Kanker, trombose en de behandeling van trombose bij kankerpatiënten

Transcriptie

1 Overzichtsartikelen 5 Kanker, trombose en de behandeling van trombose bij kankerpatiënten Cancer, thrombosis and treatment of thrombosis in cancer patients M.E.T. Tesselaar en S. Osanto Samenvatting Reeds lang geleden werd ontdekt dat er een verband bestaat tussen kanker en trombose. Trombose kan het eerste symptoom zijn van een kwaadaardige aandoening en treedt spontaan op bij ongeveer 10% van de patiënten met kanker. Bij sommige vormen van kanker is dit percentage aanzienlijk hoger. Omgekeerd ontwikkelen kankerpatiënten vaker trombose dan patiënten met een niet-maligne aandoening of gezonde personen. Trombose bij kankerpatiënten gaat gepaard met een slechte prognose, wat er op duidt dat lokale of systemische hypercoagulabiliteit de groei en metastasering van tumorcellen bevordert. Ondanks het feit dat veel kankerpatiënten (tot wel 80%) een abnormaal stollingsprofiel hebben, is de precieze samenhang tussen kanker en trombose en het mechanisme verantwoordelijk voor kankergerelateerde trombose nog steeds niet opgehelderd. Naast deze idiopathische veneuze trombose bij kanker, blijken kankerpatiënten tijdens behandeling met onder andere cytostatica, maar ook kankerpatiënten bij wie een hoge veneuze catheter is geplaatst voor toediening van medicamenten, ook veel vaker trombose te ontwikkelen dan kankerpatiënten die geen chemotherapie ondergaan of die geen katheter hebben. In 2007 heeft een richtlijnencommissie/panel van de American Society of Clinical Oncology een aantal aanbevelingen geformuleerd betreffende het profylactisch toedienen van antistolling aan kankerpatiënten. Dit overzichtsartikel beschrijft de relatie tussen kanker en trombose en de therapeutische, dan wel preventieve behandeling van trombose bij kankerpatiënten. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:194-9) Summary Cancer is associated with venous thrombosis, which often precedes the diagnosis of cancer and cancer patients who develop venous thrombosis (VT) have a worse survival than cancer patients with the same type of tumour who do not develop VT. The strong association with particular malignancies, and the more aggressive course of the disease in those who develop VT, points to a tumour-related cause of the observed hypercoagulability in patients with cancer. However, the vast majority of cancer patients will not develop VT. Although elevated plasma levels of markers of coagulation activation have been observed in cancer patients, the pathogenesis of the hypercoagulability in cancer has not been elucidated. Risk factors of thrombosis in cancer patients other than the malignancy itself may be indwelling venous catheters, compression of veins, and administration of chemotherapy. According to American Auteurs: mw. dr. M.E.T. Tesselaar, internist, afdeling Medische Oncologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel , adres: m.tesselaar@nki.nl, mw. prof. dr. S. Osanto, internist, afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, tel.: , adres: s.osanto@ lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld Trefwoorden: antistolling, kanker, trombose Key words: anticoagulant treatment, cancer, thrombosis Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus

2 OVERZICHTSARTIKELEN Society of Clinical Oncology guidelines, all hospitalized patients with cancer should receive veneus thromboembolism prophylaxis in the absence of contraindications to anticoagulation. This article discusses the relation between cancer and thrombosis and the treatment/prevention of thrombosis in cancer patients. Kanker en trombose Jarenlang werd aangenomen dat Armand Trousseau de eerste was die het verband tussen veneuze trombose en kanker beschreef. 1 Inmiddels is echter bekend dat dit reeds voor Trousseau door Bouillaud werd gerapporteerd. 2 Later was het wel Trousseau die dit onderwerp het meeste beschreef en rapporteerde dat trombose vooral vaak voorkomt bij patiënten met gastro-intestinale tumoren. Pas een ruime eeuw later verschenen de eerste grote cohortstudies die deze observatie onderschreven. Bij patiënten met trombose werd vaker de diagnose kanker gesteld en patiënten met kanker bleken een hogere incidentie van trombose te hebben dan er op basis van de populatiegegevens wordt verwacht. 3-5 Verder bleek uit onder meer de studie van Sorensen dat kankerpatiënten met trombose inderdaad een slechtere prognose hebben dan kankerpatiënten die geen trombose ontwikkelen. 6 Dit alles wees er op dat stolling (stolsels) de groei van tumorcellen kan bevorderen of dat bepaalde eigenschappen van kankercellen zowel hun aggressieve(re) biologische gedrag bepalen, alsmede stolling bevorderen. Bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van trombose zijn onder meer bedrust, operatie, de anticonceptiepil, zwangerschap en de periode van het kraambed, langdurige vliegreizen en het hebben van aangeboren risicofactoren zoals een mutatie in het factor-v-leiden-gen of een protrombine-20210a-genmutatie. 7 Bij kankerpatiënten kunnen veranderingen van de bloedviscositeit door ontstekingsfactoren of hemodynamische veranderingen, zoals stasis van bloed door tumorcompressie van buitenaf op het bloedvat, een rol spelen. Verondersteld wordt dat ook verschillende andere mechanismen bij kankerpatiënten een rol kunnen spelen. 8 Een mogelijke andere verklaring voor de relatie tussen verhoogde stollingsneiging en het biologische gedrag van kankercellen is dat activatie van de stollingscascade wellicht wordt geïnitieerd door de tumorcel zelf, specifieke effecten van bloedplaatjes, witte bloedcellen en/of endotheelcellen, en hoge concentraties van verschillende cytokines (interleukine-1, tumornecrosefactor, vascular endothelial growth factor ). Het geheel kan resulteren in een toename van stollingsbevorderende eiwitten of afname van eiwitten die normaliter de afbraak van de trombus bewerkstelligen. Kankercellen zelf kunnen echter ook eiwitten produceren die rechtstreeks de stolling op gang kunnen brengen of bevorderen. Een goed voorbeeld hiervan is weefselfactor ( tissue factor ; TF), de initiator van de stolling, of het zogeheten cancer procoagulant -eiwit. Sommige tumoren blijken namelijk een verhoogde expressie van TF op het oppervlak van tumorcellen te hebben. TF bevordert immers niet alleen de bloedstolling, maar speelt ook een rol bij metastasering en angiogenese, 2 processen die het agressieve gedrag van een tumor sterk bepalen. 9 Trombose is een belangrijke complicatie van kanker welke wordt gezien bij 4-20% van de kankerpatiënten en de belangrijkste doodsoorzaak is bij deze groep patiënten. Patiënten met kanker die worden opgenomen in een ziekenhuis en zij die worden behandeld met antikankermedicatie hebben het hoogste risico voor het ontwikkelen van trombose. In een populatiestudie bleek dan ook dat kanker geassocieerd is met een 4,1 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose en dat dit risico nog hoger is (6,5 keer hoger) wanneer de patiënt tevens wordt behandeld met chemotherapie. 10 De gerapporteerde incidentie van trombose bij kankerpatiënten lijkt duidelijk ondergerapporteerd te zijn wanneer men kijkt naar autopsiestudies waarin een trombosepercentage tot wel 50% wordt gerapporteerd. Verder lijkt de incidentie van trombose bij kankerpatiënten duidelijk te zijn toegenomen in de laatste jaren. Ziekenhuisregistraties in 120 academische ziekenhuizen in de Verenigde Staten tonen 36% stijging in 1995 ten opzichte van Dit kan mogelijk worden verklaard door hogere awareness van de behandelend specialisten, verbeterde diagnostiek en de introductie van nieuwere antikankermedicatie, zoals anti-angiogenese middelen en thalidomide/lenalidomide, die de laatste jaren steeds vaker worden voorgeschreven. Profylactische behandeling van trombose bij kankerpatiënten Postoperatief heeft de kankerpatiënt zonder adequate antistolling een meer dan 2 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose en zelfs een 3 keer 195 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012

3 5 verhoogd risico op het krijgen van een fatale longembolie. 12 De profylaxebehandeling bestaat uit laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) gedurende 7 tot 10 dagen. Verlengde profylactische behandeling gedurende 1 maand lijkt zeker zinvol bij kankerpatiënten die grote abdominale chirurgie ondergaan. De studie van Bergqvist toonde aan dat de incidentie van symptomatische trombose kon worden verlaagd van 12 naar 4,8% indien de tromboseprofylaxe werd verlengd van 1 naar 4 weken postoperatief. 13 Dit veroorzaakte niet meer belangrijke bloedingen of bijwerkingen. De groep van Levine toonde al in 1994 aan dat patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, die werden behandeld met warfarine in profylactische dosering, tijdens hun chemotherapie een vermindering van het relatieve risico op het ontwikkelen van trombose hadden van 85% (p=0,03). 14 Ook Agnelli et al. toonden in een gerandomiseerde studie, de PROTECHTstudie, aan dat nadroparine in profylactische dosering een reductie gaf van zowel arteriële als veneuze trombo-embolische complicaties bij patiënten met verschillende soorten kanker die chemotherapie ondergingen. 15 Agnelli et al. concludeerden dat het belangrijk is om de groep kankerpatiënten met het hoogste risico op trombose te selecteren voor antistollingsprofylaxe, aangezien het absolute risico op trombose in zijn studie vrij gering is (3,9%). 15 In 2009 werd de studie van de Charité Onkologie (CONKO-004-studie) gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO). 16 Deze gerandomiseerde studie, bestaande uit 312 patiënten met een pancreascarcinoom die allen chemotherapeutisch werden behandeld en waarvan 160 patiënten ook tromboseprofylaxe kreeg, liet zien dat profylaxe met LMWH de incidentie van trombose weliswaar verminderde van 14,5 naar 5%, maar 95% van de patiënten werd onnodig behandeld waardoor ook deze getallen niet overtuigend genoeg zijn om alle patiënten met een pancreascarcinoom standaard profylaxe te geven. Volgens de ASCO-richtlijnen van 2007 moeten alle kankerpatiënten die worden opgenomen in een ziekenhuis antistolling in profylactische dosering krijgen, tenzij er een duidelijke contra-indicatie is voor het geven van antistolling. 12 Tevens wordt geadviseerd om een aantal geselecteerde patiëntengroepen met actieve kanker, die bijvoorbeeld chemotherapie ondergaan, te behandelen met tromboseprofylaxe, hoewel dit niet is gebaseerd op klinische onderzoeken. Hierover is in Nederland zeker geen consensus en er is dan ook geen aanbeveling hiertoe. Het geven van tromboseprofylaxe bij alle kankerpatiënten in het ziekenhuis is dan ook geen standaardbeleid. Een uitzondering hierop zijn patiënten met een multipel myeloom, die worden behandeld met thalidomide/lenolidamide in combinatie met dexamethason. Hier is de met deze behandeling samenhangende incidentie van trombose zo groot dat het tromboseprofylaxe rechtvaardigt. In de CBO-richtlijn van 2009 betreffende het beleid rondom diepe veneuze trombose en longembolieën wordt als aanbeveling gedaan dat primaire profylaxe moet worden overwogen bij patiënten met kanker in de palliatieve fase en bij patiënten met andere aandoeningen, mits de levensverwachting niet te kort is en er actieve behandeling wordt ingezet. In veel situaties, en zeker bij een korte levensverwachting, zal hiervan worden afgezien. Anderzijds moet profylaxe zeker worden overwogen bij patiënten met een langere levensverwachting (>4 weken) en een hoog risico op diepe veneuze trombose of longembolie. Therapeutische behandeling van trombose Een longembolie en diepe veneuze trombose zijn potentieel levensbedreigende aandoeningen en moeten in het algemeen zo snel mogelijk worden behandeld. Wanneer de diagnostiek niet onmiddellijk kan worden verricht, wordt de behandeling bij hoge verdenking op een longembolie vaak al gestart voordat de diagnose met zekerheid is gesteld. Bij lage verdenking is de overweging te wachten totdat de diagnostiek is afgerond. Na behandeling treedt bij een kwart van de patiënten met een trombose een recidief op met een halfjaarsincidentie rond 15%. Dit risico neemt af naarmate de tijd sinds het staken van de anticoagulantia langer is. De mortaliteit van een onbehandelde longembolie bedraagt ongeveer 30%, meestal ten gevolge van uitbreiding van de longembolie. Bij adequate behandeling neemt de mortaliteit af tot 2-8%. 17 De 30 dagenpost-longemboliemortaliteit bij patiënten met kanker lijkt ongeveer 3% te zijn. 18 Voor de behandeling van diepe veneuze trombose of longembolie wordt momenteel vrijwel uitsluitend gebruik gemaakt van LMWH. Deze worden een- tot tweemaal daags subcutaan toegediend, zowel in de acute fase als bij de onderhoudsbehandeling, dit in tegenstelling tot patiënten die geen kanker hebben. Patiënten met kanker zijn vaak moeilijker in te stellen Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus

4 OVERZICHTSARTIKELEN op coumarines. Bovendien heeft onderzoek bij kankerpatiënten met trombose, die uitsluitend met LMWH werden behandeld, laten zien dat de kans op een recidief trombose significant lager is. 19 Ook in de strikt palliatieve fase van de behandeling van de kankerpatiënt, wordt geadviseerd om patiënten met LMWH te behandelen, aangezien hierdoor ook in deze fase de kans op een recidief kleiner is. Dit vertaalt zich in een vermindering van morbiditeit en verbetering van kwaliteit van leven. Bij de behandeling met LMWH is voorzichtigheid geboden wat betreft het gelijktijdig gebruiken van andere medicamenten die kunnen leiden tot bloedingen (zoals non-steroidal anti-inflammatory drugs ). De behandelingsduur bij een diepe veneuze trombose en longembolie is ook bij kankerpatiënten 6 maanden. Bij patiënten in de preterminale fase en nog een actieve maligniteit wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling. Of het beter is door te gaan met LMWH of te behandelen met coumarinederivaten is niet onderzocht. Daarom wordt geadviseerd de behandeling in principe met coumarinederivaten voort te zetten. Het plaatsen van een cavafilter is alleen geïndiceerd voor patiënten met een absolute contra-indicatie voor antistollingstherapie of voor die patiënten die ondanks adequate behandeling met LMWH of coumarine recidief trombose oplopen. Antistollingsbehandeling als antikankertherapie Tumorcellen kunnen TF tot expressie brengen en direct of indirect een interactie hebben met endotheelcellen, leukocyten en trombocyten tijdens het metastaseringsproces van de tumor. 9 Remming van deze stollingscascade met bijvoorbeeld coumarine of LMWH zou daardoor het biologisch gedrag van de tumorcel kunnen veranderen en op deze manier van invloed kunnen zijn op de overleving. Dit wordt ondersteund door diermodelstudies die aantonen dat heparine zelf een antikankereffect heeft. Dit mogelijke antikankereffect van heparine is wellicht hoger in een minder vergevorderd stadium van de ziekte. 16 Met deze hypothese werd een post-hocanalyse uitgevoerd van de CLOT-studie om te kijken of er een verschil in overleving werd gevonden tussen de groep kankerpatiënten die wel en geen LMWH kregen voor hun behandeling van diepe veneuze trombose. 20 Hieruit blijkt dat na 1 jaar follow-up er geen verschil in overleving is in de groep patiënten die gemetastaseerde ziekte hebben op het moment van trombose en daarvoor werden behandeld met LMWH versus coumarine. In de groep patiënten met een vroeg stadium van kanker die werden behandeld met LMWH voor hun trombose, bleek de eenjaarsoverleving echter wel beter te zijn dan in de groep patiënten die met coumarine werd behandeld. Dit verschil kon niet worden toegeschreven aan het verschil in optreden van een fatale longembolie in de niet-lmwh-groep. De resultaten van de post-hocanalyse van de CLOTstudie komen overeen met de resultaten van de subanalyse van de FAMOUS-studie. 21 In deze placebogecontroleerde studie met of zonder LMWH bij patiënten met vergevorderde kanker bleek de overleving voor de hele groep niet verschillend. In de subanalyse van de patiënten met een betere overleving bleek echter dat patiënten die LMWH kregen naast hun antikankerbehandeling een betere overleving hadden dan patiënten die geen LMWH kregen. De in 2011 gepubliceerde prospectief gerandomiseerde studie van de groep van Büller bij 503 kankerpatiënten, die werden behandeld met of zonder LMWH, toonde aan dat er geen verschil in overleving is tussen beide groepen. 22 Ook de eerder genoemde CONKO- 004-studie laat geen overlevingswinst zien wanneer aan de chemotherapeutische behandeling van pancreascarcinoompatiënten LMWH wordt toegevoegd. 16 Alleen Altinbas et al. toonden in een veel kleinere studie aan dat patiënten met een kleincellig bronchuscarcinoom, die naast hun standaard chemotherapeutische behandeling ook LMWH kregen, een betere overleving hadden. 23 Met deze gegevens is de behandeling met LMWH als antikankertherapie dan ook niet aan te bevelen. Conclusie Trombose is een veel voorkomende complicatie bij kankerpatiënten en de behandeling van de trombose lijkt mede door de verhoogde incidentie van recidief trombose, de grotere kans op bloedingscomplicaties en de interacties tussen coumarine en antikankermedicatie een echte uitdaging te zijn voor de medisch specialist. Tromboseprofylaxe met LMWH wordt in de Verenigde Staten geadviseerd bij alle kankerpatiënten die worden opgenomen in een ziekenhuis, hetgeen echter in Nederland niet wordt geadviseerd, gezien het ontbreken van goede studies (en van het bewijs hiertoe). Alleen de patiënten met een multipel mye- 197 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012

5 5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het voorkomen van veneuze trombose is geassocieerd met een verhoogde kans op kanker. 2. Kankerpatiënten ontwikkelen vaker trombose dan niet-kankerpatiënten. 3. Het mechanisme verantwoordelijk voor deze kankergerelateerde trombose is nog steeds niet volledig opgehelderd. 4. Er is in Nederland geen consensus over profylaxe met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) ter voorkoming van trombose bij kankerpatiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis of actief worden behandeld met antikankermedicatie. Er is dan ook geen aanbeveling hieromtrent. Een uitzondering zijn patiënten met een multipel myeloom die worden behandeld met thalidomide of lenalidomide. 5. LMWH gedurende 6 maanden is effectiever dan coumarinederivaten bij kankerpatiënten met trombose. 6. Het geven van LMWH aan kanker patiënten zonder trombose laat geen winst in overleving zien in grote prospectief gerandomiseerde studies en wordt dus niet geadviseerd. loom, die worden behandeld met thalidomide/lenolodamide, worden hier profylactisch behandeld met LMWH of acetylsalicylzuur. Studies hebben aangetoond dat behandeling van trombose bij kankerpatiënten gedurende 6 maanden met LMWH effectiever is dan coumarinederivaten wat betreft het voorkómen van een recidief trombose en dit is nu de standaard bij kankerpatiënten met trombose. Retrospectieve analyses suggereren dat LMWH de prognose van kankerpatiënten doet verbeteren. De meest recent gepubliceerde prospectieve studies met deze vraagstelling bij patiënten met long-, prostaat- en pancreascarcinoom laten echter geen overlevingsvoordeel zien. Nieuwe anticoagulantia worden op dit moment onderzocht in klinische setting, waarbij vooral rivaroxaban een interessant middel lijkt, omdat het dagelijks oraal kan worden ingenomen. Er is geen regelmatige controle door trombosediensten nodig en het middel lijkt effectiever dan LMWH wat betreft preventie van trombose na heupchirurgie. Referenties 1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: JB Balliere et Fils, editor. In Clinique Medicale de l Hotel dieu de Paris. 1 ed. Paris: p Bouillaud. De l obliteration des veine et de son influence sur la fomation des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive et general. Arch Gen Med 1823; Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351(9109): Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338(17): Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6): Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343(25): Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment, and behavior. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005; Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999;25(2): Yu JL, May L, Lhotak V, et al. Oncogenic events regulate tissue factor expression in colorectal cancer cells: implications for tumor progression and angiogenesis. Blood 2005;105(4): Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000;160(6): Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007;5(3): Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus

6 OVERZICHTSARTIKELEN 25(34): Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346(13): Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994;343(8902): Agnelli G, Verso M. Thromboprophylaxis during chemotherapy in patients with advanced cancer. Thromb Res 2010;125 (Suppl 2):S17-S Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol 2009;27 (18 suppl). 17. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER)*. Lancet 1999;353(9162): Trujillo-Santos J, Casa JM, Casado I, et al. Thirty-day mortality rate in women with cancer and venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Res 2011;127 (Suppl 3):S Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349(2): Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23(10): Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22(10): Van Doormaal FF, Di Nisio M, Otten HM, et al. Randomized trial of the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in patients with cancer. J Clin Oncol 2011;29(15): Altinbas M, Coskun HS, Er O, et al. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low-molecular-weight heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost 2004;2(8): Ontvangen 17 juni 2011, geaccepteerd 5 januari Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 9 - nr. 5 - augustus 2012