J.M.T. Hendriksen, R.E.G. Schutgens, G.J. Geersing, R. Oudega en K.G.M. Moons

Transcriptie

1 4 Het VISTA-onderzoek: effectiviteit en veiligheid van het gebruik van een predictiemodel voor het bepalen van de optimale duur van antistolling na een spontane veneuze trombose Venous thromboembolism: tailoring anticoagulant therapy duration (the VISTA study); efficacy and safety of tailoring anticoagulant therapy by a VTE recurrence prediction model in patients with unprovoked venous thromboembolism as compared to care-as-usual J.M.T. Hendriksen, R.E.G. Schutgens, G.J. Geersing, R. Oudega en K.G.M. Moons Samenvatting Inleiding: Langdurige behandeling van patiënten met een doorgemaakte spontane veneuze trombose (VTE) met vitamine-k-antagonisten (VKA) voorkomt recidief trombose effectief. Dit dient echter te worden afgewogen tegen een toename in het aantal bloedingen. Er is beperkt bewijs en dus praktijkvariatie betreffende de optimale behandelduur met VKA voor verschillende categorieën van VTE-patiënten. Recente onderzoeken suggereren sturing van de behandelduur door verschillende patiëntkenmerken en D-dimeerbepalingen te combineren in een predictiemodel. Een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van een dergelijke gestuurde behandeling op basis van een predictiemodel is nog nooit uitgevoerd. Doel: Het kwantificeren van de effectiviteit en veiligheid van sturing van de behandelduur met VKA bij gebruik van een formeel predictiemodel berustend op patiëntkenmerken en (herhaalde) D-dimeerbepalingen bij VTE-patiënten, vergeleken met een behandelduur op basis van inzicht van de arts (gebruikelijke zorg). Patiënten en methoden: Opeenvolgende patiënten met een eerste spontane VTE (diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie), behandeld met VKA bij de Trombosedienst, worden gerandomiseerd naar gebruikelijke zorg of de interventie: een behandelduur op basis van het gebruik van het Vienna-predictiemodel bestaande uit geslacht, VTE-locatie en een D-dimeerbepaling. Indien het predictiemodel een laag risico op recidief VTE afgeeft (<5% recidief in het eerste jaar) wordt in totaal 6 maanden behandeld. Bij een hoog recidiefrisico ( 5% in eerste jaar) wordt de VKA-behandeling voortgezet voor een aanvullende periode van 24 maanden. Alle patiënten ondergaan tweemaal een bloedafname voor D-dimeerbepaling (op het moment van interventie en 28 dagen na het staken van antistolling). Veneus plasma wordt opgeslagen voor aanvullend onderzoek na afloop van het onderzoek. Het primaire eindpunt van het VISTA-onderzoek is een symptomatisch recidief VTE (proximale DVT, (niet-)fatale longembolie) gedurende de follow-up van 24 maanden. Tot de secundaire eindpunten behoren ernstige bloedingen, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. Er wordt gestreefd naar de inclusie van 750 patiënten in beide groepen van het VISTA-onderzoek. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10:150-5) Auteurs: mw. drs. J.M.T. Hendriksen, arts-onderzoeker, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, afdeling Epidemiologie, dhr. dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, divisie Inwendige Geneeskunde en Dermatologie, Van Creveld Kliniek/afdeling Hematologie, dhr. dr. G.J. Geersing, huisarts, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, afdeling Epidemiologie, dhr. dr. R. Oudega, huisarts, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, afdeling Epidemiologie, dhr. prof. dr. K.G.M. Moons, klinisch epidemioloog, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht. Correspondentie graag richten aan mw. drs. J.M.T. Hendriksen, artsonderzoeker, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, afdeling Epidemiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Huispostnummer 6.131, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht, tel.: , adres: jhendri7@umcutrecht.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw financiert de uitvoering van het onderzoek. Tevens heeft Bayer Pharma aanvullend een unrestricted educational grant ter beschikking gesteld. Trefwoorden: D-dimeer, langdurige behandeling, predictiemodel, recidief spontane veneuze trombose, vitamine-k-antagonist Key words: D-dimer, prediction model, prolonged treatment, recurrent unprovoked venous thromboembolism, vitamin K antagonist 150

2 Summary Introduction: Long-term treatment with vitamin K antagonists (VKA) in patients with venous thromboembolism (VTE) aims at reduction of recurrent VTE, yet a proper trade-off with increase of bleeding events is essential. There is limited evidence and thus much practice variation in optimal long-term duration of VKA treatment in different patient categories. Recent studies suggest tailoring of treatment duration using various patient characteristics and D-dimer level measurement(s) in patients with unprovoked VTE. The efficacy and safety of such a tailored treatment strategy based on a prediction model has never been investigated. Objectives: To quantify the efficacy and safety of tailoring the duration of VKA treatment with a formal prediction model using patient characteristics and D-dimer testing in VTE patients, compared to treatment duration based on a physicians clinical experience ( care as usual ). Patients and methods: Consecutive patients with a first unprovoked VTE, treated with VKA at a Thrombosis Service, are randomised to care-as-usual or the intervention: a tailored treatment duration guided by the Vienna prediction model, combining gender, VTE localization and D-dimer testing. If the prediction model yields a low risk of VTE recurrence (<5% recurrence in first year), the treatment duration is 6 months in total. In case of a high recurrence risk ( 5% in first year), treatment is continued for another 24 months. Patients in both groups undergo D-dimer testing twice (at time of intervention and 28 days after VKA withdrawal), venous plasma will be stored for further evaluation after completion of the study. The primary endpoint is a symptomatic recurrent VTE event (proximal DVT and fatal or non-fatal pulmonary embolism) during 24 months of follow-up. The secondary outcomes include major bleeding events, quality of life and cost-effectiveness. The VISTA study aims to include 750 participants in both arms of the trial. Achtergrond Patiënten met een spontane veneuze trombo-embolie (VTE) - diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie - die 6 maanden worden behandeld met vitamine-k-antagonisten (VKA) hebben een kans van 30-40% op een recidief VTE binnen 5 jaar na het staken van de VKA. 1 Bij een recidief VTE is veelal antistolling voor onbepaalde tijd geïndiceerd en het risico op chronische complicaties van de VTE neemt toe. 2-5 Verlenging van de initiële antistollingsbehandeling lijkt bij een deel van de patiënten op te wegen tegen het risico op bloedingen. 6,7 Huidige richtlijnen laten deze afweging over aan het inzicht van de behandelaar, met onduidelijkheid en grote praktijkvariatie tot gevolg. 2,3 Variabelen als verhoogd D-dimeer na staken van antistolling, resttrombose na DVT en het mannelijk geslacht zijn geassocieerd met een verhoogd recidiefrisico. Recentelijk zijn enkele predictiemodellen ontwikkeld, waarbij de combinatie van verschillende variabelen leidt tot betere risicostratificatie Het Vienna-predictiemodel identificeert hoogrisicopatiënten ( 5% recidiefrisico in eerste jaar) en kan mogelijk worden gebruikt om de duur van VKA-behandeling af te stemmen op het individuele recidiefrisico. 10,11 Een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van een dergelijke gestuurde behandeling is echter nooit uitgevoerd. Doel van onderzoek Het doel van het VISTA-onderzoek is het bepalen van de effectiviteit en veiligheid van sturing van de behandelduur met VKA met behulp van een formeel predictiemodel bij patiënten met een spontane veneuze trombose in vergelijking met de gebruikelijke zorg, waarbij de arts op eigen inzicht de behandelduur bepaalt. Onderzoeksopzet Het VISTA-onderzoek ( Venous thromboembolism: Tailoring Anticoagulant therapy duration ) is een pragmatische, gerandomiseerde interventiestudie. De werving van nieuwe patiënten vindt plaats in samenwerking met 8 Trombosediensten in Midden-Nederland. Na het akkoord voor deelname van behandelend arts en huisarts aan VISTA worden patiënten binnen 6 maanden na start van de antistollingsbehandeling gerandomiseerd over de controle- en interventiegroep, geblokt per Trombosedienst en type VTE (DVT of longembolie). In de interventiegroep ondergaan patiënten na 6 maanden antistolling een formele risicoafweging door middel van het predictiemodel van Eichinger et al. 10 Dit model is ontwikkeld op basis van een cohort van 979 patiënten met een eerste spontane veneuze trom- 151

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 punten geslacht vrouw man locatie distale DVT proximale DVT longembolie D-dimeer (µg/l) totaal aantal punten maanden cumulatieve kans op terugkeer 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 0,15 60 maanden cumulatieve kans op terugkeer 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Figuur 1. Nomogram van het Vienna-predictiemodel. 10 bo-embolie die zijn gevolgd voor recidief VTE. Uit een voorselectie van meerdere variabelen die zijn geassocieerd met een verhoogd recidiefrisico bleken de variabelen geslacht, trombuslokalisatie en D-dimeerwaarde in combinatie voorspellend voor een recidief VTE. Het model is te gebruiken door middel van een nomogram of overzicht (zie Figuur 1 en Tabel 1, pagina 153) en beschikbaar via een web-based tool ( ViennaPredictionModel.html). Indien het predictiemodel na 6 maanden gebruik van antistolling een laag VTE-recidiefrisico aangeeft (VTE-recidiefrisico in eerste jaar <5%), wordt de behandeling gestaakt. Achtentwintig dagen na staken van VKA wordt deze risicoafweging herhaald om een mogelijke stijging van D-dimeer zonder antistolling in het predictiemodel te ondervangen. Als het model bij de eerste of tweede risicoafweging een hoog risico op recidief VTE voorspelt ( 5% risico op recidief VTE in eerste jaar), wordt de behandeling hervat of voortgezet gedurende 24 maanden. Deze beslissing kan te allen tijde worden overruled indien de behandelend arts een hoog bloedingsrisico of andere contraindicatie voor verlengde behandeling afgeeft. Deze strategie wordt vergeleken met de gebruikelijke zorg in de controlegroep, dat is conform het inzicht van de arts, gebaseerd op huidige richtlijnen. De follow-up van elke geïncludeerde patiënt bedraagt 2 jaar na interventie. In de gehele onderzoeksperiode ontvangen patiënten vijfmaal een vragenlijst over zorggebruik en kwaliteit van leven. Gedurende het onderzoek is er een DSMB aangesteld die de vorderingen en eindpunten van het onderzoek bestudeert op veiligheid. Alle recidief trombosen en bloedingen worden na afloop van het onderzoek beoordeeld door een onafhankelijke adjudicatiecommissie. Zie Figuur 2, pagina 154 voor het stroomdiagram van het VISTA-onderzoek. Populatie Alle opeenvolgende patiënten uit de eerste en tweede lijn, aangemeld bij de Trombosedienst voor een 152

4 Tabel 1. Recidiefrisico VTE binnen 1 jaar na staken van vitamine-k-antagonisten op basis van het Viennapredictiemodel.. 10 vrouw man D-dimeer (ug/l) Distale DVT Proximale DVT PE Distale DVT Proximale DVT PE 100 1,1 (0,6-1,8) 2,0 (1,1-3,7) 2,5 (1,4-4,4) 1,9 (1,0-3,5) 3,6 (2,1-6,0) 4,3 (2,7-6,9) 200 1,3 (0,7-2,4) 2,5 (1,4-4,5) 3,1 (1,8-5,3) 2,3 (1,3-4,2) 4,4 (2,7-7,0) 5,3 (3,5-8,1) 300 1,5 (0,8-2,7) 2,9 (1,6-5,0) 3,5 (2,0-5,8) 2,6 (1,5-4,7) 5,0 (3,2-7,7,) 6,0 (4,0-9,0) 400 1,6 (0,9-3,0) 3,1 (1,8-5,4) 3,8 (2,3-6,2) 2,9 (1,6-5,0) 5,4 (3,5-8,2) 6,5 (4,4-9,6) 500 1,8 (1,0-3,2) 3,3 (2,0-5,7) 4,0 (2,5-6,6) 3,1 (1,8-5,3) 5,8 (3,8-8,7) 7,0 (4,8-10,2) ,2 (1,2-4,0) 4,1 (2,5-6,7) 5,0 (3,2-7,7) 3,8 (2,3-6,3) 7,1 (4,9-10,3) 8,6 (6,0-12,2) ,5 (1,4-4,4) 4,6 (2,9-7,3) 5,6 (3,7-8,5) 4,3 (2,7-6,9) 8,0 (5,6-11,5) 9,7 (6,7-13,7) ,7 (1,5-4,8) 5,1 (3,3-7,8) 6,1 (4,1-9,1) 4,7 (3,0-7,3) 8,7 (6,1-12,4) 10,5 (7,3-15,0) DVT=diepe veneuze trombose, PE= pulmonary embolism. antistollingsbehandeling van ten minste 6 maanden met een spontane VTE, komen in aanmerking voor deelname. De behandelend internist, longarts of huisarts wordt geïnformeerd over deelname. Onder een spontane VTE verstaan we een episode die niet vooraf is gegaan door een recente (<3 maanden) operatie, gipsimmobilisatie, (behandeling voor) maligniteit of zwangerschap/puerperium. Ook heeft in de voorgaande 10 jaar geen andere VTE-gebeurtenis plaatsgevonden. Uitkomst De primaire uitkomstmaat van het onderzoek is een symptomatisch recidief VTE (DVT en (niet-)fatale longembolie) tijdens 24 maanden follow-up. Recidief trombose wordt vastgesteld conform de diagnostische standaard (nieuwe trombus in veneus segment of uitbreiding eerder bestaande trombus) en behandeld volgens gebruikelijke therapeutische protocollen. De secundaire uitkomsten omvatten ernstige bloedingen, gedefinieerd volgens de ISTH-criteria, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit over dezelfde periode. 12 De Trombosedienst, behandelend arts of patiënt meldt een recidief VTE of bloeding aan de onderzoekers. Mate van belasting voor deelnemers Alle patiënten ondergaan tweemaal een laboratoriumonderzoek. De D-dimeerwaarde aan het einde van de reguliere 6 maanden behandeling onder antistolling (en indien het predictiemodel een laag risico afgeeft een tweede keer, 28 dagen na het staken van de antistolling) is een belangrijke variabele in het predictiemodel. Op geleide van een combinatie van de D-dimeeruitslag en andere patiëntkenmerken kunnen patiënten uit de interventiegroep voor een aanvullende periode van 2 jaar worden behandeld met antistollingsmiddelen. Om een diagnose recidief DVT te kunnen stellen gedurende follow-up, wordt na de reguliere 6 maanden behandeling bij DVTpatiënten een routine compressie-echografie uitgevoerd als uitgangspositie bij een verdenking op recidief DVT. Stand van zaken Met het gebruik van een risicogestuurde behandeling van veneuze trombose verwachten wij een daling van de recidief-vte-incidentie van 7% tot 3,5% per jaar, waarbij het aantal ernstige bloedingen uiteraard niet mag toenemen ten opzichte van de controlegroep. Op basis van een sample size -calculatie, rekening 153

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 Figuur 2. Stroomdiagram VISTA-onderzoek. VTE= spontane veneuze trombose, VKA=vitamine-K-antagonist. houdend met een loss-to-follow-up van 10%, streven wij naar 750 patiënten per onderzoeksgroep. In september 2011 zijn de eerste patiënten geïncludeerd, de eerste interventie heeft in januari 2012 plaatsgevonden. Na een start bij 5 Trombosediensten hebben 3 nieuwe diensten zich in het voorjaar van 2013 aangesloten bij het onderzoek. Wij hopen op uw medewerking bij een eventuele aangepaste therapieduur. Referenties 1. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125: Kearon C, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (9th edition). Chest Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Te raadplegen via 4. De Wolf MA, Wittens CH, Kahn SR. Incidence and risk factors of the postthrombotic syndrome. Phlebology 2012;27(Suppl 1): Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33: Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Int Med 2008;149:

6 7. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Eng J Med 2006;355: Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012;10: Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179: Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, et al. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism. The Vienna prediction model. Circulation 2010;121: Kearon C, Iorio A, Paraleti G, on behalf of the subcommittee on control of anticoagulation of the SSC of the ISTH. Risk of recurrent venous thromboembolism after stopping treatment in cohort studies: recommendation for acceptable rates and standardized reporting. J Thromb Heamost 2010; 8: Schulman S, Kearon C, on behalf of the subcommittee on control of anticoagulation of the Scientific and Standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Scientific and Standardization Committee Communication. J Thromb Haemost 2005;3: Ontvangen 15 januari 2013, geaccepteerd 5 maart