Hoe om te gaan met M-proteïne bij verwante stamceldonoren?

Transcriptie

1 7 Hoe om te gaan met M-proteïne bij verwante stamceldonoren? How to cope with a monoclonal protein found in related stem cell donors? drs. N.L. Tiren-Verbeet 1, dr. J.A. Bakker 2, dr. B.E.P.B. Ballieux 2, drs. M.M. Fechter 3, dr. A. Brand 4, mr. dr. D.P. Engberts 5, dr. J.J. Zwaginga 6 en dr. T. Netelenbos 7 Samenvatting Toename in non-myeloablatieve conditioneringsschema s bij verwante allogene stamceltransplantaties heeft geleid tot meer oudere patiënten en dientengevolge meer oudere donoren. Medische keuringen van verwante donoren voor donatie van perifere stamcellen resulteren daarom in meer afwijkingen. Terwijl bij onverwante stamceldonoren vaste afkeuringscriteria maximale donor- en patiëntveiligheid nastreven, is wellicht soms een nuancering te maken bij verwante donoren. Een monoklonaal proteïne (Mproteïne) is een laboratoriumafwijking die relatief frequent voorkomt bij ouderen. Wij vonden bij 122 familiedonoren door middel van pentascreen immuunfixatie tussen 2009 en medio 2012 bij 16 mensen (13,1%) een M-proteïne als toevalsbevinding. Bij donoren ouder dan 60 jaar was de prevalentie van een M-proteïne 23,3%. Dit is hoger dan tot nu toe in de literatuur beschreven. Bij de helft betrof het een monoclonal gammopathy of unknown significance (), bij 1 donor een smouldering myeloom, in 3 gevallen een reactief M-proteïne en 4 donoren waren loss to follow up. Behalve het potentiële nadeel voor de patiënt die een dergelijk transplantaat ontvangt, zou er ook mogelijk een risico voor de donor kunnen zijn. Onduidelijk is de invloed van stamcelmobilisatie door G- CSF op de proliferatie van klonale plasmacellen. Potentiële risico s en de medisch-ethische aspecten van een M-proteïne bij een stamceldonor voor donor en patiënt worden besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2014;11: ) Summary Increase in the use of non-myeloablative stem cell transplantation has resulted in a higher age of patients and their sibling donors. Predonation medical tests are likely to reveal more abnormalities. While maximal safety of donor and patient is wanted in screening of unrelated donors, one might make a nuance in related donors. A monoclonal protein (M-protein) is an abnormal laboratory value encountered relatively often in the elderly. Between 2009 and July 2012, we found a monoclonal protein in 13.1% of related donors using pentascreen immunofixation. In donors above 60 the prevalence of a M-protein was 23.3%. This is higher than reported in literature until now. In half of the cases, it was a monoclonal gammopathy of undetermined significance (), in 3 cases a reactive M-protein, in 1 case a smouldering myeloma, and 4 patients were loss to follow up. Besides potential disadvantage for the patient receiving the transplant, it might also be potentially harmful for the donor. Uncertain is the influence of mobilization with G-CSF on the proliferation of clonal plasma cells. In this paper we discuss the consequences of an M-protein found in related donors on the approval of donors and possible consequences for the recipient. 1 internist-hematoloog in opleiding, afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum, 2 klinisch chemicus, afdeling Klinische Chemie, Leids Universitair Medisch Centrum, 3 internist-hematoloog, Europdonor, 4 hoogleraar transfusiegeneeskunde met emeritaat, Leids Universitair Medisch Centrum, 5 hoogleraar medische ethiek, Leids Universitair Medisch Centrum, 6 hoogleraar transfusiegeneeskunde, afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum, 7 internist-hematoloog, afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. dr. T. Netelenbos, internist-hematoloog, afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden, adres: t.netelenbos@lumc.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: M-proteïne, stamceltransplantatie, verwante stamceldonoren Keywords: M-protein, related stem cell donors, stem cell transplantation 294

2 Inleiding Allogene perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) heeft de laatste jaren de voorkeur gekregen boven beenmerg (BM)-transplantatie wegens sneller hematologisch herstel. Voor de donor heeft het mobiliseren van perifere bloedstamcellen (PBSC) door toedienen van granulocytecolony-stimulating factor (G-SCF) voordeel, omdat algehele anesthesie voor BM-donatie niet nodig is. Voor T-celgedepleteerde transplantaties met een niet-myeloablatieve conditionering is G-CSF-mobilisatie bovendien de enige manier om voldoende stamcellen te verkrijgen. Deze laatste conditioneringsvorm heeft allogene PBSCT ook beschikbaar gemaakt voor de oudere patiënt. Een verwante donor van een oudere patiënt is echter gemiddeld ook ouder en heeft daardoor een grotere kans op detectie van (beginnende) pathologie bij de medische keuring voor donatie van perifere stamcellen. Gezien de betere minor match, de lagere kosten en vaak simpelere logistiek, blijft er echter een voorkeur voor verwante donoren. Terwijl de internationale richtlijnen voor screening en afkeuring van onverwante donoren ( National Marrow Donor Program (NMDP) en World Marrow Donor Association (WMDA)) uitgaan van niet alleen een maximale patiënt-, maar ook maximale donorveiligheid, is er voor sommige pathologie mogelijk een nuancering te maken voor verwante donoren. Eerst dient echter overeenstemming te worden bereikt ten aanzien van de donorscreening, bij voorkeur conform screening voor onverwante donoren. Een inventariserend onderzoek toonde namelijk grote verschillen aan in screening van verwante donoren tussen 8 transplantatiecentra in Nederland. 1 Recentelijk werd hiertoe in de Harmonisatieprocedures verwante stamceldonoren vanuit de HOVON-stamceltransplantatiewerkgroep een gestandaardiseerde manier van keuring van familiedonoren opgesteld ( nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/stamceltransplantatie. html#7. harmonisatie van procedures verwante stamceldonoren). Hierdoor wordt het mogelijk om op basis van een uniforme screening criteria te formuleren waarop een donor zou kunnen worden afgekeurd dan wel op basis van goede afweging van patiënt en donorrisico s nog kan worden goedgekeurd. Het belangrijkste onderwerp is hierbij de blootstelling van de oudere donor aan G-CSF. Hoewel G-CSF directe bijwerkingen en complicaties kan hebben die bij bekende risicogroepen (patiënten met cardiovasculaire en auto-immuunaandoeningen) kunnen leiden tot overlijden, zijn de bijwerkingen bij gezonde donoren over het algemeen gering en vrijwel altijd reversibel. 2 Langetermijneffecten zijn echter onvoldoende onderzocht en derhalve niet uitgesloten. Hoewel tot op heden 10 jaar na behandeling geen nadelige effecten van G-CSF worden aangetoond, zijn de meeste follow-uponderzoeken echter verricht in onverwante donoren voor wie meer rigide afkeuringscriteria gelden dan de qua leeftijd gemiddeld steeds oudere familiedonoren. 3,4 Alle verwante donoren worden aan een medische keuring onderworpen, waarbij regelmatig een afwijking wordt gedetecteerd. Een M-proteïne is zo n laboratoriumafwijking die relatief frequent bij ouderen voorkomt. Perifere stamcellen afkomstig van een donor met een gevonden M-proteïne en/of een kleine populatie plasmacellen zou in dit opzicht wellicht qua risico voor de patiënt acceptabel zijn. Het risico voor de donor is echter een moeilijker in te schatten kwestie. Een M-proteïne is een immuunglobuline of een deel daarvan dat wordt gesynthetiseerd en gesecreteerd door een kloon van B-lymfocyten. Dit wordt gekarakteriseerd door een unieke herschikking van het immuunglobulinegencomplex. 5 Wanneer er meer dan 2 klonale immuunglobulinen worden gevonden, spreekt men van oligoklonale gammopathie. Dit duidt vaak op immunologische disregulatie. Er is sprake van een monoclonal gammopathy of unknown significance () als er in het serum bij herhaling wordt voldaan aan de volgende criteria: een M-proteïne met een concentratie <30 g/l, aanwezigheid van minder dan 10% klonale plasmacellen in het beenmerg, geen aanwijzingen voor andere B-cel klonale afwijkingen en geen myeloomgerelateerde orgaan- of beenmergdisfunctie. Een M-proteïne kan tevens een uiting zijn van een ( smouldering ) myeloom of een B-nonhodgkinlymfoom (NHL). De prevalentie van een serum M-proteïne wordt in de algemene populatie ouder dan 50 jaar geschat op 3%. Deze prevalentie stijgt met de leeftijd van 1,7% bij mensen tussen 50 en 59 jaar tot 5,3% bij mensen boven 70 jaar en tot 7,5% bij mensen van 85 jaar en ouder. 6 De methoden om een M-proteïne op te sporen en daarmee de detectiegevoeligheid kunnen echter aanzienlijk verschillen. 7 Meestal wordt het M-proteïne gevonden bij routine agarosegel-elektroforese (gevoeligheid >0,5 g/l), al of niet aangevuld met immuunfixatie (gevoeligheid >0,2 g/l). In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) wordt bij donoren een pentascreen immuunfixatie gedaan; als dit positief is volgt een kwantificering. In 2 centra in Nederland werd ten tijde van het inventariserend onderzoek zowel een eiwitspectrum via elektroforese als immuunfixatie verricht. 1 In de overige 6 centra werd alleen totaal-eiwit, albumine of een eiwitspectrum verricht. Voor het stellen van een is, naast andere criteria, een persisterend M-proteïne in de 295

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 Tabel 1. Prevalentie M-proteïne en aantal afkeuringen bij stamceldonoren. LUMC Totaal aantal donoren 122 Man/vrouw (%) 56/44 Leeftijd mediaan (spreiding) 49 (18-76 jaar) Donoren 60 jaar en ouder (%) 30 (24,6%) Prevalentie M-proteïne Totaal aantal afkeuringen Afkeuringen donoren 60 jaar Alle donoren 60 jaar en ouder Alle redenen Vanwege M-proteïne Alle redenen Vanwege M-proteïne 16 (13,1%) 7 (23,3%) 30 (24,6%) 15 (12,3%) 13 (43,3%) 7 (23,3%) Kenmerken, voorkomen van M-proteïne en aantal afkeuringen bij stamceldonoren die een medische keuring ondergingen in de periode januari 2009 tot en met juni 2012 in het LUMC. tijd vereist; echter bij potentiële stamceldonoren ontbreekt deze tijd meestal. Om die reden zijn we gedurende 2,5 jaar in ons centrum nagegaan hoe vaak een M-proteïne werd gevonden bij keuringen voor familiedonoren voor perifere stamcellen. Er is getracht door middel van beenmergonderzoek en follow-up in de tijd het bij screening gevonden M-proteïne te duiden. Tevens is de gevoeligheid tussen technieken (immuunfixatie en eiwitspectrum) vergeleken. De implicaties van een gevonden M-proteïne voor het stamceltransplantatietraject worden bediscussieerd. Methoden Alle 122 verwante donoren die in de periode januari 2009 tot en met juni 2012 in het LUMC zijn opgeroepen voor een medische keuring voorafgaand aan een stamcel- of beenmergdonatie voor een familielid (kind of volwassene) zijn geïncludeerd in de studie. Voorafgaand aan de HLA-typering was reeds een screening gedaan met behulp van een vragenlijst, waardoor mensen met ernstige comorbiditeit, belaste voorgeschiedenis of een leeftijd boven 75 jaar waren geëxcludeerd van donatie. Met behulp van het elektronisch patiëntendossier, het ziekenhuisinformatiesysteem en de database van de hemaferese-afdeling zijn gegevens verzameld betreffende leeftijd en geslacht van de donor, indicatie van de stamceltransplantatie en de keuringsuitslagen van de potentiële donor. Medische geschiktheid van de donor werd vastgesteld door middel van afwezigheid van af- wijkingen gevonden bij anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, waaronder volledig bloedbeeld inclusief leukocytendifferentiatie, serumkreatinine, bilirubine, leverenzymen, LDH, calcium, albumine, totaaleiwit, pentascreen immuunfixatie voor M-proteïne, ABObloedgroep, erytrocytenfenotypering, screening irregulaire antistoffen, en verder sikkelceltest en screening β- thalassemie op indicatie. Onderzoek op bloedoverdraagbare ziekten dat werd verricht betreft: IgG-CMV, IgG-EBV-VCA, HIV-Ag/As, anti-htlv-1/2, HBsAg, anti-hbs, anti-hbcore, anti-hcv, lues, IgG-toxoplasma, IgG-herpes simplex, IgG-varicella zoster en Coxiella. Daarnaast werd bij iedereen een X- thorax, ECG, urinesediment en beenmergonderzoek verricht. Afwijkingen werden getoetst aan de hand van NMDP-criteria. 8 Een donor werd afgekeurd volgens de NMDP-criteria en consensus tussen de hematologen van de medische dienst van het centrum voor stamceltherapie van het LUMC. De selectie of afkeuring gebeuren geheel gescheiden en afgeschermd van de patiënt, diens familie en behandelaars. Bij een aangetoond M-proteïne (met een pentascreen immuunfixatie), in afwezigheid van CRAB-criteria (hypercalciëmie, nierinsufficiëntie, anemie, botlaesies) werden resultaten van beenmergmorfologie, eventueel celmerkertypering en ad hoc aangevraagde andere onderzoeken gebruikt om een onderliggende klonale plasmacelziekte of B-cel-NHL aan te tonen. Tevens werd follow-up van de gevonden M-proteïnen geïnitieerd door de donorarts 296

4 A B Figuur 1. Voorbeeld van een elektroforesegel (A) en een immuunfixatiegel (B) van een serummonster met een duidelijke monoklonaal proteïne (pijl van getrokken lijn) en een laag niet-kwantificeerbaar monoklonaal proteïne (pijl van gestippelde lijn). en/of geadviseerd aan de huisarts geïnventariseerd. Hiertoe werd de huisarts en/of de geconsulteerde hematoloog in de regio van de donor gecontacteerd. In het spijtserum van de donoren waarin met pentascreen immuunfixatie een M-proteïne was gevonden, werd retrospectief tevens nog een elektroforese verricht om de verschillen in gevoeligheid in technieken vast te stellen. Resultaten Bij 16 (13,1%) van de 122 potentiële donoren werd een M-proteïne via immuunfixatie gerapporteerd (zie Tabel 1, pagina 296). Eén donor werd goedgekeurd, de andere 15 mensen (12,3%) werden afgekeurd voor donatie van perifere stamcellen wegens aanwezigheid van dit M- proteïne, al dan niet in combinatie met andere redenen (een combinatie van obesitas en anemie (1), ernstige chronisch obstructieve longziekte (1), actieve hepatitis C(1)). Drie van deze 15 donoren werden wel goedgekeurd voor donatie van beenmerg, omdat een myeloablatieve conditionering bij de ontvanger mogelijk was, wat donatie van beenmerg voor T-cel-gedepleteerde transplantatie mogelijk maakte en omdat de transplantatiearts het risico voor de patiënt met het potentieel transplanteren van een B-celkloon acceptabel achtte. Dertig mensen waren 60 jaar en ouder (24,6% van het totaal) en bij hen werd bij 23,3% een M-proteïne gevonden. In totaal werden 13 donoren ouder dan 60 jaar (43,5%) om diverse redenen afgekeurd, waarvan 7 wegens een M-proteïne. Samengevat werd 30 verwante potentiële donoren donatie van perifere stamcellen (en beenmerg) ontzegd (24,8%). Van de verwante donoren van 60 jaar en ouder werd 43,4% afgekeurd. Het M-proteïne betrof 7 keer een IgG-kappa, driemaal een IgG-lambda, eenmaal een IgA-kappa, tweemaal een IgM-lambda en eenmaal een IgM-kappa. Bij 2 was de klasse niet nader te bepalen. Bij 6 donoren was een M-proteïne aantoonbaar met een concentratie >2 g/l, bij wie bij 5 ook een afwijkend serum kappa/lambda-ratio werd gevonden. Beneden 1 g/l is de hoeveelheid klonaal eiwit niet kwantificeerbaar en steeds moeizamer detecteerbaar (zie Figuur 1). Het beenmergonderzoek toonde behoudens bij 2 een reactief beeld, bij geen van deze donoren afwijkingen (zie Tabel 2). Bij de donoren met een duidelijk M-proteïne varieerde de hoeveelheid al dan niet morfologisch atypische plasmacellen in het beenmerg tussen 5 en 45%. Bij de donoren bij wie een M-proteïne via een pentascreen immuunfixatie was ontdekt, kon bij 56% (donor 1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 16 ) ook met elektroforese een M-proteïne 297

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 Tabel 2. Overzicht potentiële verwante stamceldonoren met M-proteïne. Diagnose sibling Screening M-proteïne BM-morfologie Uitslag keuring Type (g/l) Serum kappalambda-ratio (0,26-1,65) Follow -up door 1. huisarts 2. hematoloog 3. onbekend Conclusie 1 Sikkelcelanemie IgG-kappa 9,7 2,09 Niet verricht Afgekeurd als # 1, stabiel (3 jaar) 2 AML IgG-lambda <1 1,44 Geen afwijkingen Afgekeurd als, wel BM-donatie 3 of reactief 3 AML IgA-kappa 3 2, % enigszins atypische plasmacellen Afgekeurd als 2, stabiel (2,5 jaar) 4 DBCL IgG-lambda 1 0,54 Geen afwijkingen Afgekeurd als 1, geen (2 maanden) Reactief 5 Aplastische anemie IgM-lambda 8,4 0,29 9% atypische plasmacellen van zeer klein celtype Afgekeurd als 1, stabiel (2 jaar) 6 T-ALL Kappa ** <1 0,98 Geen afwijkingen Afgekeurd als, wel BM-donatie 3 of reactief 7 B-ALL IgG-kappa 10 16,04 Reactief BM, waarin 10-20% plasmacellen, plaatselijk tot 45% Afgekeurd als 2, stabiel (2 jaar) Smouldering myeloom 8 Folliculair NHL IgM-kappa <1 2,44 Geen afwijkingen Afgekeurd als 1, geen (1 jaar) Reactief 9 CLL, later NHL IgG-kappa <1 0,82 Geen afwijkingen Afgekeurd als 1, stabiel (2 jaar) 10 AML IgG-lambda <1 1,23 Enige toename plasmacellen 3-8%, plaatselijk tot 15%, merendeels klein celtype Afgekeurd als + 2, toegenomen: 4,4 g/l (10 maanden) ( evolving ) 11 B-ALL IgG-kappa 4 3,05 Geen afwijkingen Afgekeurd als 3 12 Geaccelereerde PV Meerdere IgM-lambda <1 1,37 Geen afwijkingen Afgekeurd als 1, geen (6 maanden) Reactief 13 AML IgG-kappa <1 1,61 Geen afwijkingen Afgekeurd als, wel BM-donatie 2, stabiel (5 maanden) 14 AML IgG-kappa <1 1,32 Mogelijk reactief Afgekeurd als * 15 MM Kappa ** <1 1,92 Reactief Goedgekeurd als 16 MM IgG-kappa 7,6 18,7 Geen afwijkingen Afgekeurd als 3 of reactief 2 volgt of reactief 1 volgt BM=beenmerg, SC=stamcel, AML=acute myeloïde leukemie, DBCL=diffuus grootcellig B-cellymfoom, ALL=acute lymfatische leukemie, NHL=non-hodgkinlymfoom, CLL=chronische lymfatische leukemie, PV=polycythemia vera, MM=multipel myeloom. # mede afgekeurd wegens morbide obesitas, * mede afgekeurd wegens hepatitis-c-dragerschap, + mede afgekeurd wegens ernstige COPD, ** Ig-klasse niet te bepalen. 298

6 worden aangetoond (zie Tabel 2, pagina 298). Dit betrof ook 2 donoren met een minimaal M-proteïne (<1 g/l). Van de 16 donoren met een gevonden M-proteïne hadden de siblings de volgende ziekten: 5 patiënten met AML, 2 met B-ALL, 1 met T-ALL, 1 met sikkelcelanemie, 1 met aplastische anemie, 1 met een geaccelereerde PV, 3 met NHL en 2 met multipel myeloom (zie Tabel 1, pagina 296). Bij 3 van de (potentiële) donoren bij wie een M-proteïne werd vastgesteld, bleek de geadviseerde herhaling van het M-proteïne niet uitgevoerd en een andere donor was vanwege emigratie niet traceerbaar. De verkregen follow-up varieerde van 2 maanden tot 3 jaar na de eerste meting. De M-proteïne-bevindingen werden verdeeld in:, reactief M-proteïne (bij een niet meer aantoonbaar M-proteïne bij een volgende meting) en smouldering myeloom (zie Tabel 2). Er waren geen diagnosen van multipel myeloom of B-NHL. Bij 3 donoren was er sprake van een reactief beeld en verdween het M-proteïne. Een donor werd direct al geclassificeerd als smouldering myeloom en was na 2 jaar stabiel. Bij 1 donor steeg het M-proteïne duidelijk binnen een jaar van <1 g/l naar 4,4 g/l en is geduid als ( evolving ). Bij de overige donoren werd het M- proteïne als een geclassificeerd en 3 donoren waren loss to follow up. Eveneens moet er bij 2 donoren herhaling van het M-proteïne nog volgen. Bij 2 patiënten die beenmerg hebben ontvangen van een donor met een M-proteïne, die waren afgekeurd voor donatie van perifere stamcellen, is tot op heden niet het betreffende M-proteïne aangetoond (met behulp van een eiwitspectrum). Bij de patiënt die perifere stamcellen heeft ontvangen van de (enige) donor met een M-proteïne van kappa-origine (klasse niet te beoordelen) die is goedgekeurd voor donatie van perifere stamcellen, is 3 maanden na transplantatie weliswaar een M-proteïne van IgGkappa geconstateerd naast andere M-proteïnen, geduid als meest waarschijnlijk in het kader van oligoklonale gammopathie bij immunologische disregulatie, maar dit dient in de tijd te worden vervolgd. Discussie Voordelen van verwante boven onverwante allogene stamceltransplantaties met daarnaast een verschuiving van de leeftijdsgrens door toepassing van non-myeloablatieve conditioneringsregimes voor stamceltransplantatie heeft geleid tot een toename van oudere verwante stamceldonoren. Hogere leeftijd van donoren, maar mogelijk ook dezelfde genetische basis als een sibling met een hematologische maligniteit kunnen leiden tot identificatie van latente pathologie bij de donor. Detectie van een M-proteïne is hiervan een voorbeeld. Meerdere technieken bestaan voor de detectie van M-proteïnen, waaronder elektroforese (het eiwitspectrum), elektroforese met immuunfixatie (pentascreen), capillaire elektroforese en capillaire elektroforese met immuunsubtractie, met wisselende sensitiviteit voor detectie van een M-proteïne. 7 Goede inschatting van de prevalentie van een M-proteïne dat bij persisteren als een kan worden beschouwd, hangt dus af van de gebruikte techniek. De door ons gebruikte sensitieve methoden tonen zeer frequent een M-proteïne aan bij gezonde stamceldonoren; in 13,1% bij alle donoren en in 23,3% bij donoren van 60 jaar en ouder. Dit ging in de helft van de gevallen om een, een veel hoger percentage dan is beschreven in de algemene populatie. 6 Een verklaring kan zijn dat de meeste publicaties prevalentie beschrijven in een populatie waarbij eerst een elektroforese is gedaan en bij afwijkingen aansluitend een immuunfixatie. Als we alleen een elektroforese hadden verricht in onze groep, is de prevalentie van een M-proteïne echter nog steeds relatief hoog (7,4%). De betekenis en consequenties voor afkeuring of goedkeuring van donoren met een aangetoond M-proteïne verdient nadere medische, maar ook ethische analyse. Een recente studie van Greenberg et al. beschrijft een hogere prevalentie van bij bloedverwanten van patiënten die een lymfoproliferatieve en plasmacelproliferatieve ziekte hebben, wat suggereert dat mogelijk onderliggende genetische factoren een rol kunnen spelen. 9 In onze populatie betrof het een combinatie van allerlei onderliggende ziekten bij de betreffende familieleden. is geassocieerd met een verhoogd risico op optreden van een multipel myeloom (afhankelijk van de hoeveelheid eiwit en het isotype) tot 1% per jaar. 10 In een recentelijk gepubliceerde Zweedse cohortstudie (n=5.652) wordt beschreven welke maligniteiten patiënten met ontwikkelen. Van de groep met die in de tijd is vervolgd, ontwikkelde 9,4% een multipel myeloom en 3,4% een lymfoplasmocytair B-NHL. patiënten met een IgG- en IgA-M-proteïne en vooral bij een concentratie boven 15 g/l hadden echter ook een 8 keer verhoogd risico op ontstaan van AML/MDS. 11 lijkt dus zeker een risicofactor voor hemato-oncologische afwijkingen bij de donor en wellicht dus ook voor de patiënt die een transplantaat ontvangt van dergelijke donoren. Detectie van een M-proteïne, bij verdere afwezigheid van abnormale bevindingen en dientengevolge een hoge verdenking op, heeft ons meerdere keren voor een (ethisch) dilemma geplaatst met betrekking tot goed- of afkeuring voor stamceldonatie. Hierbij is de 299

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 7 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een M-proteïne komt frequent voor bij verwante donoren van patiënten die een allogene stamceltransplantatie moeten ondergaan, in het bijzonder vanaf het 60 ste jaar. 2. Bij persisterend aanwezig blijven van een M-proteïne bestaat er voorkeur voor een andere (onverwante) stamceldonor. 3. Bij urgente transplantatie-indicatie en potentieel oudere donor(en) dient tevoren met een hoog afkeuringspercentage rekening te worden gehouden en tijdig naar een onverwante donor te worden gezocht. 4. Verwante donoren dienen ook langdurig te worden vervolgd in overeenstemming met de richtlijn voor onverwante donoren. vraag wat het effect van G-CSF kan zijn op de klonale cellen die het M-proteïne secerneren. Er zijn spaarzame indirecte aanwijzingen uit gedateerd in-vitro-onderzoek van stimulerende effecten van G-CSF op B-cellen, maar er is geen bewijs dat G-CSF klonale B-cellen kan doen ontsporen. 12,13 Tevens zijn er incidenteel stimulerende effecten beschreven van G-CSF op myeloomcellen in vitro en in vivo Hiertegenover staat dat bij multipel myeloom en NHL-patiënten frequent stamcellen worden gemobiliseerd voor een autologe SCT. Deze mobilisatie na chemotherapie gecombineerd met G-CSF leidt doorgaans niet tot progressie van het multipel myeloom (of het NHL), hoewel De la Rubia et al. en Kobbe et al. uitzonderingen daarop beschrijven. 13,17 Een bewijs dat G-CSF een nadelig effect kan hebben op een gezonde donor met is er dus niet. De huidige Nederlandse opinie is dat er geen nadelig effect van G-CSF is op het ontsporen van klonale B-cellen. Om potentieel risico voor gezonde donoren geheel te vermijden, zijn in het LUMC donoren met een M-proteïne tot begin 2012 altijd afgekeurd voor donatie van stamcellen met voorbehandeling van G-CSF en alleen aan de transplantatiearts aangeboden voor beenmergdonatie. Bij het ontbreken van andere mogelijkheden voor de patiënt (geen andere HLA-identieke familieleden of onverwante donoren, door leeftijd geen mogelijkheid voor myeloablatieve conditionering en daarmee een beenmergtransplantaat) lijkt deze afkeuringspolitiek echter ethisch bediscussieerbaar en heeft geleid tot een meer genuanceerd, maar ook reproduceerbaar beleid. Ten eerste is op diagnostisch gebied besloten om vooralsnog door te gaan met gevoelige screeningsmethodieken voor M-proteïnen (de immuunfixatie), maar nu ook gecombineerd met een elektroforese. Omdat uit onze gegevens blijkt (hoewel het een kleine groep betreft met korte follow-up) dat een eiwitspectrum alle duidelijke M-proteïnen detecteert, beschouwen we een M-proteïne alleen met een immuunfixatie aangetoond niet als een contra-indicatie voor stamceldonatie. De minimale M- proteïnen zullen wel in de tijd blijven worden vervolgd om dat in een groter cohort te kunnen bevestigen. Ten tweede geven de klinisch chemici nu duidelijkere uitspraken over oligo- of monoklonaliteit. Ook wordt indien mogelijk de isotypering en M-proteïne-kwantificering weergegeven. Ten derde wordt de bepaling van het M- proteïne herhaald om een reactief M-proteïne uit te sluiten. Met de SCT-planning wordt nu zo veel mogelijk rekening gehouden met een mogelijke verlenging van het screeningstraject door dergelijke herbepalingen en als deze tijd ontbreekt, wordt tijdig een onverwante donorsearch ingezet. Mocht deze niet worden gevonden of mocht er onvoldoende tijd beschikbaar zijn en accepteert de transplantatiearts het mogelijke risico voor de patiënt, dan wordt de donor met het M-proteïne opnieuw benaderd. In overleg met hem/haar kan dan eventueel worden besloten tot G-CSF-geïnduceerde mobilisatie met een onbekend doch ook niet vaststaand risico. Deze donoren worden echter wel in het eigen centrum vervolgd. Met betrekking tot donor-followup adviseert de WMDA onverwante stamceldonoren minstens 10 jaar te vervolgen. 18 Gezien de geaccepteerde hogere comorbiditeit bij familiedonoren zou dit ook moeten gelden voor deze groep. Tijdens de bespreking van de HOVON-werkgroep Harmonisatie van verwante stamceldonoren is er uitgebreid discussie geweest over diagnostiek en gevolgen van een gevonden M-proteïne. Indien een M-proteïne wordt aangetoond met elektroforese of immuunfixatie, wordt de donor geëxludeerd met als kanttekening dat in uitzonderlijke situaties (in overleg met alle betrokkenen) 300

8 kan worden gekozen voor een donor met een nietkwantificeerbaar/zeer laag M-proteïne. Conclusie Bijna een kwart van onze verwante donoren is 60 jaar of ouder en dit zal verder toenemen. Niet alleen vanwege de in dit artikel behandelde M-proteïnekwestie is de kans op afkeuring om medische redenen bij deze oudere donoren zeer groot (43,4%) ten opzichte van 24,8% in de gehele groep. Dit laatste afkeuringspercentage is vergelijkbaar met dat van onverwante donoren. In dezelfde tijdsperiode werd door Europdonor 23% afgekeurd (persoonlijke communicatie Mirjam Fechter, ED). Derhalve lijkt het advies om bij familieleden met ziekten die snel een stamceltransplantatie behoeven, zoals AML, HLA-identieke familieleden tijdig te keuren. Zo blijft er de mogelijkheid om herhalingsdiagnostiek te verrichten, consulten van andere specialisten aan te vragen en kan tevens indien nodig worden gekeken naar de mogelijkheden van een tijdig onverwant donortraject. Dankwoord Met dank aan Zeliha Mengi voor de aanvullende elektroforesen, Anja Noort voor de collectie van gegevens van verwante donoren en Gerrit Kracht voor de bewerking van Figuur 1, pagina 297. Referenties 1. Van den Broek JS, Bär BM, Huisman C, et al. Begeleiding, screening en follow-up van verwante stamceldonoren in Nederland. Ned Tijdschr Hematol 2012;9(1): Halter J, Kodera Y, Urbano Ispizua A, et al. Severe events in donors after allogeneic hematopoietic stem cell donation. Haematologica 2009;94(1): Miller JP, Perry EH, Price TH, et al. Recovery and safety profiles of marrow and PBSC donors: experience of the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14: Rinaldi C, Savignano C, Pasca S, et al. Efficacy and safety of peripheral blood stem cell mobilization and collection: a single-center experience in 190 allogeneic donors. Transfusion 2012;52(11): CBO. Richtlijn Monoklonale gammopathie (paraproteïnemie). Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of unknown significance. N Engl J Med 2006;354: Ruinemans-Koerts J, Mattijssen V. Kwantificering van M-proteïnen in bloed. Ned Tijdschr Hematol 2011;8: Standards of the National Marrow Donor Program. NMDP Standards Committee. Transfusion 1993;33(2): Greenberg AJ, Rajkumar SV, Larson DR, et al. Increased prevalence of light chain monoclonal gammopathy of undetermined significance (LC-) in firstdegree relatives of individuals with multiple myeloma. Br J Haematol 2012; 157(4): Bladé J, Rosiñol L, Cibeira MT, et al. Pathogenesis and progression of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Leukemia 2008;22(9): Mailankody S, Pfeiffer RM, Kristinsson SY, et al. Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes after multiple myeloma and its precursor disease (). Blood 2011;118(15): Sawamura M, Sakura T, Miyawaki S. Exacerbation of monoclonal gammopathy in a patient treated with G-CSF. Ann Intern Med 1993;118(4): De la Rubia J, Bonanad S, Palau J, et al. Rapid progression of multiple myeloma following G-GCF mobilization. Bone Marrow Transplant 1994;14(3): Klein B, Zhang XG, Lu ZY, et al. Interleukin-6 in human multiple myeloma. Blood 1995;85: Boiron JM, Portier M, Lu ZY, et al. G-CSF stimulates myeloma cell proliferation in vitro and in vivo through an IL-6 related mechanism. Blood 1991;78:385a (abstr, suppl 1). 16. Portier M, Zhang XG, Ursule E, et al. Cytokine gene expression in human multiple myeloma. Br J Haematol 1993;85: Kobbe G, Germing U, Soehngen D, et al. Massive extramedullary disease progression in a patient with stable multiple myeloma during G-GSCF priming for peripheral blood progenitor mobilization. Oncol Rep 1999;6(5): Pamphilon D, Siddiq S, Brunskill S, et al. Stem cell donation - what advice can be given to the donor. Br J Haematol 2009;147(1):71-6. Ontvangen 25 april 2013, geaccepteerd 23 juli