Auto-immuun hepatitis: van epidemiologie tot behandeling. Tim Schreuder, mdl-arts MCV Nederland

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Auto-immuun hepatitis: van epidemiologie tot behandeling. Tim Schreuder, mdl-arts MCV Nederland"

David de Veer
5 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Auto-immuun hepatitis: van epidemiologie tot behandeling Tim Schreuder, mdl-arts MCV Nederland

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Geen Bedrijfsnamen Dr Falk Pharma Benelux BV

6 Casus 34 jarige vrouw 5 maanden klachten van gewichtsverlies (-5 kg), prikkelbaarheid, jeuk en vermoeidheid Icterus, spider naevi, erythema palmare en hepatosplenomegalie

7 Casus 34 jarige vrouw 5 maanden klachten van gewichtsverlies (-5 kg), prikkelbaarheid, jeuk en vermoeidheid Icterus, spider naevi, erythema palmare en hepatosplenomegalie Bloedonderzoek: Hb 6.9 mmol/l BSE 140 mm/h INR 1.4 kreat 76 umol/l bili 34 umol/l AF 86 IU/L ALAT 154 IU/L albumine 41 g/l en totaal eiwit 93 g/l

8 Wat is AIH? Heterogene groep van chronische hepatitiden Wisselende mate van ontsteking en progressieve fibrose Pathogenese omvat verlies van tolerantie voor (zelf-) antigenen bij genetisch gepredisponeerde personen Kenmerken: immunologische activiteit autoimmuun fenomenen respons op immuunsuppressie

10 Diagnose AIH Positieve criteria Hepatitis ALAT/ASAT biopt Immunologische context totaal IgG auto-antistoffen HLA-DR allelen andere AIZ Epidemiologie Negatieve criteria Cholestatisch profiel Alternatieve oorzaak virale markers geneesmiddelen alcohol

11 Mag het ook wat simpeler? Hennes, Hepatology 2008

12 AIH: pathologie interface hepatitis (plasmo)lymfocytair infiltraat portaal Mieli-Vergani, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011

13 Is bij eerste presentatie een biopt nodig? Pro diagnose soms onzeker Con complicaties additionele leverafwijkingen ongemak vaststellen cirrose (FS!) kosten..

14 Casus 34 jarige vrouw 5 maanden klachten van gewichtsverlies (-5 kg), prikkelbaarheid, jeuk en vermoeidheid Icterus, spider naevi, erythema palmare en hepatosplenomegalie Bloedonderzoek: Hb 6.9 mmol/l BSE 140 mm/h INR 1.4 kreat 76 umol/l bili 34 umol/l AF 86 IU/L ALAT 154 IU/L albumine 41 g/l en totaal eiwit 93 g/l IgG 44 g/l ANA 1: SMA 1:1.000 Anti-HCV negatief Biopt: chronisch actieve hepatitis met gevorderde fibrose (F4) en interface hepatitis

15 Is er ook na het biopt nog twijfel PROEFBEHANDELING PREDNISOLON!

16 Is er ook na het biopt nog twijfel PROEFBEHANDELING PREDNISOLON! Is er daarna nog steeds onzekerheid? PROEFBEHANDELING STOPPEN!

17 associatie met HLA-allelen DRB1*0301 DRB1*0401 Hoe ontstaat AIH? Situatie anno 2000 (beide geassocieerd met LLEQKR epitoop van DRβ-keten) associatie met non-mhc immuun-regulatoire genen CTLA-4 cytokine gen-polymorfismen observatie: AIH in aansluiting op virale hepatitis (HAV, EBV) AIH uitgelokt door event in immunologisch gepredisponeerd individu?? Liver Immunology 2003

18 GWAS NL data

MHC class II molecules are expressed on APC APC present exogenous antigens to CD4- positive T cells Molecular mimicry results in autoimmunity

20 MHC class II molecules are expressed on APC APC present exogenous antigens to CD4- positive T cells Molecular mimicry results in autoimmunity HLA-DQA1 HLA-DRB1*0301 and HLA-DRB1*0401 share the 71K amino acid polymorphism and might be the responsible AIH-specific epitope binding sequence

21 Overlap syndromen

23 Théodore Géricault Vitiligo Pernicieuze anemie Megaloblastische gekte

24 Natuurlijk beloop AIH Lamers, J Hepatol 2010

25 Behandeling AIH Remissie-inductie: Prednisolon - aanvangsdosis mg/d - taperen met 5 mg/wk tot 10 mg/d - zuurremming - osteoporose profylaxe Steroid-sparend: Azathioprine - aanvangsdosis 50 mg/d (6-TG ) - starten enkele weken na aanvang therapie Remissie 85-95% Ter overweging wanneer in remissie: steroid-vrij - Azathioprine 2 mg/kg - Prednisolon dalen tot 0

26 AIH treatment first improvement since 70 s Manns, Gastroenterology 2010

27 Prognose - overleving in relatie tot respons behandeling Werner, Scand J Gastroenterol 2010

28 Prognose - overleving in relatie tot cirrose Werner, Scand J Gastroenterol 2010

Stoppen van medicatie? NL data Percentage of remission 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Time after drug withdrawal (mo) Number of patients in remission 131 54 35 25 20 16 Fig. 1. Kaplan Meier plot: probability of a sustained remission after drug withdrawal in autoimmune hepatitis.

29 Stoppen van medicatie? NL data Percentage of remission Time after drug withdrawal (mo) Number of patients in remission Fig. 1. Kaplan Meier plot: probability of a sustained remission after drug withdrawal in autoimmune hepatitis. All patients had been in remission for at least 2 years prior to drug withdrawal. van Gerven, J Hepatol 2013

30 Casus 34 jarige vrouw 5 maanden klachten van gewichtsverlies (-5 kg), prikkelbaarheid, jeuk en vermoeidheid Icterus, spider naevi, erythema palmare en hepatosplenomegalie Bloedonderzoek: Hb 6.9 mmol/l BSE 140 mm/h INR 1.4 kreat 76 umol/l bili 34 umol/l AF 86 IU/L ALAT 154 IU/L albumine 41 g/l en totaal eiwit 93 g/l IgG 44 g/l ANA 1: SMA 1:1.000 Anti-HCV negatief Biopt: chronisch actieve hepatitis met gevorderde fibrose (F4) en interface hepatitis Behandeling met prednison 30 mg en later azathioprine 50 mg met normalisatie leverenzymen, maar klachten van misselijkheid, braken en verhoogd amylase

31 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch Zwangerschap

32 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie weinig literatuur en geen prognostische indicatoren vroegtijdige verwijzing naar Tx-centrum geïndiceerd proefbehandeling prednison met aandacht voor ontwikkeling van infectieuze complicaties Yeoman, J Hepatol 2014

33 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%)

34 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) verlaag dosering of stop medicament mycofenolaat mofetil als alternatief voor azathiopurine intolerantie (~70% respons) overweeg alternatieve medicamenten (geen RCT)

35 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Liwinski, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017

36 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch milde portale necroinflammatie (HAI < 4) 10 jaar survival 67-90% onbehandeld afweging tussen voor-en nadelen van eventuele behandeling (bijwerkingen, leeftijd patient) follow up noodzakelijk gezien fluctuerend beloop indien gevorderde fibrose/cirrose indicatie voor behandeling

Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch milde portale necroinflammatie (HAI < 4) 10 jaar survival 67-90%

37 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch milde portale necroinflammatie (HAI < 4) 10 jaar survival 67-90% onbehandeld afweging tussen voor-en nadelen van eventuele behandeling (bijwerkingen, leeftijd patient) follow up noodzakelijk gezien fluctuerend beloop indien gevorderde fibrose/cirrose indicatie voor behandeling

38 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch en ouderen Zwangerschap

39 Table 2 Effect of therapy on maternal and foetal pregnancy outcomes. Live birth rate Terminations Miscarriage Gestation <37 weeks Gestational flare Post-partum flare Any flare Prednisolone monotherapy 20/27 (74%) 3/27, (11%) 4/27, (15%) 37 (28e40) 2/20, (10%) 7/20, (35%) 8/20, (40%) Azathioprine prednisolone 21/32 (65%) 6/32, (19%) 4/32, (13%) 38 (32e39) 0/32, (0%) 7/32, (21%) 7/32, (21%) Any therapy (prednisolone, 42/61 (68%) 10/61, (16%) 8/61, (13%) 38 (28e40) 2/61, (3%) 15/61, (24%) 16/61*, (26%) tacrolimus, azathioprine) No therapy 17/20 (85%) 2/20, (10%) 0/20, (0%) 38 (27e39) 3/20, (15%) 8/20, (40%) 10/20*, (50%) * p < Table 3 Foetal outcomes in women with AIH. Live birth rate Prematurity <37 weeks SCBU Cirrhosis vs. no Cirrhosis 19/33 vs. 40/48, p ¼ /19 vs. 7/40, p ¼ /19 vs. 2/40, p ¼ 0.07 (n ¼ 33) (n ¼ 48) Maternal disease remission > 1 year (n ¼ 52) vs. no remission (n ¼ 29) 38/52 vs. 21/29, p ¼ /38 vs. 4/21, p ¼ /38 vs. 3/21, p ¼ 0.65 Therapy (n ¼ 61) vs. no therapy (n ¼ 20) 42/61 vs. 17/20, p ¼ /42 vs. 6/17, p ¼ /42 vs. 1/17, p ¼ 0.66 AIH gestational flare (n ¼ 5) vs. no gestational flare (n ¼ 76) 4/5 vs. 55/76, p ¼ /4 vs. 10/55, p ¼ /4 vs. 4/55, p ¼ Zwangerschap en AIH kent 33% flares (met name geen medicatie en niet in biochemische remissie) Zwangerschap en AIH kent 11% serieuze maternale complicaties Geen verhoogd risico tijdens continueren van immuunsuppressie Aanwezigheid van cirrose is een significant risico Westbrook, J Autoimmun 2012

40 Moeilijk te behandelen casus Acute ernstige presentatie Intolerant voor behandeling (~10%) Onvolledige respons (25%) Asymptomatisch en ouderen Zwangerschap AIH in remissie is geen contra-indicatie voor zwangerschap of borstvoeding Behandeling met AZA/prednisolon kan veilig worden gecontinueerd Milde flares kunnen worden gezien in 1e trimester en post-partum MMF is gecontraindiceerd

41 Take home messages Diagnose op basis van positieve en negatieve criteria Natuurlijk beloop kent aanzienlijke mortaliteit; vroegtijdige behandeling ter preventie van gevorderde fibrose cq cirrose

42 Take home messages Diagnose op basis van positieve en negatieve criteria Natuurlijk beloop kent aanzienlijke mortaliteit; vroegtijdige behandeling ter preventie van gevorderde fibrose cq cirrose Pathogenese verlies van tolerantie voor (zelf-)antigenen bij genetisch gepredisponeerde personen Behandeling bestaat uit combinatie prednisolon/budesonide en azathioprine

43 Take home messages Diagnose op basis van positieve en negatieve criteria Natuurlijk beloop kent aanzienlijke mortaliteit; vroegtijdige behandeling ter preventie van gevorderde fibrose cq cirrose Pathogenese verlies van tolerantie voor (zelf-)antigenen bij genetisch gepredisponeerde personen Behandeling bestaat uit combinatie prednisolon/budesonide en azathioprine Bijzondere categorieën zijn AS-AIH, intolerantie, incomplete respons, asymptomatische ouderen en zwangeren

45 Literatuur Hennes et al. Hepatology 2008;48: Werner et al. Scand J Gastroenterol 2010;45: van Gerven et al. J Hepatol 2013;58:141-7 de Boer et al. Gastroenterology 2014;147: EASL CPG: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:

Vergelijkbare documenten

Cinacalcet versus parathyroidectomie voor phpt na niertransplantatie

Cinacalcet versus parathyroidectomie voor phpt na niertransplantatie Marc Vervloet Amsterdam Papendal 15 december 2016 Head to head: PTx vs Cinacalcet Will there be a winner? Disclosure belangen spreker