V&VN Oncologiedagen Bloeding en Stolling in de oncologie. dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Maxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven

Transcriptie

1 V&VN Oncologiedagen 2014 Bloeding en Stolling in de oncologie dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Maxima Medisch Centrum Eindhoven/Veldhoven Ede, 18 november 2014

2 waarom is stolling en kanker bloeden makkelijker stollen makkelijker een probleem? anders dan bij gewone patiënten consequenties voor: diagnostiek behandeling prognose

3 indeling presentatie casus 1: patiënt met bloedingsproblemen primaire hemostase casus 2: patiënt met bloedingsproblemen secundaire hemostase casus 3 en 4: patiënten met tromboseproblemen behandeling trombose bij kankerpatiënten conclusies

4 kanker en bloedingen

5 casus 1: Mw. W implantaten: blijft maar doorbloeden nooit eerder bloedingsproblemen: menses: normaal bevallingen: geen complicaties eerdere operaties: geen bloedingen familieanamnese: geen bloederziekten verwezen door huisarts ter analyse

6 stollingssysteem anno 2014 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

7 primaire hemostase 1. vasoconstrictie 2. trombocyten aggregatie afdichting gat

8 Wat nodig? spierwand bloedvat trombocyten von Willebrand Factor

9 Von Willebrand Factor

10 thrombocyten aggregatie bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

11 klinische verschijnselen doorbloeden na ingrepen bij snijden bij menses bij slijmvliesbloedingen

12 laboratoriumonderzoek bloedingstijd (minuten) PFA-tijd (seconden) trombocyten (- aggregatie) von Willebrand Factor (- activiteit)

13 PFA tijd (Plaatjes Functie Analyser)

14 primaire hemostase gestoord bij: (verminderde vasoconstrictie) 1. gestoorde trombocyten aggregatie trombopenie (< 50) trombopathie ASA, NSAIDs, Clopidogrel (Plavix ) 2. verminderde werking von Willebrand Factor ziekte van von Willebrand

15 casus 1: de uitslagen (bloedingstijd: 10 minuten) PFA-epi: > 300 seconden (60-150) Trombocyten: 223 ( ) VWF antigeen: 12 % (60-140) VWF activiteit: 14 % (60-140) ziekte van von Willebrand

16 DNA onderzoek geen afwijkingen in het VWF- gen VWF wordt wel aangemaakt wat dan wel? VWF weggevangen: hartklepproblemen maligniteiten multipel myeloom

17 samenvattend casus 1 primaire hemostase stoornis kliniek: doorbloeden eenvoudig labonderzoek: PFA-tijd trombocyten

18 casus 2: Hr. S wondjes bloeden weer na enkele dagen melaena? snel blauwe plekken dikke linker knie ingestuurd door huisarts naar SEH stollingsprobleem?

19 wat wilt u weten? eerdere ingrepen: geen bloedingsproblemen medicatie? familie? andere klachten?

20 diagnostiek Lab: Hb 5.0 echo en punctie knie: bloed gastroscopie: tumor distale oesofagus echo abdomen: geen afwijkingen stolling?

21 stollingssysteem anno 2014 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

22 secundaire hemostase primaire hemostase: trombocyten-prop prop lost op in 3-4 dagen netwerk van fibrine gevormd prop opgelost laesie blijft gesloten ingewikkelde kettingreactie

23 secundaire hemostase - initiatie (PT/INR) Prothrombine X Xa Va Thrombine Fibrinogeen TF/VIIa Fibrine

24 secundaire hemostase - propagatie (APTT) XIa IX X VIIIa Xa IXa TF/VIIa IXa Prothrombine Va Fibrinogeen Thrombine Fibrine

25 simpeler schema TF PT VIIa IXa (VIIIa) APTT Xa trombine fibrinogeen fibrine

26

27 secundaire hemostase gestoord minder fibrine minder stevig netwerk van fibrine korst opgelost bloeden begint weer

28 klinische verschijnselen nabloeden bloeden enkele dagen na operatie spierbloedingen gewrichtsbloedingen

29 laboratoriumonderzoek PT: factor 2, 7, 9, 10 APTT: factor 8, 9, 11, 12 fibrinogeen

30 secundaire hemostase gestoord bij: 1. tekort aan stollingsfactoren hemofilie A hemofilie B leverinsufficiëntie icterus DIS bij sepsis/maligniteit 2. gebruik antistolling coumarine heparine DOAC

31 casus 2: de uitslagen bloedingstijd: 4 minuten PFA-epi: 110 seconden (60-150) Trombocyten: 175 ( ) fibrinogeen 2,5 (1-4) APTT: 67 seconden (22-33), PT: 13.7 seconden (11-14) factor VIII: 10 %, factor IX: 80 %, factor XI: 120 %, factor XII 100 % tekort aan factor VIII bij oesofaguscarcinoom

32 samenvattend casus 2 secundaire hemostase stoornis kliniek: nabloeden eenvoudig labonderzoek: APTT PT fibrinogeen

33 conclusie kanker en bloeding zowel primaire als secundaire hemostase zeldzaam: verworwen Willebrand of hemofilie vaker: medicatie (NSAIDs), leverinsufficiëntie, icterus, bloedende tumor denk aan rijtje van 5: PFA-tijd, trombocyten, APTT, PT, fibrinogeen

34 kanker en trombose

35 waarom is trombose en kanker een probleem? komt vaak voor gedraagt zich anders dan gewone VTE consequenties voor: diagnostiek behandeling prognose

36 Mw. Z T 1 N 0 M 0 mammacarcinoom lumpectomie en SN procedure radiotherapie op de mamma geen adjuvante therapie 2014 moe, conditie achteruit, dyspnoe d effort

37 Mw. Z (2) O/ geen pathologische klieren hart en longen: geen afwijkingen mammae: geen palpabele afwijkingen geen hepatosplenomegalie Lab BSE 40, ASAT/ALAT verhoogd

38 Mw. Z (3) dd recidief ziekte andere pathologie X-thorax echo bb geen afwijkingen verdenking levermetastasen histologisch leverbiopt

39 Mw. Z (4) beloop: progressieve dyspnoe CT angio: longembolieën beiderzijds start Fragmin 1 dd E ontslag

40 Mw. Z (5) 2 dagen later: snel progressieve dyspnoe CT angio: massale longembolieën geen trombolyse Fragmin 1 dd E respiratoir insufficiënt overleden PA leverbiopt: cholangiocarcinoom

41 Hr. V hypertensie, dyslipidemie 12/2013 dik been rechts (chirurg) DVT v. poplitea, v. femoralis open start Fragmin 1 dd E en acenocoumarol via TD

42 Hr. V (2) 2/2014 toename omvang R been onder acenocoumarol INR 3.0 echo: v. femoralis dicht X-thorax: spoor pleuravocht R over op Fragmin 1 dd E

43 Hr. V (3) 4/2014 achteruitgang, toenemend moe, dyspnoe, gewichtsverlies Lab: geen duidelijke afwijkingen CT thorax: geen afwijkingen CT abdomen: geen afwijkingen expectatief

44 Hr. V (4) 5/2014 progressieve dyspnoe CT angio: longembolieën Fragmin 1 dd E 2 dagen later: reanimatie obductie toegestaan

45 Hr. V (5) obductie: recent myocardinfarct stolsel a. cerebri media geen zichtbare maligniteiten of lymfadenopathie microscopie: long diffuus geïnfiltreerd door slecht gedifferentieerd grootcellig carcinoom

46 Conclusies: uitbreiding VTE onder antistolling gemetastaseerde maligniteit massale activering van het stollingssysteem oorzaak? goed gehandeld?

47 Armand Trousseau ( )

48 primaire hemostase bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

49 GPIIb/IIIa T GPIIb/IIIa GPIb vwf GPIb vwf P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

50 von Willebrand Factor (%) von Willebrand Factor p < p = p = patients with metastasis patients without metastasis controls Nijziel et al. 2008

51 secundaire hemostase Subendothelium Endothelium X TF/VIIa Xa Va Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin T

52 Subendothelium Endothelium XIa IX X VIIIa Xa IXa TF/VIIa IXa Prothrombin Va Thrombin Fibrinogen Fibrin T

53 Subendothelium T TFPI Endothelium X TF/VIIa Xa Va Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin

54 Subendothelium Endothelium XIa VIIIa X IXa Prothrombin IX Xa IXa Thrombin Fibrinogen TF/VIIa antithrombin T Fibrin

55 Subendothelium Endothelium T Activated Protein C IX VIIIa TF/VIIa X Xa IXa XIa IXa Prothrombin Va Thrombin T Activated Protein C Fibrinogen Fibrin

56 Subendothelium Endothelium T T plasminogen T upa upar tpa plasmin fragment D,E D-dimer fibrin extracellular matrix

57 D-dimer (ng/ml) D-dimeer p = p < p = n.s patients with metastases patients without metastases controls Nijziel et al, J Thromb Haemost 2004

58 Poon et al, J Clin Oncol 2001

59 fibrine Poon et al, J Clin Oncol 2001

60

61 Poon et al, J Clin Oncol 2001

62 Poon et al, J Clin Oncol 2001

63 Poon et al, J Clin Oncol 2001

64 Poon et al, J Clin Oncol 2001

65 conclusie tumor gebruikt de stolling voor: angiogenese groei metastasering als afgeleide hiervan: VTE occulte maligniteit bij 8-10 % alle ivte!

66 standaard behandeling VTE anno 2014 minimaal 5 dagen LMWH (UFH) coumarine 3-6 maanden INR is dit ook zo bij patiënten met een maligniteit? of moet de behandeling anders?

67 in 20 % recidief / uitbreiding VTE met standaardregime Prandoni et al. Blood 2002

68 CLOT studie 2003 multicenter, gerandomiseerde, openlabel trial 48 centra, 8 landen mei oktober 2001 patiënten ( 18 jaar) met maligniteit met VTE WHO 0-2, > 40 kg coumarine vs. LMWH Lee et al, N Engl J Med 2003

69 CLOT studie regime 1 (standaard): dalteparine (Fragmin ) 200E/kg 5-7 dagen coumarine INR maanden regime 2: dalteparine (Fragmin ) 200E/kg 150E/kg 1 maand 5 maanden eindpunt: recidief VTE (bloeding, overlijden) Lee et al, N Engl J Med

70 Base-Line Characteristics of the Patients Lee, A. Y.Y. et al. N Engl J Med 2003;349:

71 CLOT studie - recidief VTE Lee et al, N Engl J Med 2003

72 majeur: CLOT studie - bloedingen dalteparine/coumarine 12 (3.6 %) dalteparine 19 (5.6 %) p = 0.27 alle bloedingen dalteparine/coumarine 62 (18.5 %) dalteparine 46 (13.6 %) p = Lee et al, N Engl J Med 2003

73 CLOT studie - conclusies dalteparine (6 mnd) is effectiever dan coumarine bij (solide) kankerpatiënten met VTE minder recidief VTE geen verhoogde kans bloedingen

74 advies consensus VTE 2009: alle patiënten met solide maligniteit en VTE: 6 maanden LMWH therapeutisch 1 dd onbeantwoorde vragen: 6 maanden voldoende? continueren? wat te doen bij uitbreiding trombose? osteoporose? betere overleving?

75 uitbreiding onder LMWH - Carrier et al, JTH 2009: wat te doen? 70 kankerpatiënten recidief/uitbreiding tijdens LMWH of coumarine ophogen LMWH of over op LMWH 8.6 % verdere uitbreiding, 4.3% bloeding mediane overleving 11.4 maanden

76 bij VTE screenen op kanker? idiopatische VTE: 8-10 % kanker in 1 e jaar genezing mogelijk? niet iedereen ongerust maken? (invasieve) diagnostiek kan schadelijk zijn

77 Trousseau studie 2009 Arm 1: uitgebreid Anamnese, LO, beperkt Lab, X-thorax + CT thorax/abdomen + mammografie Arm 2: beperkt Anamnese, LO, beperkt Lab, X-thorax

78 Trousseau uitkomsten (1) Anamnese, LO, Lab, X-thorax: 30 % verdacht diagnostiek: kanker bij 3 % 50 % gemetastaseerd: oesofagus, maag, long

79 Trousseau uitkomsten (2) CT thorax/abdomen + mammografie: 2 % extra maligniteiten 1 jaar follow-up: 3 % vs. 5 % maligne geen verschil in mortaliteit Advies: goede anamnese en LO diagnostiek

80 conclusies 1. tumor heeft stolling nodig voor angiogenese, groei en metastasering 2. standaardbehandeling bij kankerpatiënten met VTE minimaal 6 maanden LMWH 3. bij uitbreiding onder Fragmin: dosis ophogen, prognose slecht 4. geen indicatie uitgebreide screening op kanker bij ivte