Een patiënt met een indolent nonhodgkinlymfoom:

Transcriptie

1 C a s u ï s t i e k Een patiënt met een indolent nonhodgkinlymfoom: van kwaad tot erger Auteurs Trefwoorden D.J.F. Stuijver, M. Söhne, A. Hagenbeek en M. Soesan diffuus grootcellig B-cellymfoom, folliculair lymfoom, histologische transformatie Samenvatting In dit artikel wordt een patiënt beschreven bij wie een folliculair lymfoom stadium IVA met maligniteitsgraad 1 werd vastgesteld. Er werd een watch-and-wait -beleid gevolgd. Een half jaar later werd de patiënt opnieuw gestadieerd in verband met toename van klachten en bij onderzoek toegenomen lymfoomlokalisaties. De verdenking rees op een histologische transformatie naar een hogere maligniteitsgraad. Een hernieuwd lymfklierbiopt toonde inderdaad een diffuus grootcellig B-cellymfoom. Histologische transformatie betreft een niet zelden voorkomende complicatie van het in oorsprong indolente lymfoom. De behandelaar dient altijd alert te blijven op deze complicatie gezien de verstrekkende klinische consequenties. (Ned Tijdschr Hematol 2009;6:279-84) Inleiding Non-hodgkinlymfomen bestaan uit een zeer heterogene groep van kwaadaardige tumoren van het lymfatisch weefsel. Grofweg kunnen ze worden onderverdeeld in indolente lymfomen en agressieve lymfomen. Een van oorsprong indolent lymfoom kan echter meer maligne ontaarden. Met name bij het folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL), de laatste ook wel bekend als het syndroom van Richter, is dit een bekend verschijnsel. 1 De prognose wordt dan op slag veel ongunstiger en intensieve chemotherapie is nodig om de ziekte onder controle te kunnen krijgen. 2 Deze casus toont de verraderlijkheid van indolente lymfomen. Naast het klinisch beeld zal met name worden ingegaan op mogelijke voorspellers van transformatie. Casusbespreking Voorgeschiedenis Bij de patiënt werd een half jaar geleden een folliculair lymfoom graad 1 stadium IVA vastgesteld. De patiënt werd destijds opgenomen in verband met persisterende obstipatie en buikpijnklachten. Bij lichamelijk onderzoek werden een vergrote milt en in de lies meerdere lymfeklieren gevoeld. Bij aanvullend onderzoek werden multipele retroperitoneale lymfomen en een splenomegalie met grote pathologische haarden gevonden. Uit biopten van beenmerg en lymfeklier bleek een folliculair lymfoom met maligniteitsgraad 1. Omdat bij een folliculair lymfoom zonder klachten het starten van chemotherapeutische behandeling de overleving niet gunstig beïnvloedt, werd besloten tot een watch-and-wait -beleid. 3 De patiënt werd gerustgesteld en gewezen op de doorgaans goede prognose. Vier maanden na het stellen van de diagnose werd de milt eenmalig bestraald in verband met een symptomatische splenomegalie. Anamnese Patiënt is een 63-jarige man die tevoren, behoudens een snel vol gevoel bij het eten waardoor de eetlust verminderde, geen klachten had. Nu, 6 maanden na de diagnose folliculair non-hodgkinlymfoom, vertelt patiënt gedurende de laatste 6 weken toenemend klachten te hebben van vermoeidheid en gewichts- 279 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

2 verlies van 2 kg. Er zijn geen klachten van koorts of nachtzweten. Hij heeft veel last van een fors opgezette klier in de linker lies. september 2008 maart 2009 Lichamelijk onderzoek Bij lichamelijk onderzoek zien wij een zwakke, bleke, magere patiënt. Zijn gewicht is 51 kg bij een lengte van 1.76 m. In de hals, oksels en liezen beiderzijds forse lymfeklierpakketten, met name links in de lies 1 palpabele klier van ongeveer 2,5 bij 2 cm. Bij onderzoek van de buik valt een hepatosplenomegalie op waarbij de lever palpabel is tot 1,5 tot 2 cm onder de ribbenboog en de milt tot 3 cm onder de ribbenboog. Aanvullende diagnostiek Het laboratoriumonderzoek toont een normocytaire anemie met een hemoglobine van 7,6 mmol/l (8,5-11,1) en trombocytopenie van 102 x 10 9 /l ( ). Er is een leukocytose van 34,2 x 10 9 /l (4-10) met in de differentiatie 2,9 x 10 9 /l neutrofielen en 27 x 10 9 /l lymfocyten. De bezinkingssnelheid erytrocyten is verhoogd tot 34 mm/uur (<20). Er is sprake van lichte leverenzymstijging: aspartaataminotransferase 90 U/l (0-40), alanineaminotransferase 47 U/l (0-45). Wat verder opvalt, is een lactaatdehydrogenase (LDH)-stijging naar 963 U/l (<250), voorheen stabiel rond de 400 U/l. De computertomografie (CT)-scan van de thorax toont in vergelijking met een half jaar eerder een toename in aantal en grootte van de axillaire klieren beiderzijds. De CT van het abdomen laat een toename in grootte van de milt en lever zien en een geringe toename in grootte van de retroperitoneale klieren. De positronemissietomografie (PET)-scan toont een beeld verenigbaar met zeer uitgebreide lymfoomlokalisaties in lymfeklieren, milt, lever en beenmerg (zie Figuur 1). Er werd een biopsie verricht van 2 klieren in de linker lies, waar ook een half jaar eerder een biopt werd genomen. Deze toont in beide klieren verlies van de folliculaire structuur, als ook een accumulatie van grote cellen passend bij een diffuus grootcellig B-cellymfoom (zie Figuur 2.A en 2.B op pagina 281). Het beenmergbiopt wordt niet opnieuw verricht omdat hierin al eerder beenmerginfiltratie werd gezien en dit nu geen therapeutische consequenties heeft. Bespreking Besloten werd om de patiënt te behandelen met antracyclinebevattende chemotherapie in de vorm van Figuur 1. PET-scans ter vergelijking van september 2008 en maart Er zijn zeer uitgebreide lymfoomlokalisaties in lymfeklieren, milt, lever en beenmerg zichtbaar. Sommige afwijkingen zijn toegenomen in intensiteit, terwijl andere afwijkingen juist zijn afgenomen. Het beenmerg neemt na therapie diffuus meer glucose op, dit is een normaal verschijnsel. Milt: status na radiotherapie met een necrotisch gebied; flinke splenomegalie. CHOP-kuren (cyclofosfamide, doxorubicine, prednison, vincristine) in combinatie met het anti-cd20 antilichaam rituximab (R-CHOP). Dit in tegenstelling tot CVP-kuren (cyclofosfamide, vincristine, prednison) in combinatie met rituximab, indien er geen transformatie zou zijn opgetreden. 2 Indien onze patiënt goed respondeert op 6 R-CHOPkuren zal een procedure van syngene stamceltransplantatie (eeneiige tweeling als donor) in gang worden gezet, voorafgegaan door hoge doses mergablatieve chemotherapie ter genezing van de hooggradige component van het lymfoom. De patiënt heeft namelijk een gezonde eeneiige tweelingbroer. Helaas blijkt in de praktijk dat dit proces samen gaat met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarnaast heeft de syngene stamceltransplantatie met name effect op het diffuus grootcellig B-cellymfoom, terwijl het folliculair lymfoom op de achtergrond blijft bestaan. Beschouwing Verandering van een indolent lymfoom naar een lymfoom met meer agressieve histologie wordt histologische transformatie genoemd. Dit verschijnsel wordt gezien bij een aantal indolente B-cellymfoproliferatieve aandoeningen zoals het folliculair lymfoom, het B-cellymfoom van mucosageassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) en CLL, het laatste n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

3 C a s u ï s t i e k A B Figuur 2A. Toont een overwegend kleincellig beeld, terwijl in B. verlies van de folliculaire structuur en een accumulatie van grote cellen gezien wordt, passend bij een diffuus grootcellig B-cellymfoom. ook bekend als het syndroom van Richter. 1 Verdacht voor transformatie zijn patiënten met een eerder gediagnosticeerd indolent non-hodgkinlymfoom met binnen enkele weken tot maanden snelle toename van lymfadenopathie, het ontwikkelen van B-symptomen zoals koorts, gewichtsverlies en nachtzweten en infiltratie van extranodale lokalisaties (uitgezonderd het beenmerg) met organomegalie. In het lab worden veelal een toename van cytopeniën, een sterk verhoogd serum LDH en - soms - een hypercalciëmie gevonden. 4 Hoewel bekend is dat de PET-scan een sterke voorspellende waarde heeft bij het diagnosticeren van het syndroom van Richter bij patiënten met CLL, heeft het een beperkte rol bij het vaststellen van transformatie van een indolent lymfoom. 5 De PET-scan kan de klinische verdenking op transformatie ondersteunen en zo nodig nuttig zijn bij het bepalen van de optimale plek voor biopsie. De PETscan heeft echter geen prognostische waarde gezien de significante overlap in glucose-opname tussen indolente en agressieve lymfomen. 6,7 Risicofactoren voor transformatie zijn een stadium- III of -IV van de ziekte, een verlaagde albumineconcentratie in het serum, een graad 3a-histologie en, indien er een behandeling wordt gestart, onvolledige remissie op initiële behandeling. 5,8,9 De frequentie van transformatie bij het folliculair lymfoom is 20% na 5 jaar en 30% na 10 jaar. 4,8 Uit verscheidene studies is gebleken dat het wel of niet behandelen van een initieel folliculair lymfoom geen effect heeft op het al dan niet transformeren. 10,11 Histologische transformatie wordt in het folliculair lymfoom gekenmerkt door verlies van de folliculaire structuur alsook accumulatie van grote cellen (zie Figuur 2A en 2B). Acquisitie en accumulatie van additionele genetische afwijkingen lijken verantwoordelijk voor transformatie naar een diffuse agressieve histologie. De meerderheid van de diffuse grootcellige B-cellymfomen, welke geëvolueerd zijn uit het folliculair lymfoom, de marginalezonelymfomen en lymfoplasmacytoïde lymfomen, lijken klonaal sterk op elkaar. 12 Dit staat in contrast met het syndroom van Richter waarbij de oorspronkelijke CLL en de getransformeerde kloon slechts in 60% van de gevallen aan elkaar gerelateerd lijken. Mutaties van het p53- tumorsuppressorgen worden gezien in 80% van de gevallen van transformatie bij het folliculair lymfoom. 13,14 Translocatie of deletie van het protooncogen B-cellymfoom 6 (BCL-6) wordt gezien in 39% van de getransformeerde folliculaire lymfomen in vergelijking met 17% van de folliculaire lymfomen waarbij geen transformatie optrad, maar het is nog onduidelijk of het hierbij om een verlies dan wel toename van de functie van het protooncogen gaat. 15 Helaas is men nog niet in staat een genetisch profiel op te stellen welke de kans op transformatie van het laaggradig lymfoom kan voorspellen. De prognose van patiënten met een folliculair lymfoom is de afgelopen jaren sterk verbeterd. De mediane overlevingstijd werd de afgelopen 30 jaar gesteld op 10 à 12 jaar, maar blijkt de laatste jaren zelfs opgelopen tot 18 jaar waarmee het een chronische ziekte lijkt te zijn geworden. 16 De mediane overleving voor patiënten na transformatie is ongeveer 1 jaar. 4 In enkele studies werd de overleving verlengd van 1 naar 3 jaar door middel van behandeling met R-CHOP-kuren, maar hierin waren patiënten opgenomen met prognostisch goede voorspellers zoals een laag LDH, een lange ziektevrije periode, het niet hebben van beenmerginfiltratie en een mild stadium van de ziekte v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Men moet altijd bedacht zijn op transformatie indien er sprake is van: - een snelle toename van lymfadenopathie; - ontwikkelen van B-symptomen zoals koorts, gewichtsverlies en/of nachtzweten; - toegenomen hepatosplenomegalie en ontstaan van andere extranodale lokalisaties; - toegenomen cytopenieën; - een stijging van het serum lactaatdehydrogenase; - hypercalciëmie. 2. Ondanks de mogelijkheid op transformatie is een watch-and-wait -beleid bij het folliculair lymfoom nog steeds standaard. 3. De PET-scan kan de klinische verdenking op transformatie ondersteunen, echter het heeft geen diagnostisch voorspellende waarde gezien de significante overlap in de mate van glucoseopname tussen indolente en aggresieve lymfomen. 4. De rol van een allogene stamceltransplantatie na transformatie is nog niet duidelijk. 5. Acquisitie en accumulatie van additionele genetische afwijkingen lijken verantwoordelijk voor transformatie naar een diffuse agressieve histologie. Helaas is het nog niet mogelijk gebleken een genexpressieprofiel op te stellen welke de kans op transformatie kan voorspellen. Ondanks het feit dat folliculaire lymfomen zowel gevoelig zijn voor chemotherapie als radiotherapie zijn patiënten met deze indolente lymfomen, in tegenstelling tot patiënten met agressieve lymfomen, meestal niet te genezen. De rol van autologe en allogene stamceltransplantatie in de behandeling van het indolente lymfoom staat nog steeds ter discussie. De diffuse infiltratie van het beenmerg en het perifere bloed reduceren de succespercentages van autologe stamceltransplantatie. Enkele prospectieve gerandomiseerde studies hebben de rol van autologe stamceltransplantatie in de behandeling van een nieuw gediagnosticeerd indolent lymfoom onderzocht. Hoewel de studies verbeteringen toonden in de progressievrije overleving, toonde geen enkele studie een algeheel overlevingsvoordeel Bovendien is bij de controlepatiënten in deze studies het gebruik van het anti-cd20 monoclonale antilichaam (rituximab) niet meegenomen, waardoor de uitkomsten mogelijk vertekend zijn ten opzichte van het huidige beleid van patiënten met een folliculair lymfoom. Allogene stamceltransplantatie is voor patiënten met een laaggradig folliculair lymfoom een weinig aantrekkelijke behandeloptie. Dit vanwege zowel de kortetermijncomplicaties, zoals graft-versus-hostziekte en transplantatiegerelateerde mortaliteit, als de langetermijncomplicaties, zoals het ontstaan van een myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie (5-jaars risico van 3,8%). 20 Over het algemeen wordt aangeraden patiënten met een folliculair lymfoom, gezien het relatief milde natuurlijke beloop en de behandelingsgerelateerde complicaties van stamceltransplantatie, met conventionele therapie te behandelen. 21 Duidelijke richtlijnen zijn hier echter niet voor. 22 Voor het getransformeerde lymfoom geldt dat vanwege de slechte prognose ondanks chemo- en immuuntherapie, een agressieve therapie met stamceltransplantatie vaak nog als enige optie bestaat. Daarentegen lijkt de behandelingsgerelateerde mortaliteit hoger dan bij niet-getransformeerde lymfomen. 23 In een recente studie was de 3-jaars progressievrije overleving na autologe stamceltransplantatie 40% en de 3-jaars algehele overleving 52%. 24 Dit betekent een forse verbetering in de prognose voor patiënten met een getransformeerd lymfoom, daar deze zonder stamceltransplantatie gemiddeld 1 jaar is. Het patiëntenaantal van deze studie was echter klein met slechts 24 patiënten. Het moment van transplantatie, tijdens chemotherapie geïnduceerde remissie of gedurende symptomatische ziekte, lijkt niet significant gecorreleerd met het succes van transplantatie. 25 Allogene transplantatie blijft gewoonlijk beperkt tot jongere patiënten met humaan leukocyten antigeen n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

5 C a s u ï s t i e k (HLA)-identieke familiaire donoren en is veruit de meest efficiënte methode ter genezing van het getransformeerde folliculair lymfoom. Het risico op ernstige en soms fatale complicaties blijft een beperking van deze behandelingsmethode. Data met betrekking tot allogene stamceltransplantatie bij het getransformeerde folliculair lymfoom zijn schaars. Voor de patiënt uit deze casus geldt dat hij een stamceltransplantatie zal ondergaan van zijn identieke tweelingbroer (syngene stamceltransplantatie). Dit heeft de voordelen van autologe transplantatie, echter nu met ongecontamineerd beenmerg. Conclusie Men moet altijd bedacht zijn op histologische transformatie bij een patiënt met een eerder vastgesteld indolent lymfoom met binnen enkele maanden snelle toename van lymfadenopathie, het ontwikkelen van systemische symptomen zoals koorts, gewichtsverlies en nachtzweten en infiltratie van extranodale lokalisaties (uitgezonderd het beenmerg) met organomegalie. Het lab vertoont veelal een toename van de cytopenieën, een sterk verhoogd serum LDH en - soms - een hypercalciëmie. De diagnose wordt bevestigd door middel van een biopt van een aangedane lymfeklier, orgaan of beenmerg waarin een meer agressieve lymfoomvariant wordt aangetoond. Deze transformatie betekent een dramatisch slechtere prognose en behandeling door middel van chemomuuntherapie is aangewezen. Indien mogelijk lijkt een stamceltransplantatie aangewezen om de overlevingstijd te verlengen. Helaas is men nog niet in staat om een genetisch profiel te ontwikkelen waarmee het eventuele transformeren kan worden voorspeld. Wij danken dhr. dr. W.V. Vogel van het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis voor het beoordelen van de PET-scan en dhr. J. Westerga, patholoog van het Slotervaart ziekenhuis, voor de microscopische figuren. Referenties 1. Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005;103: Liu Q, Fayad L, Cabanillas F, Hagemeister FB, Ayers GD, Hess M, et al. Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma: 25 years of treatment experience at The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol 2006; 24: Hiddemann W, Buske C, Dreyling M, Weigert O, Lenz G, Unterhalt M. Current management of follicular lymphomas. Br J Haematol 2007;136: Montoto S, Davies AJ, Matthews J, Calaminici M, Norton AJ, Amess J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25: Bruzzi JF, Macapinlac H, Tsimberidou AM, Truong MT, Keating MJ, Marom EM, et al. Detection of Richter s transformation of chronic lymphocytic leukemia by PET/CT. J Nucl Med 2006;47: Lapela M, Leskinen S, Minn HR, Lindholm P, Klemi PJ, Söderström KO, et al. Increased glucose metabolism in untreated non-hodgkin's lymphoma: a study with positron emission tomography and fluorine-18-fluorodeoxyglucose. Blood 1995;86: Schöder H, Noy A, Gönen M, Weng L, Green D, Erdi YE, et al. Intensity of 18Fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguishes between indolent and aggressive non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: Bastion Y, Sebban C, Berger F, Felman P, Salles G, Dumontet C, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 1997;15: Giné E, Montoto S, Bosch F, Arenillas L, Mercadal S, Villamor N, et al. FLIPI and histological subtype of the most important predicting factors of histological transformation in follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16: Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, Hoskins PJ, Klasa RJ, Savage KJ, et al. Incidence, predictive factors and outcome of transformed lymphoma: a population-based study from British Columbia. Ann Oncol 2005;16: Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade non-hodgkin's lymphomas. N Engl J Med 1984;311: Zelenetz AD, Chen TT, Levy R. Histologic transformation of follicular lymphoma to diffuse lymphoma represents tumor progression by a single malignant B cell. J Exp Med 1991;173: Lo Coco F, Gaidano G, Louie DC, Offit K, Chaganti RS, Dalla-Favera R. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood 1993;82: Sander CA, Yano T, Clark HM, Harris C, Longo DL, Jaffe ES, et al. p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood 1993;82: Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood 2003;102: Hagenbeek A. Maintenance or Eradication of Residual Disease in Indolent Lymphoma: Where Do We Stand? J of Clin Oncol 2009;27: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Forstpointner R, Wandt H, 283 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

6 Freund M, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004;104: Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice P, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte (GELA). Blood 2006;108: Schouten HC, Bierman PJ, Vaughan WP, Kessinger A, Vose JM, Weisenburger DD, et al. Autologous bone marrow transplantation in follicular non-hodgkin's lymphoma before and after histologic transformation. Blood 1989;74: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Haferlach T, Hasford J, Unterhalt M, et al. Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the german low grade lymphoma study group. J Clin Oncol 2004;22: Hiddemann W, Buske C, Dreyling M, Weigert O, Lenz G, Unterhalt M. Current management of follicular lymphomas. Br J Haematol 2007;136: Van Besien K. The evolving role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma. Blood Rev 2006;20: Lerner RE, Burns LJ. Transformed lymphoma: an Achilles' heel of non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2003;31: Hamadani M, Benson DM, Lin TS, Porcu P, Blum KA, Devine SM. High dose therapy and autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma undergoing transformation into diffuse large B-cell lymphoma. European J of Haematol 2008;81: Ganguly S, Divine CL, Deauna-Limayo D, Bodensteiner DC, Cook JD, Lewis JN, et al. Autologous transplantation in patients with relapsed or high-grade follicular lymphoma provides long term disease-free survival and best median duration of response. Ann Hematol. 2005;84: Ontvangen 26 mei 2009, geaccepteerd 10 september Correspondentieadres Mw. D.J.F. Stuijver, oudste coassistent Interne Geneeskunde Rijksuniversiteit Groningen Mw. dr. M. Söhne, assistent Interne Geneeskunde i.o. Dhr. M. Soesan, internist-oncoloog Slotervaart ziekenhuis Afdeling Interne Geneeskunde Postbus BK Amsterdam Tel.: adres: marcel.soesan@slz.nl Dhr. prof. dr. A. Hagenbeek, hematoloog Academisch Medisch Centrum Amsterdam Afdeling Klinische Hematologie Postbus DD Amsterdam Correspondentie graag richten aan dhr. M. Soesan. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr