Samenvatting Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom

Samenvatting Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom, 2005 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). Datum vaststelling: oktober 2005 (enkele aanpassingen, september 2006). Website: www.richtlijnonline.nl, www.oncoline.nl. Strekking van de richtlijn De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van de behandeling van het mammacarcinoom. Aangegeven wordt wat in het algemeen de beste zorg is voor de patiënt met mammacarcinoom. De richtlijn heeft een brede strekking en bespreekt uiteenlopende aspecten van het mammacarcinoom, waaronder diagnostiek, behandeling, ondersteunende zorg, voorlichting en communicatie en psychosociale aspecten. In deze samenvatting ligt de nadruk op de richtlijnen die betrekking hebben op de systemische behandeling. Doelgroepen Deze richtlijn is een multidisciplinaire richtlijn. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is opgesteld volgens de EBRO-methodiek (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling). Definities en afkortingen Locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom: irresectabel op basis van de klassieke irresectabiliteitscriteria: huidoedeem (peau d orange), ulceratie, huidsatellieten, inflammatoir carcinoom, ingroei in de thoraxwand (T4), aan elkaar en/of diepgelegen structuren, gefixeerde lymfkliermetastasen en/of klinisch detecteerbare parasternale, infraclaviculaire en/of supraclaviculaire lymfkliermetastasen (N2-3). Daarnaast vallen grote primaire tumoren (> 5 cm; T3) in deze categorie (T3, T4, elke N, M0; Elke T, N2 of 3, M0). Operabel infiltrerend mammacarcinoom: T1-2 N0-1 M0 AC: doxorubicine + cyclofosfamide CMF: cyclofosfamide + methotrexaat + fluorouracil DCIS: ductaal carcinoma in situ ER: oestrogeenreceptor FAC: fluorouracil + doxorubicine + cyclofosfamide GRM: gemodificeerde radicale mastectomie LCIS: lobulair carcinoma in situ MST: mammasparende therapie OKD: okselklierdissectie PgR: progestageenreceptor SWK: schildwachtklier

Algemeen beleid Lobulair carcinoma in situ (LCIS) Behandeling van het LCIS is niet geïndiceerd. Jaarlijkse mammografieopnamen worden wel aanbevolen. Ductaal carcinoma in situ (DCIS) De behandeling van DCIS is ablatio mammae of mammasparende therapie (MST), bestaande uit microscopisch complete tumorexcisie en radiotherapie, waarbij een boost-dosis kan worden overwogen. Contra-indicaties voor MST zijn: multicentriciteit (de aanwezigheid van DCIS in meer kwadranten van de borst); residuale ziekte; mammografisch aangetoond of een tumorpositief resectievlak. Een okselstadiërende ingreep wordt niet geadviseerd, maar kan worden overwogen bij grote tumoren (> 5 cm) omdat de kans op het hebben gemist van invasieve foci dan groter is. Adjuvante (hormonale) behandeling wordt niet geadviseerd. Operabel infiltrerend mammacarcinoom Lokale behandeling kan bestaan uit MST of een ablatio mammae en wordt gecombineerd met een okselklierstadiërende ingreep. Een ablatio wordt verricht als de patiënt hieraan de voorkeur geeft of als er een contraindicatie bestaat voor MST. Een okselklierdissectie (OKD) wordt verricht bij een positieve schildwachtklier (SWK) of contra-indicatie voor het verrichten van een SWK-procedure. Radiotherapie is een inherent onderdeel van MST; als voor MST wordt gekozen, mogen er geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. Een aanzienlijk deel van de patiënten met operabel infiltrerend mammacarcinoom komt in aanmerking voor adjuvante hormonale en/of chemotherapie. Factoren die de optimale volgorde van adjuvante chemotherapie en radiotherapie bepalen, zijn de effectiviteit van de combinatiebehandeling uitgedrukt in de overleving (en de ziektevrije overleving) en het profiel van bijwerkingen op korte en lange termijn. Regionale klierstations Als een sensitiviteit van 95% haalbaar is en er geen contra-indicaties zijn, dient de oksel te worden gestadieerd door middel van een SWK-procedure. Contra-indicaties voor een SWK-procedure zijn: voor maligniteit verdachte/aangetoonde okselklieren; tumoren > T2; multipele tumorhaarden; mogelijk verstoorde lymfafvloed door recente okselchirurgie of een grote biopsieholte na tumorexcisie. Bij elke vorm van kliermetastasering bij pt1a of hoger invasief mammacarcinoom (behoudens uitsluitend immunohistochemisch geïdentificeerde solitaire aankleurende cellen) in een SWK, is behandeling van de oksel geïndiceerd. Primaire radiotherapie kan als behandeling van de oksel worden overwogen bij een klinisch negatieve oksel, als de kans op kliermetastasen > 5% is en het kennen van de okselklierstatus geen invloed heeft op de beleidskeuze. Lokaal uitgebreid mammacarcinoom Patiënten met een locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom worden multidisciplinair en met een curatieve intentie behandeld. De behandeling bevat de volgende componenten: Neoadjuvante chemotherapie, bij voorkeur zes kuren antracyclinebevattend. Chirurgie ter vermindering van de tumorload. Het is niet duidelijk of beperkte of radicale chirurgie beter is. Bij een klinisch onverdachte oksel lijkt achterwege laten van een OKD gerechtvaardigd.* Locoregionale radiotherapie. Hormonale adjuvante behandeling, als de hormoonreceptoren positief zijn. Aangezien niet bewezen is dat de bovengenoemde intensieve multidisciplinaire behandeling een betere overlevingskans geeft dan een minder intensieve behandeling, kunnen in geval van bijkomende omstandigheden die een relatieve contra-indicatie vormen voor (onderdelen van) de multidisciplinaire aanpak, minder intensieve alternatieven worden aangeboden. * Bij inflammatoir mammacarcinoom is de rol van chirurgie naast neoadjuvante chemotherapie en radiotherapie onduidelijk. Gemetastaseerd mammacarcinoom De behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom omvat: systemische therapie: - hormonale behandeling; - chemotherapie; - immunotherapie; - behandeling met bisfosfonaten. overige therapieën (radiotherapie); ondersteunende zorg. Mammacarcinoom bij de man Mammacarcinoom bij de man wordt op dezelfde wijze behandeld als bij de vrouw. Als een SWK-procedure niet mogelijk is, dient een complete OKD van niveau I en II te worden uitgevoerd. 2 3

Systemische behandeling Adjuvante behandeling - operabel lymfklierpositief (N+) mammacarcinoom Iedere patiënt met een N+-mammacarcinoom komt in principe in aanmerking voor adjuvante systemische therapie. De keuze van de soort therapie hangt af van de leeftijd en menopauzale status van de patiënt, de hormoonreceptorstatus en de HER2-neu-status van de tumor. Premenopauzale N+-patiënten krijgen chemotherapie geadviseerd. Als de tumor ER+ en/ of PgR+ is, wordt aanvullend endocriene therapie geadviseerd. Postmenopauzale N+-patiënten van 50-69 jaar met een tumor die ER- en PgR- is, krijgen ook chemotherapie geadviseerd. Postmenopauzale N+-patiënten ouder dan 50 jaar met een tumor die ER+ en/of PgR+ is, krijgen hormonale therapie geadviseerd. Bij N+-patiënten van 50-59 jaar (in goede conditie) wordt de hormonale therapie ook voorafgegaan door chemotherapie. Bij patiënten van 60-69 jaar is toevoeging van chemotherapie te overwegen bij gemotiveerde fitte patiënten met een slechte prognose door een groot aantal (bijvoorbeeld vier of meer) positieve klieren. Aan patiënten van 70 jaar of ouder kan geen standaardadvies met betrekking tot chemotherapie worden gegeven. Patiënten met een tumor met HER2-neu-overexpressie die voor adjuvante chemotherapie in aanmerking komen, kunnen in geselecteerde gevallen ook in aanmerking komen voor behandeling met trastuzumab. Voor de keuze van de verschillende chemotherapieregimes en hormonale manipulaties wordt verwezen naar tabel 1 en 2. De chemotherapie dient optimaal te worden gedoseerd. Het gelijktijdig toedienen van radiotherapie en chemotherapie wordt ontraden. Dit geldt met name voor antracyclinebevattende schema s. Gezien de cardiotoxiciteit van trastuzumab, antracyclines en radiotherapie is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening. Tabel 1 Richtlijn adjuvante systemische therapie bij N+-mammacarcinoom zonder HER2-neuoverexpressie Hormoonreceptoren ER+ en/of PgR+ ER- en PgR- Leeftijd/Menopauzale status/aantal positieve klieren (N) Premenopauzaal Postmenopauzaal 50-59 jaar 60-69 jaar 70 jaar N 1: 5 FEC 1,2 + 5 jr tam. of LHRH of tam. + LHRH N 1: 5 FEC + 2-3 jr tam. gevolgd door 3-2 jr N1-3: 2-3 jr tam. gevolgd door 3-2 jr N 4: 5 FEC + 2-3 jr tam. gevolgd door 3-2 jr N 1: 2-3 jr tam. gevolgd door 3-2 jr N 1: 5 FEC 1,2 N 1: 5 FEC N 1: 5 FEC N 1: advies mogelijk 1 Voor patiënten jonger dan 50 jaar met 4 positieve klieren is hogedosis-chemotherapie te overwegen, bij voorkeur in onderzoeksverband. 2 Voor hoogrisico-n+-patiënten jonger dan 50 jaar zijn zes kuren TAC (met primaire profylaxe met hematopoïetische groeifactoren, G-CSF) te overwegen, mits verantwoord gezien conditie en comorbiditeit. tam. = tamoxifen. Tabel 2 Richtlijn adjuvante systemische therapie bij N+-mammacarcinoom met HER2-neuoverexpressie Hormoonreceptoren Leeftijd/Menopauzale status/aantal positieve klieren (N) Premenopauzaal Postmenopauzaal 50-59 jaar 60-69 jaar 70 jaar ER+ en/of PgR+ N1-3: 5 jr N 1: 5 jr (1 jr) 1,2 tevens 5 jr tam. of LHRH of tam. + LHRH (1 jr) 1 tevens 5 jr N 4: 4 AC P (1jr) 1 tevens 5 jr ER- en PgR- N 1: advies mogelijk (1 jr) 1,2 (1 jr) 1 (1 jr) 1 1 Vijf kuren FEC gevolgd door trastuzumab gedurende een jaar kunnen als alternatief worden beschouwd. 2 Patiënten < 50 jaar met een N+-mammacarcinoom kunnen ook in aanmerking komen voor TAC-chemotherapie (met primaire profylaxe met hematopoïetische groeifactoren, G-CSF), mits verantwoord gezien conditie en comorbiditeit. Er zijn echter nog geen gegevens over TAC gevolgd door trastuzumab. P (12 wkn) = vier kuren à drie weken of 12 wekelijkse kuren paclitaxel; Tras = trastuzumab. Adjuvante behandeling - operabel lymfkliernegatief mammacarcinoom N0-patiënten ouder dan 35 jaar met een tumor < 1 cm en SBR graad I-III, een tumor van > 1-2 cm SBR graad I/II en een tumor 2-3 cm SBR graad I krijgen standaard geen systemische therapie geadviseerd. Voor N0-patiënten van 35 jaar of jonger is bij deze tumorgrootte en graad (uitgezonderd de graad-i-tumoren < 1 cm) systemische therapie wel te overwegen. (zie schema s). N0-patiënten ouder dan 35 jaar met een tumor met ongunstige kenmerken ( 3 cm, of > 1 cm en SBR III of 2-3 cm graad II) komen voor systemische therapie in aanmerking. Premenopauzale patiënten krijgen chemotherapie geadviseerd gevolgd door endocriene therapie als de tumor ER+ en/of PgR+ is. Postmenopauzale patiënten krijgen endocriene therapie geadviseerd als de tumor ER+ en/of PgR+ is. (De toevoeging van chemotherapie is individueel te overwegen bij slechte prognose door grote tumor, uitgebreide angio-invasie of maligniteitsgraad III) Postmenopauzale patiënten met een tumor die ER- en/of PgR- is, krijgen tot de leeftijd van 70 jaar chemotherapie geadviseerd. Aan patiënten van 70 jaar of ouder kan geen standaardadvies met betrekking tot chemotherapie worden gegeven. Voor de keuze van de verschillende chemotherapieregimes en hormonale manipulaties wordt verwezen naar tabel 3 en 4. De chemotherapie dient optimaal te worden gedoseerd. Het gelijktijdig toedienen van radiotherapie en chemotherapie wordt ontraden. Dit geldt met name voor antracyclinebevattende schema s. Gezien de cardiotoxiciteit van trastuzumab, antracyclines en radiotherapie is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening. 4 5

Tabel 3 Richtlijn adjuvante systemische therapie bij N0-mammacarcinoom zonder HER2-neuoverexpressie Tumorgrootte Differentiatiegraad (SBR), leeftijd SBR I SBR II SBR III 1 cm > 1-2 cm 2-3 cm Als N+-patiënten tabel 1 1 Als N+-patiënten tabel 1 1 Als N+-patiënten tabel 1 1 3 cm Als N+-patiënten tabel 1 1 Als N+-patiënten tabel 1 1 Als N+-patiënten tabel 1 1 1 Voor postmenopauzale patiënten met een ER+- en/of PgR+-tumor is de toevoeging van chemotherapie individueel te overwegen bij slechte prognose door grote tumor, uitgebreide angio-invasie of graad III. Tabel 4 Richtlijn adjuvante systemische therapie bij N0-mammacarcinoom met HER2-neuoverexpressie Adjuvante systemische therapie tijdens zwangerschap Adjuvante chemotherapie met AC of FAC tijdens het derde (en tweede) trimester van de zwangerschap lijkt te verdedigen als uitstel voor de moeder niet verantwoord is. Behandeling van een zwangere vrouw dient in nauw overleg met de gynaecoloog te gebeuren. Bij zwangerschap mag geen methotrexaat worden gegeven. Neutropenie bij de partus dient te worden voorkomen. Behandeling met adjuvante systemische therapie (endocriene therapie, chemotherapie of beide) dient te geschieden door daarvoor gekwalificeerde internisten-oncoloog en verpleegkundigen in een voor deze behandelingen geoutilleerd ziekenhuis. Behandeling locoregionaal recidief mammacarcinoom Patiënten met een geïsoleerd locoregionaal recidief mammacarcinoom worden als volgt behandeld, met een curatieve intentie: Bij een lokaal recidief na gemodificeerde radicale mastectomie (GRM) en/of een geïsoleerd regionaal recidief na GRM of MST, in tevoren onbestraald gebied: hooggedoseerde radiotherapie, zo mogelijk voorafgegaan door chirurgische verwijdering van de tumor. Bij een locoregionaal recidief in voorheen bestraald gebied: herbestraling, met hyperthermie. Bij recidief in de gespaarde borst: salvage-mastectomie. Als de hormoonreceptoren positief zijn: secundair adjuvante hormonale behandeling. Secundaire adjuvante chemotherapie kan in een aantal situaties worden overwogen. Tumorgrootte Differentiatiegraad (SBR), leeftijd SBR I SBR II SBR III 1 cm > 1-2 cm 2 3 cm Als N+-patiënten, tabel 2 Als N+-patiënten, tabel 2 Als N+-patiënten, tabel 2 3 cm Als N+-patiënten, tabel 2 Als N+-patiënten, tabel 2 Als N+-patiënten, tabel 2 Osteoporosepreventie Met betrekking tot de opsporing en behandeling van door therapie geïnduceerde osteoporose bij vrouwen met oestrogeendepletie (ovariëctomie of LHRH-analogen) op jonge leeftijd (< 40 jaar) en postmenopauzale vrouwen met extra oestrogeendepletie (gebruik van s) wordt het volgende geadviseerd: calciuminname (> 1000 mg per dag), voldoende lichaamsbeweging, adequate vitamine-d-status. Om osteoporose te monitoren bij deze hoogrisicopatiënten kan een uitgangsmeting van de botmineraaldichtheid (BMD) worden verricht. Bij een T-score van -1 tot -2,5: herhalen BMD-meting na een jaar adequate maatregelen. Bij geen verbetering of verslechtering T-score: bisfosfonaten gedurende twee tot maximaal vijf jaar. Bij een T-score < -2,5: bisfosfonaten gedurende twee tot maximaal vijf jaar. Behandeling gemetastaseerd mammacarcinoom Systemische therapie Patiënten met een gemetastaseerd ER+- en/of PgR+-mammacarcinoom komen in aanmerking voor hormonale therapie. Dit geldt ook als de receptorstatus onbekend is. De keuze van de soort hormonale therapie wordt bepaald door de menopauzale status van de patiënt en het toxiciteitsprofiel van de medicamenten. Bij snelle progressie, met name bij viscerale metastasen, verdient behandeling met chemotherapie de voorkeur. Bij botmetastasering wordt (ook) behandeling met bisfosfonaten geadviseerd. Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met sterke overexpressie (IHC 3+) van HER2 dient de combinatie trastuzumab met een taxaan te worden overwogen als eerstelijnschemotherapie, met name bij die patiënten die antracyclinebevattende adjuvante chemotherapie hebben gehad. De tumormarkers CA 27.29, CA 15.3 en CEA kunnen bij het ontbreken van meetbare/ evalueerbare ziekte worden gebruikt om het effect van de behandeling te evalueren. Hormonale behandeling De aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom is samengevat in tabel 5: 6 7

Tabel 5 Aanbevolen volgorde van hormonale behandeling bij het gemetastaseerde mammacarcinoom Hormonale lijn Behandeling of medicament Premenopauzaal 1 Inductie postmenopauzale status (indien LH-RH combineren met tamoxifen)* 2 Als bij postmenopauzale patiënten (indien tamoxifen in de eerste lijn gehad, lijn 2 -anti-oestrogenen overslaan) Postmenopauzaal A: Niet-steroïdale s B: Steroïdale s Anti-oestrogenen 3** Progestagenen A: Steroïdale s B: Niet-steroïdale s Fulvestrant * Bij gebruik van LH-RH-analogen is aangetoond dat combinatie met het anti-oestrogeen tamoxifen voordeel biedt. ** Er zijn geen gegevens bekend over de optimale volgorde van hormonale interventie in de derde lijn. In uitzonderlijke situaties kan nog worden overwogen in laatste instantie farmacologische doseringen oestrogenen of androgenen te geven. Chemotherapie Chemotherapie is de behandeling van keuze als: hormonale therapie niet meer werkt; de ziekte snel progressief is; viscerale metastasering bestaat, met name uitgebreide diffuse long- en levermetastasering; ernstige cytopenie als gevolg van massale beenmergmetastasering aanwezig is; de hormoonreceptoren negatief zijn; Bij behandeling met chemotherapie wordt vaak sneller resultaat gezien dan bij behandeling met hormonale maatregelen. Als het mammacarcinoom minstens 6-12 maanden na beëindiging van adjuvante chemotherapie recidiveert en er een indicatie is voor chemotherapie, kan dezelfde combinatie worden overwogen met voldoende kans op respons. Voor patiënten met een tumor met HER2-neu-overexpressie: zie immunotherapie. Eerstelijns palliatieve chemotherapie kan bestaan uit een antracyclinebevattend schema of CMF. De antracycline/paclitaxelcombinaties (vier onderzoeken) zijn ten minste even effectief als de standaard antracyclinebevattende schema s, met een trend tot hogere responspercentages op antracycline/paclitaxel. In vergelijking met standaard antracyclinebevattende chemotherapie blijkt dat de antracycline/docetaxelcombinatie leidt tot significant hogere responspercentages (vier onderzoeken) en ook tot een langere ziektevrije overleving (drie onderzoeken). De combinatie antracycline/docetaxel is daarom een effectieve chemotherapie voor het gemetastaseerde mammacarcinoom. De verhoogde kans op neutropene koorts bij deze nieuwe combinatie in vergelijking met de standaardkuren maakt het schema echter niet zonder meer toepasbaar bij alle patiënten. Dosisverhoging (met of zonder groeifactoren) dient buiten onderzoeksverband alleen bij uitzondering te worden toegepast. Dosisadherentie is van belang bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Patiënten die in de eerste lijn zijn behandeld met antracyclinebevattende standaardtherapie en die hiervoor resistent zijn geworden, komen in aanmerking voor behandeling met taxanen als tweedelijnschemotherapie. Patiënten die in de eerste lijn zijn behandeld met een antracycline/ taxaanschema komen bij progressie in aanmerking voor CMF of hernieuwde behandeling (mits zinvol) met een antracycline of taxaan. Na behandeling met een antracycline en een taxaan is er geen standaard vervolgbehandeling meer. Bij patiënten met een goede performance-status kan behandeling met vinorelbine of capecitabine worden overwogen. Bij het bereiken van een remissie of stabiele situatie kan de behandeling na de eerste zes kuren worden voortgezet, mits de bijwerkingen van de behandeling de kwaliteit van leven niet in belangrijke mate aantasten. Immunotherapie Patiënten met overexpressie van het HER2-eiwit kunnen in aanmerking komen voor behandeling met trastuzumab. Combinaties van paclitaxel/trastuzumab, doxorubicine/ trastuzumab en docetaxel/trastuzumab tonen een langere (progressievrije) overleving ten opzichte van chemotherapie alleen. Alle patiënten met een mammacarcinoom met sterke HER2-overexpressie (IHC3+ of FISH-positief) komen in aanmerking voor behandeling met trastuzumab. Patiënten met een tumor met HER2-overexpressie die antracyclinebevattende adjuvante chemotherapie hebben gehad, komen in aanmerking voor eerstelijnsbehandeling met een combinatie van een taxaan en trastuzumab. Een combinatie met antracyclines dient echter te worden vermeden vanwege de verhoogde kans op cardiotoxiciteit. Als na behandeling met trastuzumab eventueel antracyclines zullen worden gegeven, dient een LVEF-meting te worden overwogen. Behandeling met bisfosfonaten Bij patiënten met botmetastasen is aangetoond dat behandeling met bisfosfonaten, oraal of intraveneus toegediend, resulteert in een significante afname van de frequentie van het optreden van fracturen, pijn of hypercalciëmie. In diverse onderzoeken is aangetoond dat de kwaliteit van leven verbetert en dat de progressievrije periode wordt verlengd. De optimale dosis en duur van de behandeling met bisfosfonaten zijn nog onbekend. Overige therapieën Bij (pijn-)klachten op basis van metastasering dient radiotherapie te worden overwogen. Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van botmetastasen; een eenmalige bestraling van 8 Gy resulteert bij het overgrote deel van de patiënten in een klinisch significante afname van de pijn. Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van hersenmetastasering voorkomen en leidt tot een beperkte toename van de overleving. Radiotherapie kan verdere neurologische uitval als gevolg van epidurale myelumcompressie voorkomen. Ondersteunende zorg De richtlijn formuleert geen specifieke aanbevelingen. Voor algemene aanbevelingen over psychosociale ondersteuning wordt verwezen naar de tekst van de volledige richtlijn. Op basis van een publicatie in de literatuur wordt geconcludeerd dat fysiotherapie in de palliatieve fase nuttig kan zijn om ADL-functies te herwinnen. 9

Gemetastaseerd mammacarcinoom bij de man De richtlijn formuleert geen specifieke aanbevelingen. De behandeling van het gemetastaseerde mammacarcinoom bij de man is afgeleid van het beleid bij de vrouw. Betreffende de hormonale behandeling dient de richtlijn geldend voor de premenopauzale vrouw te worden gevolgd. 10 11

Deze service is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van sanofi-aventis Netherlands B.V. Productie: Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl 2006, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Hoewel bij het vervaardigen van deze publicatie de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen de uitgever, auteur en de sponsor geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor zetfouten of andere onjuistheden. Aan deze uitgave kunnen dan ook geen rechten worden ontleend. 12