Heparins, cancer and thrombosis: clinical and experimental studies Smorenburg, S.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Heparins, cancer and thrombosis: clinical and experimental studies Smorenburg, S.M. Link to publication Citation for published version (APA): Smorenburg, S. M. (2000). Heparins, cancer and thrombosis: clinical and experimental studies General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 03 Feb 2017

2 SAMENVATTING

3 SAMENVATTING Sinds 1868 is het bekend dat er een interactie bestaat tussen kanker en het stollingssysteem. In dat jaar ontdekte de arts en wetenschapper Trousseau dat zijn professor maagkanker had toen deze zich presenteerde met een trombosebeen. Hij concludeerde dat er een samenhang moest zijn tussen deze twee ziekten. Ongewenste stolselvorming in de aderen, oftewel trombose, is een veel voorkomende complicatie bij patiënten met kanker. Kankercellen kunnen stoffen produceren die het stollingssysteem activeren. Tevens verhogen bijkomende factoren, zoals immobiliteit, chirurgische ingrepen en chemotherapie, het risico op trombose bij patiënten met kanker. Omdat kankerpatiënten een relatief hoog risico hebben op het ontwikkelen van trombose, worden deze patiënten vaak met antistollingsmiddelen ('bloedverdunners') behandeld, voor preventie of behandeling van trombose. Er bestaan verschillende soorten antistollingsmiddelen. Normaliter worden patiënten met trombose (ongeacht de aanwezigheid van kanker) gedurende enige maanden behandeld met bepaalde tabletten, vitamine K-antagonisten. Het controleren van de bloedspiegels is hierbij van belang, om trombose adequaat te kunnen behandelen maar tegelijkertijd het risico op bloedingen te beperken. Omdat het bij aanvang van de behandeling met vitamine K-antagonisten enige tijd duurt voordat een juiste bloedspiegel bereikt is, krijgen patiënten met trombose in eerste instantie (ongeveer 1-2 weken) ook een ander soort antistollingsmiddel toegediend, namelijk heparine, dat direct werkt. Tot voor kort bestond er één soort heparine, ongefractioneerde heparine. Omdat ongefractioneerde heparine via een infuus moet worden gegeven, werden patiënten met trombose altijd opgenomen in het ziekenhuis gedurende 1-2 weken. Uit recente klinische studies is echter gebleken dat een nieuw soort heparine, gefractioneerde laagmoleculaire heparine, minstens even veilig en effectief is als ongefractioneerde heparine voor de initiële behandeling van trombose. Eén van de voordelen van laagmoleculaire heparine is dat dit middel via onderhuidse injecties toegediend kan worden, waardoor patiënten met trombose thuis behandeld kunnen worden. In een van de studies waarin laagmoleculaire heparine vergeleken werd met ongefractioneerde heparine ter behandeling van trombose, bleek bij toeval dat de behandeling met laagmoleculaire heparine gepaard ging met een verbeterde overleving van patiënten met kanker ten opzichte van patiënten met kanker die met ongefractioneerde heparine behandeld waren. Dit verschil in overleving kon niet verklaard worden door een verschil tussen beide behandelingsgroepen in (dodelijke) bloedingen of trombose-complicaties. In latere studies werden eenzelfde soort bevindingen gedaan. Deze resultaten suggereren dat oftewel behandeling met ongefractioneerde heparine een relatief negatief effect heeft of laagmoleculaire heparine een positief effect heeft op de overleving van patiënten met kanker. In dit proefschrift worden experimentele en klinische studies beschreven waarin onderzocht werd of, en zo ja hoe, ongefractioneerde heparine en/of laagmoleculaire heparine invloed hebben op kankerprogressie en overleving van patiënten met kanker. In hoofdstuk 2 zijn van alle klinische studies, waarin laagmoleculaire heparine met ongefractioneerde heparine vergeleken werd voor de 150

4 initiële behandeling van trombose, de sterfte-cijfers van patiënten met kanker berekend. Drie maanden na behandeling werd een verschil in overleving van 40% gevonden tussen de met laagmoleculaire heparine en ongefractioneerde heparine behandelde patiënten met kanker, ten gunste van laagmoleculaire heparine. Omdat in de oorspronkelijke studies niet gelet was op aanwezigheid van kanker, corrigeerden we de sterfte-cijfers van kankerpatiënten uit beide behandelingsgroepen voor factoren die de prognose kunnen beïnvloeden, zoals leeftijd, geslacht, type kanker, duur van de aanwezigheid van kanker en anti-kanker therapie. Deze correctie was uitgevoerd om te evalueren of het gevonden verschil in overleving inderdaad een gevolg is van behandeling. Correctie voor deze factoren veranderde het verschil niet. De resultaten van deze klinische analyse tonen aan dat laagmoleculaire heparine de prognose van patiënten met kanker mogelijk gunstig beïnvloedt, en/of ongefractioneerde heparine een ongunstig effect heeft op de overleving van kankerpatiënten. De hypothese dat antistollingsmiddelen kunnen interfereren met kankerprogressie wordt gesteund door resultaten van experimentele studies. Deze studies hebben aangetoond dat het stollingssysteem geactiveerd kan worden door kankercellen. Deze stollingsactivatie verhoogt niet alleen het risico op trombose, maar speelt bovendien een belangrijke rol bij tumorgroei en uitzaaiing. Antistollingsmiddelen, zoals heparine en vitamine K-antagonisten, remden tumorgroei of uitzaaiing in deze studies. Echter, in een aantal experimenten werd aangetoond dat ongefractioneerde heparine ook via andere mechanismen dan het antistollings-effect kan interfereren met kankerprogressie. Ongefractioneerde heparine is een mengsel van groot negatief geladen suikermoleculen, die door een negatieve lading en sulfaatgroepen aan allerlei andere eiwitten en moleculen binden. Hierdoor heeft heparine naast het antistollings-effect een groot aantal andere biologische eigenschappen. Om potentiële mechanismen te verduidelijken waarmee ongefractioneerde heparine en/of laagmoleculaire heparine effecten hebben op progressie van kanker, zijn in hoofdstuk 3 alle dierexperimentele studies over effecten van heparines op tumorgroei en uitzaaiing geëvalueerd en kritisch bediscussieerd. De resultaten van deze experimentele studies zijn niet eenduidig. Ongefractioneerde heparine en hoogstwaarschijnlijk ook laag moleculaire heparine blijken zowel remmende als stimulerende effecten op tumorgroei en kanker-gerelateerde processen te hebben, door diverse interacties met eiwitten en moleculen. Daarom is het uiteindelijke effect van ongefractioneerde heparine op kankerprogressie in feite onvoorspelbaar. In hoofdstuk 4 zijn resultaten van alle klinische studies samengevat, waarin effecten van ongefractioneerde heparine op overleving van patiënten met kanker geëvalueerd werden, om na te gaan of er klinische aanwijzingen zijn dat ongefractioneerde heparine, in vergelijking met placebo of geen behandeling, de prognose van kankerpatiënten ongunstig beïnvloedt. De studies werden eerst verdeeld in verschillende categorieën op basis van kwaliteit van methodologie van de studies. Uit dit review blijkt dat er onvoldoende klinisch bewijs is dat behandeling met ongefractioneerde SAMENVATTING 151

5 heparine, in vergelijking met placebo of geen behandeling, effecten heeft op de overleving van patiënten met kanker. Eenzelfde conclusie werd getrokken wat betreft effecten van vitamine K- antagonisten op overleving (hoofdstuk 5). Experimentele studies hebben aangetoond dat laagmoleculaire heparine en ongefractioneerde heparine verschillende effecten hebben op angiogenese, oftewel nieuwvorming van bloedvaten. Door interactie met bepaalde groeifactoren zou laagmoleculaire heparine vaatnieuwvorming remmen, terwijl ongefractioneerde heparine dit proces juist zou stimuleren. Vaatnieuwvorming is een belangrijk proces tijdens tumorgroei. De nieuwgevormde vaten voorzien de tumor van zuurstof en voedingsstoffen en maken het mogelijk dat de tumor verder kan uitgroeien. Bovendien kunnen kankercellen via de vaten uitzaaien naar andere organen. In een groot aantal experimenten is aangetoond dat tumorgroei en uitzaaiing belemmerd worden door remming van vaatnieuwvorming. In experimentele studies onderzochten we de effecten van ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire heparine op vaatnieuwvorming. In een van deze studies (hoofdstuk 6) werd aangetoond dat laagmoleculair heparine, in tegenstelling tot ongefractioneerde heparine, vaatnieuwvorming kan remmen in een celkweekmodel. In twee dierexperimentele studies bleken de heparines geen effect te hebben op uitzaaiingen van dikke darmkanker in de lever (hoofdstuk 7) of groei van sarcomen (hoofdstuk 8) en vaatnieuwvorming in deze tumoren in de rat. We concludeerden daarom dat de effecten van heparines op tumor-geassocieerde vaatnieuwvorming in mensen en dieren waarschijnlijk beperkt zijn. Samenvattend is er een statistisch significant en klinisch relevant verschil in overleving waargenomen tussen met ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire heparine behandelde kankerpatiënten met trombose. Dit sterfte-verschil ten gunste van laagmoleculaire heparine kan niet verklaard worden door een duidelijk negatief effect van ongefractioneerde heparine op overleving van de patiënt. Tevens laten resultaten van experimentele studies zien dat heparines op vele manieren met het kankerproces kunnen interfereren en dat het gevonden verschil in sterfte (vooralsnog) niet verklaard kan worden door één specifiek biologisch fenomeen. Gevonden effecten in deze studies kunnen samenhangen met het gebruikte tumormodel en geven daarom veelal niet een reëel beeld van de effecten van heparine op kankerprogressie in de mens. Om vast te stellen of laagmoleculaire heparine, ongeacht het mechanisme, de overleving van kankerpatiënten zonder trombose kan verbeteren, zijn we een klinische studie gestart die momenteel nog gaande is. In deze studie krijgen patiënten met kanker op basis van loting gedurende 6 weken laagmoleculaire heparine of een placebomiddel toegediend. De sterfte-cijfers van beide groepen na 6 maanden follow-up zullen worden vergeleken om te beoordelen of laagmoleculaire heparine invloed heeft op de overleving van deze patiënten. De studieopzet en een tussentijdse veiligheids-analyse van deze studie zijn beschreven in hoofdstuk 9. Het waargenomen verschil in sterfte tussen kankerpatiënten die met laagmoleculaire heparine of ongefractioneerde heparine behandeld werden voor trombose heeft ook tot de discussie geleid of de 152

6 behandeling van trombose in kankerpatiënten veranderd zou moeten worden. In hoofdstuk 10 hebben we klinische studies geanalyseerd om vast te stellen hoe frequent trombose voorkomt bij patiënten met kanker. Tevens zijn we nagegaan wat de frequentie van complicaties (zoals bloedingen) is tijdens behandeling van trombose. Het blijkt dat zowel trombose- als bloedingscomplicaties vaker voorkomen bij kankerpatiënten die antistollingsmiddelen krijgen dan bij patiënten met antistollings-therapie zonder kanker. Tenslotte wordt in dit hoofdstuk bediscussieerd hoe de behandeling van trombose in kankerpatiënten verbeterd zou kunnen worden. Mede door het waargenomen mortaliteitsverschil wordt laagmoleculaire heparine als initiële behandeling aanbevolen. Tevens zou laagmoleculaire heparine overwogen kunnen worden voor langdurige behandeling van trombose in kankerpatiënten, in plaats van behandeling met vitamine K-antagonisten. Zoals besproken, is trombose een bekende complicatie bij kanker. Daarnaast hebben verschillende studies ook aangetoond dat kanker vaker gediagnostiseerd wordt na een episode van trombose, met name als er geen duidelijke oorzaak voor het ontstaan van trombose aanwezig is. De gedachte is dat de tumor in zo'n situatie, hoewel nog niet gedetecteerd, het stollingssysteem activeert waardoor zich trombose ontwikkelt. Er bestaat discussie over de vraag of patiënten met trombose, die ontstaan is zonder duidelijke oorzaak, gescreend zouden moeten worden op de aanwezigheid van kanker. Screenen is alleen nuttig indien hiermee de prognose van patiënten ook daadwerkelijk verbeterd kan worden. Het is echter onbekend voor welk type kanker screening effectief zou zijn in patiënten met trombose en of voor dit type kanker eerdere behandeling ook resulteert in een verbeterde overleving. In hoofdstuk 11, tot slot, hebben we voor elk type kanker berekend hoeveel patiënten met trombose gescreend zouden moeten worden om 1 extra geval van kanker te ontdekken. Voor deze berekening gebruikten we 2 recent gepubliceerde artikelen waarin de incidentie van kanker na trombose beschreven werd voor een groot aantal patiënten (88.000). Het blijkt dat screening van patiënten met trombose voor bepaalde typen kankers, zoals prostaat-, long-, eierstok-, en dikke darmkanker nuttig kan zijn, terwijl dit voor andere typen, zoals bijvoorbeeld blaaskanker, niet effectief lijkt. Echter, prospectieve studies zijn nodig om uiteindelijk te bepalen of screening van deze populatie nuttig en kosteneffectief is. SAMENVATTING 153

7