Hemodynamiek bij sepsis Aangrijpingspunten voor de behandeling

Transcriptie

1 Hemodynamiek bij sepsis Aangrijpingspunten voor de behandeling Hemodynamiek bij volwassenen en kinderen Fysiologie, monitoring en klinische toepassingen 15 oktober 2010

2 VROEGER Infectie Infectie Infectie Dood Cytokines Cytokines Dood inos activatie Dood

3 Toen

4 Toen

5 NU: Infectie Dood

6 Waarom is de septische patiënt in shock? Peter Pitt

7 Inductie i-nos L-arginine L-citrulline Mechanisme Endotoxine, cytokines NO Therapeutische opties Steroiden, CNI-1493, pyrrolidinedithiocarbamaat L-NMMA, S-methylisothioureumsulfaat, aminoguanidine Scavenger: AMD-6245, vitamine B12 cgmp Methyleenblauw, NS-2028, ODQ Intracellulair calcium Vasorelaxatie Noradrenaline Vasopressine

8 Sepsis en vasodilatatie

9 Nitric Oxide Circa 500 miljoen jaar oud Halfwaardetijd 7 seconden 1980: Furchgott en Zawadski: Endotheelafhankelijke vaatverwijding. 1987: Mediator: Nitric Oxide 1998: Nobelprijs

10 Nitric Oxide Synthase Synoniemen Expressie Organen Mechanisme Constitutive NO-synthase cnos, enos, ecnos, type III NOS Continu Endotheel en endocard [Ca 2+ ] i - afhankelijk Inducible NO-synthase inos, type II NOS Bij inflammatie Vrijwel alle organen [Ca 2+ ] i - onafhankelijk

11 Serum Nox en cgmp bij septische patienten

12 inos-activiteit is gecompartimentaliseerd

13 Niet-selectieve NO-synthase remming verhoogd de MAP

14 Overleving N=800 patiënten Placebo Number needed to harm: 10 10% L-NMMA CCM 2004; 32: 21-30

15 NO-remming down the drain

16 Is er nog hoop voor Nitric Oxide remming? Selectieve inos remmers in aantocht. Dierexperimenteel: vasopressor-effect vergelijkbaar met noradrenaline. verbetering eindorgaanfunctie en mortaliteit ten opzichte van nietselectieve NO-remmers.

17 Sepsis en vasodilatatie

18 Vasopressine Ongeveer 700 miljoen jaar oud (Adv Exp Med Biol 1995; 395: ) 1895: Vasopressor effect van hypofyse-extract (J Physiol (Lond) 1895; 18: ) 2000: Rol voor vasopressine tijdens vasodilatoire shock?

19 Osmoloriteit Volumestatus Angiotensine II Hypothalamus Hypofyse Vasopressine Nieren Vasculair Cardiaal 1-7 pmol/l pmol/l V 2 receptoren Oxytocinereceptoren V 1 receptoren V 1 - en oxytocine receptoren Nitric oxide K atp kanalen Positief negatief inotroop Waterretentie Vasodilatatie Vasoconstrictie Positief inotroop Cardiaal, pulmonaal, renaal, cerebraal Splanchnicus

20 Vasopressine en de darm

21 VASST trial Multicenter (27), RC, DB, trial Patiënten > 16 jaar met septische shock Vasopressine + noradrenaline versus noradrenaline Vasopressine dosering: U/min Prospectief: milde shock vs ernstige shock (nor > 15 µg/min 0.2µg/kg/min) Target MAP: mmhg

22 VASST trial

23 VASST trial Geen verschil in orgaandysfunctie Geen verschil in bijwerkingen Onverwacht: klein (significant) overlevings voordeel bij patiënten met milde shock

24 VASST trial

25 Het wordt nog ingewikkelder

26 Vasopressine down the drain?

27 Sepsis en vasodilatatie

28 Gladde spiercel in de vaatwand Noradrenaline werking: [Ca 2+ ] i stijging geeft vasoconstrictie Vasoconstrictie

29 Normale Situatie: K + kanalen gesloten Ca 2+ kanaal open Noradrenaline gevoelig Vasoconstrictie

30 Tijdens sepsis: K + kanalen geopend Hyperpolarisatie Ca 2+ kanaal dicht Norepinephrine Angiotensin II Noradrenaline ongevoelig Ca 2+ Vasodilatatie

31 Sepsis met kaliumkanaalblokkade Norepinephrine Angiotensin II Toch Vasoconstrictie!

32

33

34 Glibenclamide bij de septische patiënt

35 TEA bij de septische patiënt MAP Tetrea-ethyl ammonium 50 mg 125 mg 300 mg Patiënt 1: Septische shock, Dobu-infusion rate 0 y Nor-infusion rate 0.58 y Series Tijd in minuten na TEA

36 MAP Tetrea-ethyl ammonium 50 mg 125 mg 300 mg 470 mg Patiënt 2: Septische shock, Dobu-infusion rate 7.72 y Nor-infusion rate 1.41 naar 1.11 y Series Tijd in minuten na TEA

37 MAP Tetrea-ethyl ammonium 50 mg 125 mg 300 mg 470 mg Patiënt 2: Septische shock, Dobu-infusion rate 7.72 y Nor-infusion rate 1.41 naar 1.11 y Series Geen effect op tonometrie pco 2 gap Tijd in minuten na TEA

38 Effect van sluiten kaliumkanaal? Of vullings-efffect?

39 Kaliumkanaalblokkade down the drain?

40 Conclusies Sepsis is Cardiogene shock Hypovolemische shock Vasodilatoire shock Belangrijkste mechanismen van vasodilatatie inos activatie en NO-productie Tekort aan vasopressine K-kanaalactivatie

41 En de oude bekenden adrenaline en dopamine dan?

42

43 N=263 N=280 N=1044

44 Conclusies, behandeling Noradrenaline nog eerste keus bij vasodilatoire shock Adrenaline zou goede tweede keus zijn (?) Dopamine: wel nadelen, geen voordelen Rol van vasopressine? Interactie met steroiden? Selectieve inos remming of K-kanaal blokkade mogelijk een toekomstige optie