Magnesiumsulfaat als neuroprotectie : is het veilig? is het nuttig?

Transcriptie

1 MIC-NIC congres 18 oktober 2014 Van foetus tot pasgeborene : een continuüm Magnesiumsulfaat als neuroprotectie : is het veilig? is het nuttig? Dr. Wim Decaluwe NIC congenitale en pediatrische cardiologie Dr. Joachim Van Keirsbilck MIC prenatale diagnostiek Congres MIC-NIC Brugge - 18 oktober 2014 Van foetus tot pasgeborene : een continuüm

2 Magnesiumsulfaat als neuroprotectie: is het veilig? Perpartale factoren Prenatale factoren Postnatale factoren Hersenschade Neuromotorische * stoornissen Psychomotorische ** stoornissen Gedragstoornissen Mentale beperkingen Neurosensorieel (visus en gehoor) * motorisch disfunctioneren door letsel in de motorisch cortex en banen (vb. arteria cerebri media infarkt) ** motorisch disfunctioneren door mentale beperkingen ie. meer diffuse, corticale en witte stof letsels

3 Magnesiumsulfaat als neuroprotectie: is het veilig? Perpartale factoren Prenatale factoren Postnatale factoren Hersenschade IVH (intraventricular hemorrhage) Periventricular leucomalacy (PVL)

4 Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56:

5 Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56: ( )

6 Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56:

7 2006 Outcome : cerebroventricular haemorrhage

8 2006 Outcome : cerebral palsy in childhood

9 2006 Outcome : developmental delay in childhood

10 all infants born between 22 and 32 weeks of gestation in 9 regions of France in 1997 prospective, population-based, cohort study. main outcome : cerebral palsy prevalence at 2 years.

11 n = 160 n = 54

12 all infants born between 22 and 32 weeks of gestation in 9 regions of France in 1997 prospective, population-based, cohort study. main outcome : cerebral palsy prevalence at 2 years. CONCLUSIONS: despite recent improvements in survival rates, cerebral palsy remains highly prevalent among very preterm children. severe cranial ultrasound abnormalities predict motor disability strongly but one third of infants with cerebral palsy had no ultrasound abnormalities

13 Pathogenesis of PVL (periventricular leucomalacy)

14 Chorioamnionitis as a Risk Factor for Cerebral Palsy: A Meta-analysis JAMA. 2000;284(11): doi: /jama

15 Chorioamnionitis as a Risk Factor for Cerebral Palsy: A Meta-analysis JAMA. 2000;284(11): doi: /jama

16

17

18 Inflammation distant from the brain can damage the developing brain

19

20

21

22 Mg as Ca-antagonist Ca ++ in ischemic cell death ATP-depletion - ischemic depolarization Mg excessive cellular Calcium-entry toxic tissue necrosis and/or apoptosis compete with calcium ions for receptor binding or passage through ion channels prevents cellular calcium influx and excitatory amino acid release in neurons by blockade of N-type and L-type calcium channels prevents cellular calcium entry through NMDA-receptor channels dilates blood vessels by competitive inhibition of voltagedependent calcium channels in vascular smooth muscle cells reduces calcium-induced mitochondrial dysfunction preserves cellular energy metabolism

23 Mg as Immunomodulator

24 Mg as Immunomodulator cytokine production in untouched and LPS-challenged whole blood from women immediately prior to initiating MgSO4 therapy and 6 12 h after beginning MgSO4 therapy for clinical indications.

25 Mg as Immunomodulator

26 Mg as Immunomodulator the influence of MgSO4 exposure on cytokine production within CBMCs (cultured blood monocytes) from cordblood

27 Mg as Immunomodulator

28 Bijwerkingen : - Ademhalingsdepressie - Algemene spierzwakte - Nierinsufficiëntie - Nausea en braken - Dorst - Roodheid/blozen - Bradycardie (> in combinatie met Trandate) - Hypotensie - Verlengde bloedingstijd - Hoofdpijn - Duizeligheid - Coma

29 Paediatric mortality Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010)

30 Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010) No. of studies No. of participants RR

31 Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010) No. of studies No. of participants RR

32 Evidentie voor Magnesium sulfaat als neuroprotectie Dr. Joachim Van Keirsbilck

33 MgSO 4 - Evidentie Case-control studie Nelson & Grether, Pediatrics 1995; 95:263-9 Vermindert MgSO4 het risico op cerebral palsy bij gewicht < 1500 gr? minder CP: odds ratio 0,14 (95%CI 0,05-0,51) MgSO 4 : preventie pre-eclampsie / tocolyse Schendel et al. JAMA 1996; 276: significant verschil minder CP odds ratio 0,11 (95% CI, ), mentale retardatie? Grether et al. Am J Obstet Gynecol2000; 183: Geen significant verschil MgSO 4 als tocolyticum Paneth et al. Pediatrics 1997; 99:E1 Postnataal minder late onset (> 7d) parenchymateuze letsels ernstige CP (odds ratio 0.10; 95% CI, )

34 MgSO 4 - Evidentie Twijfel Altman D et al. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Jun 1;359(9321): % lager risico op pre-eclampsie (95% CI 40-71) met MgSO 4 Mittendorf R et al. Is tocolytic magnesium sulphate associated with increased total paediatric mortality? LANCET 1997 Nov 22;350(9090): Mittendorf R et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol Jun;186(6): Verhoogd risico (odds ratio, 3.7; 95% CI, ) op - neonatal intraventriculaire hemorrhagie - periventriculaire leucomalacie - cerebral palsy - sterfte

35 MgSO 4 - Evidentie 2003 Growther et al. - ACTOMgSO4, JAMA 2003;290:2669 Randomized controlled trial; n = 1062 vrouwen, AD <30w, dreigende partus <24h Multicentrisch(16 tertiaire centra Nieuw-Zeeland/Australië) Randomisatie: MgSO4 (4g laad, 1g/h onderhoud) of placebo infusie (max. 24h) Primaire uitkomsten (2j) : mortaliteit, CP, combinatie CP mortaliteit

36 MgSO 4 - Evidentie 2003 Growther et al. - ACTOMgSO4 Resultaten: Primaire uitkomsten (mortaliteit/ CP / combinatie) beter in de MgSO4-groep, doch niet significant. CP (6.8% vs 8.2%; RR, 0.83; 95% CI, ) Secundaire uitkomsten: significant verschil! -Grote motorische dysfunctie (3.4% vs 6.6%; RR, 0.51; 95% CI, ) -Doodgeboorte/dood grote motorische dysfunctie <2 jaar (17.0% vs 22.7%; RR, 0.75; 95% CI, )

37 MgSO 4 - Evidentie 2008 Marret et al. PREMAG, GynOb Fer2008;36:278 Randomized controlled trail: n = 573 vrouwen, AD <33w, dreigende partus <24h, Multicentrisch (18 tertiaire centra Frankrijk) Randomisatie: MgSO4 (4g laad, geen onderhoud) of placebo infusie (24h max) Primaire uitkomst: ernstige wittestof letsels, mortaliteit, combinatie Secundaire uitkomst: motorische dysfunctie, cerebral palsy, cognitieve dysfunctie, combinatie

38 MgSO 4 - Evidentie 2008 Marret et al. PREMAG Resultaten: Ernstige wittestof letsels (10.0% vs. 11.7%) (OR 0.78, 95% CI ) Mortaliteit (9.4% vs. 10.4%) (OR 0.79, 95% CI ) Combinatie (16.5% vs. 17.9%) (OR 0.86, 95% CI ) => beter in de MgSO4-groep, maar niet significant significant of bijna significant: ernstige motorische dysfunctie (OR: 0.65 [ ]) mortaliteit en cerebral palsy (OR: 0.65 [ ]) mortaliteit en ernstige motorische dysfunctie (OR: 0.62 [ ]) mortaliteit, cerebral palsy en congitieve dysfunctie (OR: 0.68 [ ]).

39 MgSO 4 - Evidentie 2008 Rouse et al. BEAM, N Engl J Med Aug 28;359(9): Randomized controlled double-blinded trail: n= 2241 vrouwen, AD 24-31w, dreigende partus <24h, USA Randomisatie: MgSO4 (6g laad, 2g/h onderhoud) of placebo infusie (24h max) Primaire uitkomst: doodgeboorte of mortaliteit <1 j; cerebral palsy 2 jaar; combinatie

40 MgSO 4 - Evidentie 2008 Rouse et al. Resultaten Combinatie (11,3% vs. 11,7%) (RR 0.97, 95% CI ,23) Mortaliteit (9.5% vs. 8,5%)(RR 1,12, 95% CI ) niet significant WEL SIGNIFICANT Moderate/severe CP 2 jr (1,9% vs. 3,5%)(RR 0,55, 95% CI ,95) NNT: 63, 28w: 265, bij AD < 28 weken : NNT 29!

41 MgSO 4 - Evidentie Doyle LW et al., Cochrane Database Syst Rev 2009 (6145 neonaten)

42 MgSO 4 - Evidentie Doyle LW et al., Cochrane Database Syst Rev 2009 (6145 neonaten) MgSO 4 geeft significante reductie van cerebral palsy en ernstige motorische dysfunctie Conclusie: De review ondersteunt nu een rol voor prenatale toediening van MgSO 4 bij vrouwen met een verhoogd risico voor preterme partus, als neuroprotectie tegen cerebral palsy bij de neonaat.

43 MgSO 4 - Evidentie 2012 Bain E et al. Cochrane Database Syst Rev Feb 15;2 Geen trails die dosissen vergelijken Verschillende dosissen: 4 gr oplaaddosis over 20 min 4 gr oplaaddosis over 20 min; 1g/h onderhoudsdosis max 24u 6 gr oplaaddosis over min; 2g/h onderhoudsdosis max 12u

44 MgSO 4 Werking down regulatie van excitatoire stimulie: MgSO 4 blokkeren van N-methyl-Daspartaat receptoren verhindert Ca 2+ -influx, dat leidt tot cel necrose Vaso-actieve werking (vasodilatatie) van MgSO 4 zorgt voor verhoogde cerebrale bloedvoorziening MgSO 4 zou anti-apoptose effect hebben MgSO 4 voorkomt neurale beschadiging in inflammatoir milieu, door reductie van pro-inflammatoire cytokines

45 MgSO 4 Toediening Oplaaddosis (via volumetrische pomp): 4g = 8 ml Magnesiumsulfaat 2,5g/5 ml toevoegen aan een infuus glucose 5% 100 ml of NaCl 0,9% bij diabetes 4g Magnesiumsulfaat traag I.V./20min - Instelsnelheid 300ml/u Onderhoudsdosis 5g = 10ml Magnesiumsulfaat 2,5g/5 ml verdunnen met 40ml Glucose 5% of NaCl 0.9% bij diabetes => 10ml = 1g Startdosis 10ml/u of 1g/u opdrijven voor max. 24u na opstart en stop bij partus Populatie: dreigende preterme partus AD < 30w Controles 1 ste controle 2u na oplaaddosis (daarna om de 4uur): bloeddruk en pols, kniepeesreflex / paralyse ooglid, bewustzijn, ademhalingsfrequentie: >16/min, urinedebiet: min 30ml/uur

46 MgSO 4 Toediening Intoxicatie: neuromusculaire suppressie (reflexen), urinaire output, respiratoire depressie, cardiopulmonair arrest Antidotum: Ca gluconaat 10% (1amp = 10ml = 940 mg ) (Mini-Plasco Calciumgluconaat 10 % flacon) 1g Ca gluconaat (=1 amp.) traag I.V. over 20 min onder polscontrole en zuurstoftoediening CAVE: nausea, vomitus, gelaatscongestie, transpiratie, hypotensie, collaps bij te snel inspuiten Contra-indicaties: myasthenia gravis, pulmonaire hypertensie, hartaandoeningen, nierinsufficiëntie, ernstig longlijden

47 MgSO 4 KCE

48 MgSO 4 - Toekomst 2014 Chollat C et al., J Pediatr Aug;165(2): => Niet significante vermindering van motorische dysfunctie/sterfte, gedragsstoornissen, cognitieve problemen na toediening van MgSO 4 voor neuroprotectie bij extreme vroeggeboorte

49 MgSO 4 - Toekomst 2014 Doyle L. et al., ACTOMgSO4. JAMA. 2014;312(11): ACTOMgSO4: n = 1062 vrouwen, AD <30w, dreigende partus <24h Follow-up: n = 1255, evaluatie 6-11jr leeftijd, (n=443 MgSO 4 ; n=424 placebo) Primaire uitkomst: mortaliteit, cerebral palsy, motorische functie, IQ, basis schoolvaardigheden, gedrag,

50 MgSO 4 - Toekomst Resultaten 867 kinderen beschikbaar 669 (77%) voor follow-up. Resultaten zijn niet significant!, maar

51 MgSO 4 - Besluit Wetenschappelijk goed onderbouwd werkingsmechanisme met duidelijke potentiëel voordeel Korte termijn(<2 jr): significant meerwaarde als neuroprotectie Lange termijn (6-11jr): voordeel minder duidelijk, maar wel veilig Plaatsen van extreem prematuren tov geheel van cerebral palsy