Autoimmuun leverziekten

Transcriptie

1 Autoimmuun leverziekten

2 Autoimmuun leverziekten o autoimmuun hepatitis o primaire biliaire cirrose

3 Autoimmuun hepatitis an unresolving, predominantly periportal hepatitis, usually with hypergammaglobulinemia and tissue autoantibodies, which is responsive to immunosuppressive therapy in most cases International Autoimmune Hepatitis Group, 1995

4 AiH Klinisch Voornamelijk bij vrouwen [v:m 3.6:1] Insidieus begin - Asymptomatisch (10-20%) Letargie (vermoeid), malaise, anorexie, abdominale pijn, huidrash (acneïform), artralgie, myalgie, oligomenorrhee (frequent) K.O.: hepatomegalie, splenomegalie, ascites, perifeer oedeem Geelzucht (50%) Cirrose (30%) Andere immunologische aandoening (20%) Thyroiditis (10-23%), RA (2-5%), Diabetes (7-8%), IBD (2-8%)

5 AiH Biochemie Serum aminotransferasen en bilirubine gestegen Alkalische fosfatase: normaal of licht gestegen Hypergammaglobulinemie (IgG, IgM kan licht, IgA nl) α1-at, ceruloplasmine, koper: normaal Virale serologie is negatief (hepatitis B, hepatitis C)

6 AiH Immunologie ANA en/of gladde spier antistoffen (SMA) in 70-80% Type 1 AiH LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) en/of LC-1 (Liver Cytosol) Type 2 AiH SLA (Soluble liver antigen) panca in 60-90% HLA DR3 en DR4 allotype Vaak laag C4 associatie met C4A null

7 AiH Histologie Interface hepatitis (vroeger CAH) met lymfoplasmocytair infiltraat portaal en periportaal Piecemeal necrose van de hepatocyten Dit is niet pathognomonisch (ook bij virale hepatitis, drug-related hepatitis, alcoholische leverziekte, PBC, ziekte van Wilson, AAT deficiëntie) Behandeling goede respons op immuunsuppressie prednisone - azathioprine

8 vrouwelijk geslacht ratio verhoging alkalische fosfaten versus aminotransferasen >3 <1.5 IgG > 2x 1,5-2x 1,0-1,5x ANA, SMA, LKM 1 >1/80 =1/80 =1/40 AMA-positief = 1/40 virale merkers negatief medicatie-inname negatief alcoholinname < 25 g/d, > 60 g/d biopt: interfase-hepatitis lymfo-plasmocyteninfiltratie levercelrosetten bilaire veranderingen kenmerken van andere ziekten andere auto-immune aandoeningen HLA-DR3 of DR4 gunstig antwoord op therapie: volledig of herval na stoppen (zo positief) -3 (zo positief) -4 (zo positief) Score: zeker AIH > 15 voor therapie of > 17 onder therapie AIH: auto-immune hepatitis; AMA: antimichondriale antistoffen; ANA: antinucleaire factoren/antistoffen; LKM: liver-kidney microsomal antistoffen; SMA: smooth muscle antibodies

9 Sensitief, maar niet specifiek ANA 80% der AiH titer > 1:80 homogeen of gespikkeld patroon ook bij niet-hepatische aandoeningen ook bij 60 % der PBC 50% der alcoholische leveraandoeningen 40% bij hepatitis B 20-30% bij hepatitis C 25 % der AiH met LKM Drug-induced hepatitis Evenwel meestal in lagere titer

10 Gladde spier antistoffen bij % der klassieke AiH, meestal samen met ANA Antigen: heterogene groep - filamenten van het cytoskelet Intermediaire filamenten (vimentine, desmine, tubuline) Actine (F-actin = biologisch actieve polymerisatie vorm)

11 Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en intramucosale spiervezels bloedvatwand - media. nier: glomerulaire mesangiale zone titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

12 Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en intramucosale spiervezels bloedvatwand - media. nier: glomerulaire mesangiale zone V (vessels) G (glomeruli) T (tubules) titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

13 Gladde spier antistoffen Gevoelig, maar niet specifiek voor AiH In AiH: SMA + ANA Ook bij andere chronische inflammatoïre leverziekten PSC, PBC, alcohol. hepatitis Transiënt bij infecties (hepatitis, mononucleosis) Normale bevolking < 5%, neemt toe met de leeftijd

14 Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

15 Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

16 Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

17 AiH - LKM LKM-1: 50kD component van cyt. P450 2D6 (ELISA) AiH: majeur epitoop: (specifiek voor AiH) Hepatitis C infectie (6%) Autoimmuun polyglandulair syndroom (in 10 %) (AIRE) LKM-3: UGT-familie in sera van patiënten met chron. hepatitis D (6-14%) AiH (in 10% der AIH-2)

18 AiH - LKM AiH-type 2 P450 2D6 (ook hepatitis C), UGT (ook hepatitis D) Frequent anti-thyroid, anti-parietaalcellen Extrahepatische syndromen: diabetes, vitiligo, schildklierpathologie Soms deel van autoimmuun polyglandulair syndroom type I (AIRE) Voornamelijk vrouwen Gemiddelde leeftijd aanvang ziekte: 10 jaar Verhoogd risico voor cirrose

19 Liver Cytosol-1 Cytoplasma levercellen (minder sterke aankleuring thv centrale vene). Formiminotransferase cyclodeaminase (lever specifiek, betrokken in conversie histidine glutaminezuur) Bij AIH type 2 (in 50%) en bij jongere patiënten Ook bij chronische hepatitis C

20 SLA Soluble Liver Antigen ELISA, RIA Niet via IIF Soluble liver antigen / liver pancreas % der AiH patiënten / hoge specificiteit UGA-suppressor serine trna-geassocieerd eiwit dat betrokken is in de cotranslationele selenocysteïne incorporatie 74% hebben tevens andere autoantistoffen o.a. SMA Voornamelijk vrouwen - leeftijd tussen 20 en 40 jaar meer ernstige ziekte

21 Klachten / klinisch onderzoek Symptomen % Lichamelijk onderzoek % Asymptomatisch 15 Vermoeidheid 40 Pijn 12 Artritis 20 Jeuk 10 Icterus 50 Negatief 35 Icterus 50 Ascites 15 Encefalopathie 3

22 Labotests bij diagnose ALAT U/l % Gamma-globulines g/l % < < > >50 10

23 Histopathologische bevindingen Minimale afwijkingen 0.9% Interfase hepatitis 54% Fulminante necrose 15% Cirrose 25% Biopt geweigerd of te risicovol 5%

24 AiH (n=70) ANA pos: 51 (73%) Homogeen / chromosomen: 15 Fijn gespikkeld: 10 Gespikkeld: 1 Nucleolen: 12 Centromeren: 1 Nucleaire dots: 1 Membraan: 1 Korrelig cytoplasma: 18 Fibrillair cytoplasma: 5 SMA pos: 23 (33%)

25 AiH (n=70) ANA pos en SMA pos: 19 (27%) ANCA pos: 43 (61%) SLA pos: 11 (16%) ANA en SMA pos 4 ANA pos: 4 Neg: 3 (4%) AMA pos: 5 (7%) LKM pos: 3 (4%) Seronegatief: 6 (8%)

26 Primaire Biliaire Cirrose vnl vrouwen tussen 40 en 60 jaar (v/m = 10/1) chronische, progressieve cholestatische leverziekte immunologie: T-cel gemedieerde immuunbeschadiging van intrahepatische kleine en middelgrote galwegen Geassocieerde aandoeningen: Raynaud, sicca, RA, thyroiditis, coeliakie, scleroderma, CREST

27 Primaire Biliaire Cirrose Klinisch: Asymptomatisch Vermoeidheid, pruritus, sicca, abdominale pijn, geelzucht Laboratorium: verhoogde alkalische fosfatase (> 6 maand), (bilirubine ) (verhoogd polyklonaal IgM) negatieve virale serologie serum anti-mitochondriale antistoffen ANA (in 52%) Histologie: granulomateuze cholangitis

28 Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: chief cells, glomerulus, lever

29 Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: chief cells, glomerulus, lever

30 Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: chief cells, glomerulus, lever

31 Anti-mitochondriale antistoffen 2-oxo-acid dehydrogenase complex (2-OADC) (binnenste mitochondriale membraan) ELISA PDC-E2 MIT3 pyruvate dehydrogenase complex (PDC) 2-oxo glutarate dehydrogenase complex (OGDC) branched-chain 2-oxo-acid-dehydrogenase complex (BCOADC) ieder complex bestaat uit 3 units: E1: thiamine pyrophosphate-dependent decarboxylase E2: coenzyme A - dependent acyltransferase E3: dihydrolipoyl dehydrogenase dominant autoantigeen = PDH-E2 en in mindere mate BCOADC-E2

32 Anti-mitochondriale antistoffen AMA neg. bij 5% der PBC patiënten (wel ANA of andere antistoffen) AMA = zeer specifiek voor PBC pos. bij 0,5 % der normale populatie lage titer (1:40) bij autoimmuun hepatitis (20 %) en andere autoimmuunziekten noch de aanwezigheid, noch de titer correleert met ernst en klinisch verloop van PBC

33 ANA Nucleaire membraan Antinuclear pore gp210 (in +/- 25%, hoge specificiteit) Antinuclear envelope Lamin A / Lamin B (in 6-8%, niet specifiek)

34 ANA Multiple Nuclear Dots Sp100 (in +/- 20%, 98% specifiiek) ProMyelocytic Leukemia antigen

35 LKM SLA LC AiH ANA, SMA PBC Corticosteroïden UDCA Bile duct lesions AMA