ASN Review 2012 Klinische implicaties van de EVOLVE studie Marc Vervloet, internist-nefroloog VU medisch centrum
Associatie PTH met mortaliteit Kalantar-Zadeh, Kidney Int 2007
Welke evidence? Associatie met klinische eindpunten? Biologische plausibiliteit? Aangetoonde invloed op intermediaire eindpunt? (PTH daling, calcificatie score, bothistologie) Aangetoonde invloed op klinisch eindpunt? Kosten/baten ratio?
Cinacalcet phase 3 trials Cinacalcet effects
Raggi et al.nephrol Dial Transpl 2011 Advance studie Eindpunt: Cardiovasculaire calcificaties Hemodialyse-patiënten Follow-up 1 jaar N=360
Causaliteit? PTH/Ca/PO4 Botziekte Calcificaties Hartfalen Dood
Causaliteit? PTH/Ca/PO4 Botziekte Calcificaties Hartfalen Dood Bijna elke link is al gelegd
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) N Engl J Med 3 nov 2012
Evolve 2012 Studie design Primair eindpunt: Tijd tot dood, coronair event, hartfalen, perifeer vasculair event Hemodialyse-patiënten, PTH>32 Calcium < 2,1 Ca X PO 4 product > 3,63 N=3883
Randomisatie en ITT Studie-populatie Randomisatie Studie-beloop (conduct) Treatment-arms: Balans in bekende EN ONBEKENDE confounder Uitval=Selectie Evolve 2012 Eindpunt bereikt of einde follow-up: ONBALANS
Evolve 2012 Primaire analyse EVOLVE Unadjusted (want daarvoor heeft immers de randomisatie gezorgd) Intention to treat (om de balans tussen groepen na randomisatie te bewaren)
P (mmol/l) Ca x P (mmol 2/ L 2 ) ipth (pmol/l) Ca (mmol/l) Resultaten: Beloop biochemie 190.8 169.6 148.4 127.2 100.6 84.8 63.6 42.4 21.2 0 2.56 2.40 2.24 2.08 1.92 Median ipth 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Time (months) Median Serum Phosphorus 1.76 1.60 1.44 1.28 1.12 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Time (months) Evolve 2012 Placebo Cinacalcet 2.73 Median Serum Calcium 2.65 2.58 2.50 2.43 2.35 2.28 2.20 2.13 2.05 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Time (months) 5.92 5.60 5.28 Median Ca x P Product 4.96 4.64 4.32 4.00 3.68 3.36 3.04 2.72 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Time (months)
Proportion Event-free Resultaten: Primaire eindpunt 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.0 Hazard ratio: 0.93 (95% CI: 0.85-1.02) Log-rank: P = 0.11 Placebo Cinacalcet 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Subjects at risk: Time (months) 1935 1948 1804 1842 1693 1739 1579 1638 1476 1556 1384 1472 1312 1384 1224 1303 1160 1230 1109 1177 1053 1115 996 1051 940 989 650 679 404 399 114 113 Evolve 2012
Evolve 2012 Additionele analyses, 2 sentimenten De onderzoekers (of de fabrikant) willen perse een resultaat Geen bewijs effect Bewijs van ineffectiviteit (niet de baby met het badwater weggooien)
Evolve 2012 Twee additionele analyses pre-specified Correctie voor baseline on-balans Lag-censoring
Evolve 2012 Baseline onbalans Sex: (%) Characteristic Placebo (n = 1,935) Cinacalcet (n = 1,948) Female 39.7 41.5 Male 60.3 58.5 Race: (%) White 57.7 57.7 Black 22.1 21.0 Other 20.2 21.3 Age (years) Median 54.0 55.0 Percentiles (10, 90) 35.0, 73.0 35.0, 74.0
Evolve 2012 Secundaire analyse 1 Adjusted (want door pech leidde randomisatie niet voor perfecte balans) Intention to treat (om de balans tussen groepen na randomisatie te bewaren)
Resultaat secundaire analyse 1 baseline correctie, vooral age Hazard Ratio P-Waarde* Cinacalcet vs Placebo O,88 (0,79 0.97) 0,0088 Evolve 2012 *: Volgens gate-keeping principle is secundaire analyse nooit significant als primaire eindpunt negatief is
Evolve 2012 Twee additionele analyses Correctie voor baseline on-balans Lag-censoring
Analyse 2: Lag censoring Off study Eindpunt Einde follow-up Evolve 2012 Off study
Oorzaken off-study: Placebo Cinacalcet Totaal per groep 1923 1938 Off studie 1365 1300 Transplantatie 230 260 Parathyreoidectomie 148 47 Start cinacalcet (comm) 440 222 Bijwerkingen 229 308 Evolve 2012 Rest 318 463
Lag censoring Evolve 2012 Parathyreoidectomie Transplantatie Switch naar cinacalcet
Evolve 2012 Secundaire analyse 2 EVOLVE Unadjusted (want daarvoor heeft immers de randomisatie gezorgd) Lag censoring (vooral ter correctie cross-over)
Resultaat secundaire analyse 2 lag-censoring Hazard Ratio P-Waarde* Evolve 2012 Cinacalcet vs Placebo O,85 (0,76 0.95) 0,003 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.0 Placebo Cinacalcet 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Time (months) *: Volgens gate-keeping principle is secundaire analyse nooit significant als primaire eindpunt negatief is
Componenten primaire uitkomst Endpoint Cinacalcet n = 1,948 (%) Placebo n = 1,935 (%) HR (95% CI) P Value Primary composite endpoint* 938 (48) 952 (49) 0.93 (0.85, 1.02) 0.112 All-cause mortality 703 (36) 718 (37) 0.94 (0.85, 1.04) 0.249 Myocardial infarction 187 (10) 183 (9) 0.97 (0.79, 1.19) 0.800 Hospitalization for unstable angina 56 (3) 66 (3) 0.82 (0.58, 1.18) 0.283 Heart failure 206 (11) 236 (12) 0.82 (0.68, 0.99) 0.034* Peripheral vascular event 184 (9) 200 (10) 0.87 (0.72, 1.07) 0.190 Evolve 2012 * Gate-keeping principle 1/2 1 Hazard Ratio 2
Secundaire uitkomsten Placebo Cinacalcet Fracturen (HR) 1 O,89 (0,75-1,07) Parathyreoidectomie (HR) 1 0,44 (0,36-0,54)* Evolve 2012 * Gate-keeping principle
Evolve 2012 Veiligheid Secundair eindpunt Secundaire analyse Bijwerkingen, al dan niet significant
Preferred Term Cinacalcet (n = 1,938) Placebo (n = 1.923) EAR (/100 pt-yr) EAR (/100 pt-yr) All AEs* 273.2 217.8 Nausea* 18.3 9.1 Vomiting* 15.4 8.0 Diarrhea* 12.0 11.5 Serious AEs 53.3 56.9 Treatment-related AEs* 35.3 11.3 Treatment-related serious AEs 1.8 1.2 Important identified risks Convulsions 1.2 0.8 Hypocalcemia* 6.7 0.9 Hypersensitivity 4.9 4.6 Neoplastic events 2.9 2.5 Fatal 0.6 0.6 Calciphylaxis 0.1 0.5 Hypercalcemia 0.8 1.0 Hyperphosphatemia 0.7 0.8 Evolve 2012
Evolve 2012 Conclusie 1/2 EVOLVE bewijst niet, maar suggereert voordeel op harde klinische eindpunten Editorial: Onbewezen medicatie wordt geregistreerd, vergoed, en vervolgens grif voorgeschreven
Evolve 2012 Conclusie 2/2: Wat nu, na de Evolve? Indicatie cinacalcet? Keuze middel bij SHPT? Is het behandeldoel nu anders? Moet de richtlijn aangepast?