Kanker en trombose: een update

Transcriptie

1 Kanker en trombose: een update Auteurs Trefwoorden S. Zweegman en P.C. Huijgens maligniteit; trombose; laagmoleculaire gewichtstherapie; behandeling; profylaxe; overleving. Samenvatting Veneuze trombo-embolie is een vaak optredende complicatie bij. Bij is er een hogere incidentie van een recidief trombo-embolie, zowel tijdens als na het staken van de antistollingstherapie. De rol van laagmoleculaire gewichtsheparine (LMWH) in zowel behandeling als profylaxe van veneuze trombo-embolieën bij patiënten met een maligniteit wordt steeds prominenter. Subanalyse van uit drie gerandomiseerde studies, waarin de effectiviteit van LMWH versus heparine intraveneus werd onderzocht, heeft aangetoond dat ook veilig met LMWH kunnen worden behandeld. Daarnaast is recent aangetoond dat secundaire profylaxe met LWMH effectiever is in de preventie van recidief tromboembolie dan cumarinederivaten. Het verhogen van de dosering LMWH alsmede het verlengen van de duur van LMWH als primaire profylaxe rondom chirurgische ingrepen heeft een vermindering van het aantal trombo-embolieën in deze groep patiënten teweeggebracht. In de nabije toekomst zal duidelijker gaan worden wat de rol van LMWH in het beïnvloeden van het gedrag van de maligne ziekte is. Experimenteel dieronderzoek toont een rol voor heparine in het verminderen van metastasen. Klinisch zijn er eerste aanwijzingen dat toediening van LMWH de overleving van gunstig zou kunnen beïnvloeden. (Ned Tijdschr Hematol 2004;1(3):84-90) Inleiding Hoewel de relatie tussen kanker en veneuze trombose reeds in 1865 werd beschreven door de Franse internist Armand Trousseau in het boek Clinique médical de l`hotel Dieu de Paris, is de pathofysiologie nog immer niet geheel opgehelderd en een blijvend onderwerp van onderzoek. Zo verscheen recent in de Journal of Clinical Investigation een artikel waarin de interactie tussen P-selectine op bloedplaatjes en mucine op de tumorcel als mogelijke moleculaire verklaring voor de associatie tussen het syndroom van Trousseau en het mucineuze adenocarcinoom werd gepropageerd. 1 Hoewel zowel ongefractioneerde heparine als recombinant hirudine trombine respectievelijk indirect dan wel direct remmen, blokkeerde ongefractioneerde heparine tevens de interactie tussen P-selectine en mucine. Dit in tegenstelling tot recombinant hirudine. Dit verschil zou ten dele kunnen verklaren waarom heparine wel effectief is bij de behandeling van dit syndroom en cumarinederivaten niet. Laagmoleculaire gewichtsheparine (LMWH) werd in deze studie niet getest. Echter van LMWH is ook bekend dat zij als ligand kunnen dienen voor selectines. 2 Mogelijk vormen de observaties uit deze in vitro studie een verklaring voor de resultaten van een klinische studie waarin LMWH effectiever bleek in de secundaire preventie van veneuze trombo-embolieën dan cumarinederivaten. 3 Naast nieuwe inzichten in de behandeling en preventie van veneuze trombose bij patiënten met een maligniteit, staat trombose als modificator van het biologische gedrag van de tumor in de belangstelling. Was het al bekend dat én trombose een slechtere prognose hebben dan zonder trombose, nu is de gedachte zelfs dat in afwezigheid van een klinische trombose toediening van LMWH de prognose van N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

2 zou kunnen verbeteren. 4-7 Tijd voor een update. Pathofysiologie: invloed van tumorcellen op stolling en vice versa Bij ongeveer de helft van de patiënten met een maligniteit worden afwijkende stollings- en/of fibrinolyseparameters gevonden, die leiden tot een procoagulante situatie. Deze procoagulante situatie kan door een aantal processen worden verklaard. 8 Ten eerste kunnen maligne cellen tissue factor en een cysteïneprotease met directe factor-x-activerende functie tot expressie brengen. Ten tweede scheiden monocyten na interactie met tumorcellen interleukine-1, tumornecrosefactor-alfa en vascular endothelial growth factor uit, hetgeen leidt tot expressie van tissue factor en adhesiemoleculen op endotheel. Daarentegen leiden deze mediatoren tot lagere expressie van trombomoduline en de proteine-creceptor op endotheel en daarmee tot verlies van de anticoagulante eigenschappen van het endotheel. Dit verandert endotheel in een trombogene oppervlakte. Ten derde gaan tumorcellen interactie aan met bloedplaatjes en activeren deze, waarna adhesie aan endotheel kan optreden. Hierin spelen mucines een rol. Mucines zijn glycoproteïnen die door tumorcellen verhoogd tot expressie kunnen worden gebracht. Zij fungeren als pathologische liganden voor selectines; adhesiemoleculen op leukocyten, endotheel en trombocyten. Deze mucine-selectineinteracties leiden tot plaatjesrijke microthrombi die in kleine bloedvaten worden teruggevonden. 1 Vice versa beïnvloeden stollings- en fibrinolytische factoren de tumorcel. Generatie van fibrine leidt tot een fibrinegel die als matrix fungeert voor migratie van macrofagen, endotheelcellen en fibroblasten. Dit geeft aanleiding tot collageen- en vaatvorming, hetgeen de groei van maligne cellen bevordert. 8,9 Daarnaast blijkt het biologische gedrag van de tumor afhankelijk van de fibrinolytische activiteit van tumorcellen. Tumorcellen kunnen naast urokinasetype plasminogeenactivator ook de receptor voor urokinase (u-par) tot expressie brengen. Dit geeft de mogelijkheid tot activator-receptorinteractie en zodoende tot activering van fibrinolyse. Dit kan leiden tot afbraak van zowel fibrine als de extracellulaire matrix, hetgeen de metastasering van maligne cellen bevordert. 9 Ook de interactie tussen trombocyten en tumorcellen kan het biologisch gedrag van de tumor beïnvloeden. Wanneer de in de voorgaande alinea beschreven interactie tussen mucine op de tumorcel en selectine op de trombocyt werd geblokkeerd door heparinetoediening, nam het aantal tumormetastasen af. 10 Dat deze wederzijdse relaties voor het klinisch beloop en voor het klinisch handelen van belang zijn, blijkt uit onderstaande gegevens van klinische studies. Vóórkomen van veneuze trombo-embolie bij Bij patiënten met een maligne aandoening komt zowel asymptomatische als klinisch relevante veneuze trombose vaker voor dan bij patiënten met andere niet-maligne aandoeningen. De incidentie varieert van 5-60%. Dit is afhankelijk van het type maligniteit: in het algemeen geldt dat de incidentie hoger is bij patiënten met een solide tumor dan bij patiënten met een hematologische maligniteit. Van de solide tumoren is de kans op trombose het meest verhoogd in geval van ovarium-, pancreas- of longcarcinoom of maligniteiten uitgaande van de tractus digestivus of de hersenen. 11,12 Een uitzondering binnen de hematologische maligniteiten vormt het multipel myeloom, waarbij wel een verhoogde kans op trombose is waargenomen. 13 Naast het type tumor, speelt waarschijnlijk ook het stadium van de maligniteit een rol. Zo is de incidentie bij patiënten met een lymfoom nagenoeg niet verhoogd, echter recent bleek dat bij centraalzenuwstelsellokalistie van het lymfoom de incidentie ongeveer 60% is. 14 Ten slotte is gebleken dat postoperatief meer veneuze trombose voorkomt bij. 15 Voorkómen van veneuze trombo-embolie bij Initiële behandeling van veneuze trombose bij In prospectieve studies van Prandoni is aangetoond dat de cumulatieve incidentie van een recidief van veneuze trombose ongeveer 3,5 maal hoger is tijdens therapie. 11 Van initiële behandeling met ongefractioneerde heparine is bekend dat een groot deel van de patiënten niet adequaat is ingesteld gedurende de eerste dagen. Gezien de vaste dosering van LMWH zou dit de voorkeur hebben. Bij patiënten zonder maligniteit is de thuisbehandeling van diepe veneuze trombose met LMWH ten opzichte van standaardongefractioneerde heparine in het ziekenhuis veilig gebleken. Subanalyse van de patiënten met een maligniteit uit drie grote trials (200 in de LMWHgroep en 200 in de ongefractioneerde heparinegroep) 85 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

3 heeft aangetoond dat voor thuisbehandeling van een diepe veneuze trombose met LMWH effectief en veilig is. Het aantal patiënten met een recidief van veneuze trombose was weliswaar tweemaal zo hoog als in de groep patiënten zonder een maligniteit, er werd echter geen verschil aangetoond tussen de groep behandeld met LMWH versus de groep behandeld met ongefractioneerde heparine. 16 Dit geldt waarschijnlijk ook voor de behandeling van een longembolie, echter hier zijn nog weinig gegevens over. In de studie van Kovacs et al. waren 24 en een longembolie geïncludeerd en thuis behandeld met LMWH. De incidentie van een recidief van veneuze trombose en bloeding was in deze groep gelijk aan die in historische controlegroepen. 17 In de recent verschenen CLOT-studie werd de helft van de 676 thuis behandeld. In de studie had ongeveer eenderde van de patiënten een longembolie. Hoeveel van deze patiënten thuis werd behandeld, werd niet beschreven. 3 Bij is niet-gerandomiseerd onderzocht of de totale dagdosering van LMWH in één- of tweemaal moet worden toegediend. Indien binnen de gerandomiseerde studies separaat worden geanalyseerd, lijkt de tweemaal daagse toediening minder recidieven te geven. 16,18,19 Preventie van veneuze trombo-embolie bij Preventie na een veneuze trombo-embolie De incidentie van recidief trombose na staken van de antistollingstherapie bij is ongeveer tweemaal zo hoog als bij patiënten zonder een maligniteit. 11 Dit heeft geleid tot het concept dat langdurig en waarschijnlijk zolang de maligniteit actief is, behandeld moeten worden. Langdurige behandeling met cumarinederivaten gaat bij gepaard met een hogere incidentie van een recidief van veneuze trombose (27,1 gevallen per 100 patiëntjaren) en bloedingen (13,3 gevallen per 100 patiëntjaren) ten opzichte van patiënten zonder maligniteit (respectievelijk 9,0 en 2,2 gevallen). 20 Er zijn enkele kleine studies verricht naar de effectiviteit en veiligheid van nabehandeling met LMWH in plaats van cumarinederivaten, waarbij geen verschil in recidief van veneuze trombose werd waargenomen en zelfs minder bloedingen in de LMWH-groep. Het aantal geïncludeerde was echter laag. Recent werd de CLOT-studie gepubliceerd, waarin patiënten met een actieve maligniteit en een veneuze trombose werden gerandomiseerd tussen behandeling met dalteparine (200 U/kg, gedurende de eerste maand, nadien gedurende 5 maanden 75-80% van deze dosering) of orale anticoagulantia (streefwaarde International Normalised Ratio (INR) 2,0-3,0, gedurende 6 maanden). In de met dalteparine behandelde patiënten kwam recidief trombose minder vaak voor dan in de met cumarinederivaten behandelde patiënten: 9% versus 17%. Het lagere aantal gevallen van recidief trombose ging niet ten koste van het aantal bloedingen. Zowel ernstige bloedingen (6% in de met dalteparine behandelde groep en 4% bij de met cumarinederivaten behandelde groep) als het totale aantal bloedingen (respectievelijk 13,6% en 18,5%) waren niet significant verschillend. 3 Preliminaire data van een studie met gelijke opzet (drie in plaats van zes maanden behandeling), getoond tijdens de jaarlijkse vergadering van de International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) in 2003, waren in overeenstemming met bovengenoemde resultaten. Na 1 jaar ontwikkelde 7,5% van de patiënten behandeld met LMWH recidief trombose, versus 18,4% in de groep behandeld met cumarinederivaten. 21 De verwachting is dat men thans de standaard secundaire preventie van veneuze trombose na een doorgemaakt trombotische gebeurtenis bij patiënten met een maligniteit wijzigt in LMWH. Bij patiënten die nog cumarinederivaten krijgen en moeilijk instelbaar zijn, kan de therapie gewijzigd worden in LMWH, evenals bij patiënten die ondanks behandeling met anticoagulantia een recidief van veneuze trombose kregen. Het overgaan tot meer intensieve antistolling is niet meer aangewezen. Algemene primaire preventie Hoewel de kans op trombose bij patiënten met een maligniteit verhoogd is, is algemene primaire preventie niet te verdedigen. Het is onduidelijk of een subgroep van patiënten met een zeer sterk verhoogd risico op trombose wel gebaat zou zijn bij primaire preventie. Daarnaast is het niet mogelijk individuele patiënten met een hoge kans op het ontwikkelen van een veneuze trombose te identificeren. Hoewel is gebleken dat de plasmaspiegels van trombine-antitrombinecomplex en protrombinefragment 1 en 2 hoger en de proteine-c-activiteit lager waren bij patiënten met een maligniteit in combinatie met een acute veneuze trombose dan bij zonder trombose en bij patiënten met een acute veneuze N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De huidige praktijk om patiënten met een veneuze trombo-embolie te behandelen met laagmoleculaire gewichtsheparine (LMWH) in plaats van met ongefractioneerde heparine is ook veilig bij. 2. Secundaire profylaxe met LWMH is bij effectiever ter preventie van een recidief van een trombo-embolie dan cumarinederivaten. 3. Bij, die een chirurgische ingreep moeten ondergaan, vermindert de kans op trombose door het verdubbelen van de dosering LMWH. Preliminaire data suggereren dat bij oncologische abdominale chirurgie, verlenging van de duur van primaire profylaxe tot 1 maand na de ingreep, een vermindering van het aantal trombo-embolieën teweeg zal brengen. 4. In de nabije toekomst zal duidelijk worden wat de rol van LMWH in het beïnvloeden van het gedrag van de maligne ziekte is. Klinisch zijn er eerste aanwijzingen dat toediening van LMWH de overleving van gunstig beïnvloedt. trombose zonder maligniteit, is de voorspellende waarde niet in prospectieve studies onderzocht. 22 Trombofiliefactoren lijken vooralsnog niet van invloed op de ontwikkeling van trombose in patiënten met een maligniteit. Gegevens uit de Leidse multiple environmental and genetic assesment (MEGA)-studie, gepresenteerd tijdens de ISTH, toonden geen toegenomen risico bij dragers van de factor-v-leiden of prothrombin A mutation. 23 Primaire preventie bij chirurgische ingrepen Bij is de kans op veneuze trombose na grote operatieve ingrepen tweemaal hoger, daarnaast hebben deze patiënten een driemaal zo hoge kans om te overlijden aan de gevolgen van een longembolie. 12 Er is aangetoond dat 5000 IU dalteparine effectiever is dan 2500 IU ter preventie van trombose (8,5% diepe veneuze trombose versus 14,9%), zonder toename in bloedingscomplicaties. 6 Het feit dat er na grote abdominale chirurgie tot vier weken nadien aanwijzingen zijn voor stollingsactivatie, en deze procoagulante factoren nog meer verhoogd zijn gedurende die periode bij, vormde de ratio voor onderzoek naar het verlengen van de duur van profylaxe na grote abdominale chirurgie. Preliminaire analyse van een prospectieve, gerandomiseerde multicenterstudie waarin een profylaxeduur van 7 dagen 5000 IU dalteparine met 28 dagen vergeleken werd, toonde een sterke reductie in risico op de incidentie van venografisch aangetoonde veneuze trombose (0% bij verlengde profylaxe versus 15,9% bij standaardprofylaxe). Ook de Enoxacan-II-studie toonde een risicoreductie van 60%. 24 Een meta-analyse van beide studies toonde voordeel van verlengde profylaxe in de preventie van diepe veneuze trombose. 15 Concluderend houden die een chirurgische ingreep ondergaan een verhoogd risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie, ondanks het gebruik van profylactisch LMWH. Verhoging van de dosering alsmede uitbreiding van de duur van profylaxe tot 1 maand na de ingreep toont een vermindering van het aantal trombotische gevallen. Primaire preventie tijdens chemo- of radiotherapie Chemotherapeutische of hormonale behandeling is een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van veneuze trombo-embolie Wat de waarde is van tromboprofylaxe in deze situatie is niet bekend. Bij patiënten met een multipel myeloom is de incidentie van trombose tijdens gecombineerde behandeling met dexamethason en thalidomide zo hoog (tot 30%), dat besloten is in het landelijke HOVON-protocol deze patiënten LMWH in profylactische dosering te geven. 28 Primaire preventie bij centraal veneuze catheters In varieert de inciden- 87 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

5 tie van radiologisch aangetoonde cathetergerelateerde veneuze trombose tussen de 27 en 66%, echter het merendeel leidt niet tot klinische verschijnselen van veneuze trombose van de arm (0,3-28,3%). 29 Er zijn enkele studies verricht naar het effect van profylaxe op de ontwikkeling van veneuze trombose. Bern et al. onderzochten het effect van warfarine in een dosering van 1 mg, aan te vangen drie dagen voor plaatsing van de catheter, gedurende 90 dagen versus geen profylaxe. In de groep met profylaxe trad bij 4 van de 42 patiënten een venografiebewezen veneuze trombose op, in de placebogroep waren dit 15 van de 42 patiënten, waarvan 10 patiënten klinische verschijnselen van veneuze trombose hadden. 30 Ook LMWH lijkt effectief in deze setting. Bij patiënten met een port-acath in de vena subclavia trad bij slechts 1 van de 16 patiënten die 2500 IU dalteparine gebruikten veneuze trombose op, terwijl dit in de placebogroep bij 8 van de 13 patiënten zo was. Hierna werd om ethische redenen deze studie gestaakt. 31 Een recenter abstract vermeldde geen voordeel van 5000 IU dalteparine ten opzichte van placebo, echter in beide groepen was de frequentie van cathetergeassocieerde complicaties laag (ongeveer 3,5%). 32 Op basis van deze gegevens is geen goed onderbouwd advies te geven. Bij patiënten die langdurig een centraal veneuze catheter hebben of chemotherapeutische of hormonale behandeling ontvangen, valt te overwegen profylaxe te geven middels LMWH. Recent is beschreven dat dragers van de factor-v-leiden-mutatie, die een allogene beenmergtransplantatie ondergingen, een hogere kans op een subclaviacathetergeassocieerde trombose hebben, hetgeen beleid op basis van verdere risicostratificatie mogelijk maakt. 33 Pathofysiologische rol van veneuze tromboembolie in tumorbiologie Zoals hiervoor beschreven kan stolling het gedrag van tumorcellen beïnvloeden. Klinisch zijn daar ook aanwijzingen voor, gezien de hogere mortaliteit van én een veneuze trombose ten opzichte van zonder veneuze trombose. Daarnaast bleek uit een retrospectieve analyse van negen trials, waarin behandeling van veneuze trombose met LMWH en ongefractioneerde heparine vergeleken werd, dat na 3 maanden de mortaliteit lager was bij patiënten in de LMWH-groep (15%) ten opzicht van de ongefractioneerde heparinegroep (22%). 5 Dit verschil bleek bij patiënten zonder een maligniteit niet aanwezig te zijn. Het feit dat LMWH in vitro groeifactoren, heparanaseactiviteit en daarmee de mogelijkheid tot metastasering en angiogenese meer remt dan ongefractioneerde heparine zou een biologische verklaring kunnen vormen voor dit verschil. 34 Een post hocanalyse van 150 patiënten uit de CLOT-studie, zonder metastasen ten tijde van de randomisatie, toonde een lagere mortaliteit in de dalteparinegroep dan in de cumarinederivatengroep (20% versus 35% na 1 jaar). Dit bleek niet ten gevolge van verschil in sterfte ten gevolge van fatale longembolieën. Dit suggereert dat stolling een rol speelt in de tumorbiologie en dat behandeling met LMWH dit proces kan beïnvloeden. Patiënten met een maligniteit behandelen met antistollingstherapie? Deze hiervoor beschreven bevindingen deden besluiten tot een gerandomiseerde prospectieve studie waarin het effect van 5000 IU dalteparine (gedurende 1 jaar of tot overlijden toegediend) op de overleving werd onderzocht, bij patiënten met een maligniteit zonder klinische veneuze trombose. 35 In december 2002 werden tijdens de bijeenkomst van de American Society of Hematology de resultaten gepresenteerd. Er bleek geen significant verschil in overleving na 1 jaar: 45% in de dalteparinegroep versus 41% in de placebogroep. Werden echter die patiënten met een levensduur langer dan 17 maanden separaat geanalyseerd (waarvoor de studie evenwel niet was opgezet) dan bleek er een verschil in mediane overleving: 44 maanden versus 24 maanden. Daarmee is het effect van LMWH op de overleving bij nog steeds niet uitgesloten. Er zal een studie volgen waarin een hogere dosis dalteparine met een langere tijdsduur wordt gegeven (niet 1 jaar, maar tot aan overlijden). In de Nederlands/Italiaanse MALT-trial werd het effect op de mortaliteit van zes weken LMWH vergeleken met placebo, in patiënten met niet te cureren solide tumoren. De resultaten, gepresenteerd tijdens de ISTH, toonden een significant overlevingsvoordeel voor die patiënten die bij inclusie een levensverwachting hadden van >6 maanden. Dit werd dus bereikt met slechts zes weken LMWH-toediening, waarvan twee weken in therapeutische en vier weken in profylactische dosering. 7 De definitieve resultaten van deze en andere studies zullen afgewacht moeten worden, alvorens tot standaardtoediening van LMWH over kan worden gegaan, teneinde de overleving van patiënten met een maligniteit te verlengen. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR

6 Conclusies De rol van LMWH in wordt steeds prominenter. Reeds gepubliceerde en preliminaire resultaten tonen dat het effectiever is in de preventie van recidief trombo-embolie dan cumarinederivaten. Daarnaast zal in de nabije toekomst meer duidelijk gaan worden wat de rol is van LMWH in het beïnvloeden van het biologische gedrag van de tumor, daar er klinisch aanwijzingen zijn dat LMWH de overleving van patiënten met een maligniteit gunstig beïnvloedt. Referenties 1. Wahrenbrock M, Borsig L, Le D, Varki N, Varki A. Selectinmucin interactions as a probable molecular explanation for the association of Trousseau syndrome with mucinous adenocarcinomas. J Clin Invest 2003;112: Hopfner M, Alban S, Schumacher G, Rothe U, Bendas G. Selectin-blocking semisynthetic sulfated polysaccharides as promising anti-inflammatory agents. J Pharm Pharmacol 2003;55: Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349: Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78: Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J, Levine M, Prins MH, Buller HR. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread. Thromb Haemost 1999;82: Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallbook T, Hedberg M, et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg 1995;82: Klerk CPW, Smorenburg SM, Otten JMMB, Buller HR. Malignancy and low-molecular weight-heparin: the MALT trial [abstract]. Journal of Thrombosis and Hemostasis Colman RW. Hemostasis and thrombosis. 4th ed. Philadelphia: JP Lippincot Company; 2001: Donati MB, Falanga A. Pathogenetic mechanisms of thrombosis in malignancy. Acta Haematol 2001;106: Borsig L, Wong R, Hynes RO, Varki NM, Varki A. Synergistic effects of L- and P-selectin in facilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: Prandoni P. Cancer and thromboembolic disease: how important is the risk of thrombosis? Cancer Treat Rev 2002;28: Sutherland DE, Weitz IC, Liebman HA. Thromboembolic complications of cancer: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Am J Hematol 2003;72: Minnema MC, Fijnheer R, De Groot PG, Lokhorst HM. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and of procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide treatment. J Thromb Haemost 2003;1: Goldschmidt N, Linetsky E, Shalom E, Varon D, Siegal T. High incidence of thromboembolism in patients with central nervous system lymphoma. Cancer 2003;98: Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis. Cancer Treat Rev 2002;28: Levine MN. Managing thromboembolic disease in the cancer patient: efficacy and safety of antithrombotic treatment options in patients with cancer. Cancer Treat Rev 2002;28: Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, Gray L, Touchie D, Wells PS. Outpatient treatment of pulmonary embolism with dalteparin. Thromb Haemost 2000;83: Merli G, Spiro TE, Olsson CG, Abilgaard U, Davidson BL, Eldor A, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001;134: Breddin HK, Hach-Wunderle V, Nakov R, Kakkar VV. Effects of a low-molecular-weight heparin on thrombus regression and recurrent thromboembolism in patients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2001;344: Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18: Hull R, Pineo GF, Mah AF, and Brant RF. A randomized trial evaluating long-term low-molecular-weight hearin therapy for three months vs. intravenous heparin followed by warfarin sodium in patients with current cancer [abstract]. Journal of Thrombosis and Hemostasis, Goldenberg N, Kahn SR, Solymoss S. Markers of coagulation and angiongenesis in cancer-associated venous thromboembolism [abstract]. Journal of clinical oncology 2003;21: Blom JW, Doggen CJM, and Rosendaal FR. Risk of venous thrombosis for patients with various malignancies and with factor V Leiden or the prothrombin A mutation; the MEGA case-control study [abstract]. Journal of Thrombosis and Hemostasis, NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

7 24. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346: Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnold A, Goodyear MD, Hryniuk W, et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988;318: Clahsen PC, Van de Velde CJ, Julien JP, Floiras JL, Mignolet FY. Thromboembolic complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994;12: Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14: Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV, et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98: Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003;21: Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR, Bothe A Jr., Benotti PN, Artin CF, et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990;112: Monreal M, Alastrue A, Rull M, Mira X, Muxart J, Rosell R, et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices-prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996;75: Reichardt P, Kretzschmar A, Biakhov M. A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of daily low-molecular-weight-heparin (dalteparin sodium) in preventing catheter-related complications (CRCs) in cancer patients with central venous catheters (CVCs) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:369a. 33. Fijnheer R, Paijmans B, Verdonck LF, Nieuwenhuis HK, Roest M, Dekker AW. Factor V Leiden in central venous catheter-associated thrombosis. Br J Haematol 2002;118: Zacharski LR, Ornstein DL. Heparin and cancer. Thromb Haemost 1998;80: Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22: Correspondentieadres Mw. drs. S. Zweegman, internist-hematoloog Dr. P.C. Huijgens, internist-hematoloog VU medisch centrum Afdeling Hematologie, BR240 De Boelelaan HV Amsterdam Tel: Fax: s.zweegman@vumc.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 25 november 2003, geaccepteerd 23 maart N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR