Hoe de diagnose stellen van een autoimmune aandoening in de gastroenterologie? Chris Verslype Dienst MDL, UZ Leuven

Transcriptie

1 Hoe de diagnose stellen van een autoimmune aandoening in de gastroenterologie? Chris Verslype Dienst MDL, UZ Leuven

2 Autoimmune leverziekten Aandoening Gemeenschappelijk Doelwit Therapie Autoimmune hepatitis (AIH) Primaire Biliaire Cholangitis (PBC) Aggressieve autoimmune reactie, leidend tot leverparenchymverlies en fibrose Hepatocyten Galwegen Immuunsuppressie Ursodeoxycholzuur Fibraten Primaire scleroserende cholangitis (PSC)? Andere entiteiten: AIH + PSC, AIH + PBC, AIC, IgG4 cholangiopathie, medicatie geïnduceerde AIH

3 Autoimmune hepatitis Chronische aandoening met hypergammaglobulinemie, stijging van ALT, histologische veranderingen en specifieke antistoffen Prevalentie: 20 per ; : = 3:1 Onbehandeld: 75 % mortaliteit na 5 jaar Variabel klinisch verloop; 1/3 van de patiënten heeft reeds cirrose bij diagnose 20% herval na levertransplantatie International Autoimmune Hepatitis group - Alvarez 1999 Krawitt 2006, Mieli-Vergani 2011, Lohse 2015 Manns et al. AASLD Practice guidelines 2010

4 Kirk et al. Gut, 1980

5 Levenslange therapie van Gerven et al. J Hepatol 2013

6 Levertransplantatie Dank aan B. Desschans, UZ Leuven

7 Autoimmuun hepatitis = uitsluitingsdiagnose Alvarez, IAIHG, J Hepatol 1999

8 Autoimmuun hepatitis = uitsluitingsdiagnose Definite >15 (sens. 95%, spec. 97%, accuracy 94%) Probable (sens. 100%, spec. 73%, accuracy 67%) Alvarez, IAIHG, J Hepatol 1999

9

10 Zijn auto-antilichamen bona fide diagnostische merkers voor AIH? Auto-antilichaam Doelwit/molecule Diagnostische waarde Type 1 AIH (AIH-1) Antinuclear antibodies (ANA) Chromatine (DNA, centromeren, histonen, sn- RNP, cycline A) Anti-smooth muscle antibodies (SMA) Filament. actine (niertubuli, glomeruli) Ja, mits analyse immunocytochemisch patroon Cave +: HBV, HCV, HEV, NAFLD, DILI Soluble liver antigen/lp UGA suppressor trna-associated protein Geassocieerd met ernstiger fenotype (vroegere AIH-type 3) Type 2 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2C9 Neen, vooral bij DILI Peripheral antinuclear neutrophil antibodies (atypical panca) Beta-tubulin isotype 5 Type 2 AIH (AIH-2) Type 1 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2D6, ERp57, CES1 Ja, AIH-1 Ja, mits uitsluiting HCV Type 2 liver/kidney microsomal antibodies Cytochrome P450 2C9 Neen, vooral bij DILI Type 3 liver/kidney microsomal antibodies Family 1 UDP-glucuronosyltransferases Ja, maar lage sensitiviteit en na uitsluiten HDV Liver cytosol type 1 antibodies Formiminotransferase cyclodeaminase Ja Liver-specific membrane lipoprotein Asialoglycoprotein receptor Ook + bij HCV, HBV, ALD, PBC en PSC Vrij naar Christen et al. Front Immunol 2018

11 AIH: patroon auto-antilichamen Type 1 anti-lkm Anti-SMA Anti-SMA Anti-SLA (AIH-type 2) (AIH-type 1) (AIH-type 3) Tijd

12 Acute HEV infectie (n = 48) 50% 1 auto-antilichaam, 17% had er 2 o ANA in 16 (33%), ANCA in 7 (14.6%) en anti-sma in 10 (21%) o o o 7 patiënten een patroon typisch voor AIH type 1: 2 SMA (VG en VGT) en 5 ANA met homogeen patroon 1 patient atypisch AMA Geen anti-sla, anti-lkm1, anti-lc1 Na mediane follow-up van 12 maanden: geen enkele patient ontwikkelde AIH Terziroli Beretta-Piccoli et al. J Autoimmunity 2018

13 Primaire Biliaire Cholangitis Chronische aandoening met destructie van de biliaire epitheliale cellen, cholestase en de aanwezigheid van AMA Incidentie: 0.3-5/8 per ; : = 9:1 Variabel klinisch verloop, 40% hebben een slecht verloop ondanks therapie met galzouten/fibraten 20% herval na levertransplantatie Worman et al. Autoimmun Rev 2003 Younossi et al. Am J Gastroenterology 2018

14 Autoantilichamen bij PBC: enkel voor diagnose Autoantigenen: 2-oxo acid dehydrogenase familie van multi-enzymcomplexen op de binnenste mitochondriale mebraan (E2 subunit van pyruvaat dehydrogenase complex, branced chain 2-oxo acid dehydrogenase en 2-oxoglutaraat dehydrogenase) Autoantistoffen: o > 95%: AMA (IIF > 1:40 of ELISA > 25 units) o > 50%: bepaalde ANA (nuclear-body associated protein sp100 en nuclear pore membrane protein gp120) Sterke indicator voor diagnose, geen correlatie met ziekte activiteit/ernst Worman et al. Autoimmun Rev 2003 Younossi et al. Am J Gastroenterology 2018

15 Primaire Scleroserende Cholangitis Chronische cholangiopathie (20% small duct), leidend tot leverfalen en kankers Incidentie: 1 per ; : = 1:2 Associatie met IBD in 70-80% Auto-antistoffen: atypical panca, niet diagnostisch 20% recidief na levertransplantatie Nerkar et al. Clin Liv Dis 2018

16 Besluit: autoimmuun leverlijden Auto-immune hepatitis blijft een uitsluitingsdiagnose: een systematische work-up is belangrijk Een aantal auto-antilichamen kunnen helpen bij de diagnose van AIH: vooral bepaalde ANA patronen, anti-sma, anti-lkm (en in mindere mate anti-slp, anti-lc1) Auto-immune antilichamen kunnen verschijnen in de context van hepatotrope virale infecties, onduidelijk of dit een trigger is voor het ontstaan van AIH Cholestase en aanwezige AMA = PBC; voor PSC bestaan geen goede serologische merkers

17 Coeliakie Immuun-gemedieerde enteropathie, uitgelokt en onderhouden door aanwezigheid van gluten in de voeding Meest frekwente enteropathie in de Westerse wereld (1%), diagnose vaak niet gesteld; : = 3:1 Variabel klinisch beeld, van asymptomatisch gestoorde levertests tot tekens van malabsorptie en intestinaal T cel lymfoom Diagnose: serologie + typische duodenale histologie Lebwohl Lancet 2018 Elli et al. Eur J Internal Med 2018

18 deamidated gluten peptides by TG2

19 Coeliakie: serologische tests Eerste lijn screening test bij individuen > 2 jaar: IgA anti-tissue transglutaminase (sensitiviteit/specificiteit > 95%) + totaal IgA Kinderen < 2 jaar: IgG anti-gedeamideerd gladine peptide Anti-endomysiumantistoffen (EMA): confirmatietest (specificiteit 99%), alleen bij zwakke TTG Genetische tests: HLA QDQ2 (DQ8): hoge negatieve predictieve waarde (>99%) in Westerse populatie; echter zeer lage positieve predictieve waarde Szajewska et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016 Elli et al. Eur J Internal Med 2018

20 Coeliakie: valkuilen Bij strikt glutenvrij dieet verdwijnen antistoffen Seronegative villusatrofie kan bij patiënten > 50 jaar, maar cave andere diagnoses (Olmesartan, Crohn, CVID, giardiasis, ) Lebwohl Lancet 2018 Szajewska et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016 Elli et al. Eur J Internal Med 2018