Tissue ACE inhibition and sodium status in left ventricular dysfunction Westendorp, Bart

Transcriptie

1 University of Groningen Tissue ACE inhibition and sodium status in left ventricular dysfunction Westendorp, Bart IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2005 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Westendorp, B. (2005). Tissue ACE inhibition and sodium status in left ventricular dysfunction s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Samenvatting in het Nederlands Linkerventrikel disfunctie wordt gekenmerkt door een progressieve verslechtering van de pompfunctie van het hart, en kan uiteindelijk leiden tot hartfalen. De belangrijkste oorzaak voor linkerventrikel disfunctie is verlies van functioneel hartweefsel na een infarct. Activatie van het renine angiotensine aldosteron systeem (RAAS) speelt een belangrijke rol in het voortschrijden van linkerventrikel disfunctie. Hoewel dit systeem acuut de conditie van de patiënt verbetert, leidt langdurige activatie van het RAAS tot veranderingen aan hart en vaten die juist verslechtering van de hartfunctie tot gevolg hebben, waardoor een neerwaartse spiraal ontstaat. Blokkade van het RAAS met angiotensin-converting enzyme (ACE)-remmers geeft derhalve een duidelijke verbetering van de prognose bij linkerventrikel disfunctie. Echter, ACE remmers verminderen, maar voorkómen niet het voortschrijden van linkerventrikel disfunctie. Bovendien vertonen niet alle patiënten een goede therapie respons op ACE remmers. Er zijn aanwijzingen dat een optimale therapie respons op ACE remmers wordt verkregen bij een lage zoutinname. ACE remmers worden niet alleen gebruikt bij de behandeling van linkerventrikel disfunctie, maar ook bij nierfalen en hypertensie. Bij deze laatste aandoeningen is een grote hoeveelheid bewijs voorhanden dat een negatieve zoutbalans zorgt voor optimale therapie respons op ACE remmers. Het onderliggende mechanisme is onduidelijk, maar waarschijnlijk resulteert activatie van het RAAS als gevolg van de verlaagde zoutinname in een groter behandelingseffect van de ACE remmer. In het onderzoek beschreven in het eerste deel van dit proefschrift werd derhalve gekeken naar de effecten van interventie met de zoutbalans ter verbetering van ACE remmer therapie bij linkerventrikel disfunctie. In hoofdstuk 2 beschrijven we de effecten van een laag zout dieet op ACE remmer behandeling in ratten waarin een hartinfarct geïnduceerd is door ligatie van de kransslagader die een groot deel van het linkerventrikel van bloed voorziet. Het geven van een laag zout dieet alleen had geen effect. Echter, in ratten behandeld met een ACE remmer resulteerde zoutbeperking in een verdere reductie van de ACE enzym activiteit in het hartweefsel. Dit effect op de ACE activiteit werd niet gevonden in het plasma en de nieren. Deze verbetering van de remming van cardiaal ACE was gecorreleerd aan een sterkere reductie van linkerventrikel hypertrofie in de ratten die werden behandeld met zoutbeperking en ACE remmer. Het meten van de hartfunctie in een perfusieopstelling voor geïsoleerde rattenharten liet echter geen verbetering van de hartfunctie zien. Vervolgens werd gekeken of zoutbeperking op de lange termijn zorgt voor een verbetering van ACE remmertherapie op harde eindpunten, namelijk sterfte en in vivo hartfunctie in ratten met een hartinfarct. In hoofdstuk 3 is beschreven dat een laag zout dieet geen verbetering gaf van hartfunctie of overleving in ratten met een hartinfarct die 14 maanden behandeld werden met een hoge dosis ACE remmer. Meer bemoedigende resultaten werden gevonden met het toevoegen van het diureticum hydrochloorthiazide aan de ACE remmer therapie. Dit is een alternatieve strategie om een negatieve zoutbalans te creëren die klinisch zeer relevant is. Diuretica worden namelijk vaak voorgeschreven aan patiënten met linkerventrikel disfunctie om 122

3 vochtretentie tegen te gaan. Deze studie liet zien dat het toevoegen van het diureticum hydrochloorthiazide aan ACE remmer therapie geen verbetering gaf van overleving en hartfunctie in ratten met een hartinfarct op de complete vervolgperiode van 14 maanden, maar wel gedurende de eerste helft van deze periode. De discrepantie tussen de vroege gunstige effecten en het verdwijnen ervan in de late fase kwamen in hoofdstuk 5 van dit proefschrift aan bod, maar eerst werden de effecten van hydrochloorthiazide op korte termijn verder uitgediept. In hoofdstuk 4 werd onderzocht of de gunstige effecten van hydrochloorthiazide op ACE remmer therapie na een hartinfarct kunnen worden verklaard door een farmacokinetische interactie. Inderdaad veroorzaakte dit diureticum accumulatie van 2 verschillende ACE remmers. De hydrofiele ACE remmer lisinopril accumuleerde in het plasma, terwijl de concentratie van de lipofiele ACE remmer zofenopril juist was verhoogd in nier- en hartweefsel. De meest waarschijnlijke oorzaak van deze bevinding volumedepletie door de combinatie van hydrochloorthiazide en ACE remmer, hetzij direct, of via verminderde nierklaring van de ACE remmers als gevolg van een nierfunctie daling. Het potentiële risico van deze verminderde nierfunctie is het onderwerp van hoofdstuk 5. Daarin werd wederom een duidelijke daling van de nierfunctie gevonden in ratten met een hartinfarct die hydrochloorthiazide naast de ACE remmer kregen. Verder werd gedemonstreerd dat verhoogde plasma creatinine concentraties waren geassocieerd met verhoogde mortaliteit na 14 maanden. Afgezien van nierfunctie werd ook naar de morfologie van de nieren gekeken. Hydrochloorthiazide veroorzaakte degeneratie van de tubuli en interstitiële fibrose. Uit deze bevindingen werd geconcludeerd dat het toevoegen van het diureticum hydrochlorothiazide aan ACE remmer therapie ongunstige effecten op de nieren heeft, die op lange termijn de gunstige effecten van de combinatietherapie bij linkerventrikel disfunctie teniet zouden kunnen doen. In het tweede deel van dit proefschrift werden de gevolgen van het stopzetten van ACE remmer therapie in kaart gebracht, met name in relatie tot vaatfunctie. Hierover is opvallend weinig bekend, hoewel de effecten van ACE remmer therapie uitgebreid bestudeerd zijn. In hoofdstuk 6 wordt beschreven dat het stopzetten van ACE remmer behandeling in ratten met een hartinfarct na 4 weken resulteerde in uitgesproken linkerventrikel hypertrofie en activatie van het RAAS. Verder werd al na 4 weken sterke endotheel disfunctie gevonden, hetgeen van belang is in de pathofysiologie van linkerventrikel disfunctie na een hartinfarct. Er zijn verschillende mediatoren bekend waarmee de endotheelcellen relaxatie van de gladde spiercellen in de bloedvatwand kunnen veroorzaken, maar er is tegenstrijdige literatuur over welke van deze mediatoren verslechteren gedurende het proces van voortgang van linkerventrikel disfunctie, en over de effecten van ACE remmers hierop. In hoofdstuk 7 werd gekeken naar de relatieve bijdrages van deze mediatoren aan endotheelafhankelijke vasodilatie op lange termijn na een hartinfarct, en vervolgens naar de effecten van ACE remmer therapie en het stopzetten ervan op deze componenten. Het bleek dat de bijdrage van endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) aan endotheelafhankelijke vasodilatatie was verslechterd in ratten met een hartinfarct, en dat ACE remmer 123

4 therapie een sterke verbetering van EDHF gaf. Deze verbetering steeg zelfs boven het niveau van gezonde ratten, waarschijnlijk door het tegengaan van het normale vasculaire verouderingsproces en verlies van endotheelfunctie met het toenemen van de leeftijd af te remmen. Vier weken na het stopzetten van de ACE remmer behandeling was dit effect op EDHF-gemedieerde vasorelaxatie volledig verdwenen. Onze bevindingen bevestigen dat EDHF-gemedieerde vasodilatatie een belangrijke rol speelt in het optreden van endotheeldisfunctie bij linkerventrikel disfunctie, en dat verbetering van EDHF mogelijk is met ACE remmer behandeling. De combinatie van sterke linkerventrikelhypertrofie en endotheeldisfunctie kort na het stopzetten van chronische ACE remmer behandeling veroorzaakt een hoog risico op ischemie-gerelateerde complicaties. Het stopzetten van ACE remmer therapie dient derhalve in patienten met linkerventrikel disfunctie na een hartinfarct zeer zorgvuldig overwogen te worden. De algemene discussie over het in dit proefschrift beschreven onderzoek is te vinden in hoofdstuk 8. Zoutrestrictie of diureticum behandeling op zich geven geen verbetering van de prognose bij linkerventrikel disfunctie na een hartinfarct. De enige uitzondering hierop is de klasse van aldosteron receptor antagonisten. Verder is het, op basis van onze dierexperimentele resultaten, onwaarschijnlijk dat een laagzout dieet op lange termijn de werking van ACE remmer zo verbetert, dat dit leidt substantiële verbetering van de prognose van patiënten met LV disfunctie. Behandeling met het diureticum hydrochloorthiazide toegevoegd aan ACE remmer therapie verbetert mogelijk de overleving en hartfunctie in de vroege chronische fase na het hartinfarct. Echter, verslechtering van de nierfunctie en beschadiging van het interstitiële nierweefsel als gevolg van het toevoegen van een diureticum dragen er mogelijk toe bij dat dit gunstige effect na een lange vervolgperiode verdwenen was. Dit suggereert dat de in veel gevallen noodzakelijke chronische diureticum therapie ter bestrijding van vochtretentie veilig gegeven kan worden aan patiënten met linkerventrikel disfunctie na een hartinfarct. De balans van gunstige en ongunstige effecten van het toevoegen van een diureticum aan ACE remmer behandeling eindigt vooralsnog onbeslist. 124

5 125