De behandeling van patiënten met wervelmetastasen in Nederland

2 De behandeling van patiënten met wervelmetastasen in Nederland The treatment of patients with spinal metastases in the Netherlands L. Bollen, Y.M. van der Linden, R.H.M.A. Bartels en P.D.S. Dijkstra Samenvatting De behandeling van wervelmetastasen is complex. Een multidisciplinaire aanpak, waarbij op basis van verscheidene patiëntgebonden factoren een traject wordt opgesteld, heeft de voorkeur. In dit artikel worden de verschillende behandelmogelijkheden beschreven, met nadruk op radiotherapie en chirurgie. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:81-8) Summary The treatment of spinal metastases is complex. Ideally, it consists of a multi-disciplinary approach, where, based on patient-specific parameters, a course of treatment is determined. In this article, different modalities are described, with an emphasis on radiotherapy and surgery. Inleiding Bij patiënten met kanker kunnen metastasen in de wervelkolom aanleiding geven tot hevige pijn en neurologische uitvalsverschijnselen. Bij een patiëntenpopulatie met een vaak zeer beperkte levensverwachting zijn de gevolgen hiervan op de kwaliteit van leven aanzienlijk. In de loop der jaren zijn de behandelmogelijheden sterk aan verandering onderhevig geweest. Waar begin 20 e eeuw nog werd volstaan met radiotherapie en/of decompressieve laminectomie, is er tegenwoordig bij voorkeur sprake van een multidisciplinaire aanpak waarbij onder andere radiotherapeuten, orthopeden, neurochirurgen en internisten nauw samenwerken om een zo gunstig mogelijk palliatief traject op te stellen voor de patiënt. Met de ontwikkeling van minimaal invasieve chirurgische methoden, innovaties op het gebied van radiotherapie en de verbeteringen van osteosynthesematerialen heeft de behandeling van wervelmetastasen vooruitgang geboekt. Verscheidene moeilijk in te schatten patiënt- en tumorgebonden factoren, zoals de levensverwachting, het beloop van symptomen, de stabiliteit van de wervelkolom en het gebrek aan gedegen wetenschappelijke studies, maken dat er tot op heden geen consensus bestaat over het te volgen traject bij de individuele patiënt met wervelmetastasen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige situatie in Nederland op basis van de beschikbare literatuur en persoonlijke ervaring. Er wordt stilgestaan bij de verschillende chirurgische technieken en hun specifieke indicaties, alsmede de radiotherapeutische mogelijkheden en de systemische behandelopties. Algemeen Een stijging in de incidentie van patiënten met een maligniteit, verbeterde radiologische opsporingsme- Auteurs: dhr. drs. L. Bollen, onderzoeker in opleiding, afdeling Orthopedie, Leids Universitair Medisch Centrum, mw. dr. Y.M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, afdeling Radiotherapie, Leids Universitair Medisch Centrum, dhr. dr. R.H.M.A. Bartels, neurochirurg, afdeling Neurochirurgie, Universitair Medisch Centrum Nijmegen, dhr. dr. P.D.S. Dijkstra, orthopedisch chirurg, afdeling Orthopedie, Leids Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. drs. L. Bollen, afdeling Orthopedie, Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, tel.: 071 526 37 95, e-mailadres: l.bollen@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, chirurgie, radiotherapie, wervelmetastasen Key words: radiotherapy, spinal metastases, surgery, treatment 81

thoden en een hogere levensverwachting hebben geleid tot een wereldwijde toename van het aantal patiënten met spinale metastasen. 1-3 Tweederde van de maligniteiten die metastaseren naar de wervelkolom komen primair van long, prostaat, nier en borst. 4-6 Spinale metastasen worden ingedeeld op basis van locatie binnen de wervelkolom; ongeveer 95% van de laesies is extraduraal en gaat uit van het posterieure gedeelte van het wervellichaam. 7 Metastasering geschiedt doorgaans op basis van arteriële verspreiding, hoewel retrograde veneuze metastasering en directe invasie vanuit de primaire tumor ook voorkomen. 8,9 Bij 90-95% van de patiënten met een wervelmetastase is pijn het eerste symptoom. 4,5,10 De aanwezigheid of hevigheid van de pijn is niet gecorreleerd aan het type tumor, de locatie of het aantal en grootte van de metastasen. 11 Slechts 3% van de patiënten ontwikkelt in het beloop van de ziekte compressie van het myelum, waarbij enige vorm van motorische zwakte te vinden is bij het overgrote deel van deze patiënten (60-85%). 6,10,12 Sensorische uitval staat zelden op de voorgrond, alhoewel het in 60-90% van de gevallen aanwezig is. 4,5,10 Radiologische evaluatie door middel van conventionele röntgenopnamen, skeletscintigrafie, (positronemissietomografie (PET)-) computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) speelt een belangrijke rol in zowel de diagnostiek als in het plannen van chirurgie en/of radiotherapie. In het geval van metastasen zonder bekende primaire tumor dient in overleg met de behandelend chirurg een biopt te worden genomen, waarbij een Jamshidi core needle - biopt geldt als de gouden standaard. 13 Inventariseren behandelmogelijkheden Om te voorkomen dat patiënten met een beperkte levensduur nodeloos zware operaties ondergaan, is het bepalen van de levensverwachting van cruciaal belang bij het vaststellen van de behandelstrategie. Teneinde dit te bewerkstelligen zijn reeds veel verschillende modellen voorgesteld; vooralsnog zonder mondiaal geaccepteerde standaard tot gevolg. 6,14-17 Het valt buiten het doel van dit artikel om alle modellen in detail te bespreken, maar voor een kritisch overzicht wordt verwezen naar het artikel van Leithner et al. 18 In het algemeen is te stellen dat de overleving het sterkst wordt beïnvloed door het type primaire tumor, gevolgd door de Karnofsky-score (maat voor functionele toestand van de patiënt). 19 De aanwezigheid van viscerale metastasen wordt in menig model ook beschouwd als een belangrijke voorspeller, dit wordt echter niet in alle literatuur bevestigd. 20 Hoewel neurologische stoornissen geen effect hebben op de overlevingsverwachting, speelt het al dan niet bestaan ervan een belangrijke rol in het stellen van een operatie-indicatie. 18 Mocht er sprake zijn van volledige sensorische en motorische uitval, korter dan 48 uur bestaand, óf snel progressieve uitval, dan is radiotherapie minder effectief gebleken en is dit in veel gevallen een reden om met een spoedoperatie het myelum te decomprimeren. 21 Radiotherapie Uitwendige bestraling door middel van een eenvoudige één- of tweeveldentechniek vormt nog steeds de hoeksteen van de behandeling van spinale metastasen. Zowel in het geval van pijn (verbetering van 60-80%) als neurologische uitval (verbetering van 10-90%) is het effectief gebleken. 22-27 Hoewel de respons op de behandeling voor pijn niet samenhangt met de mate van destructie van de wervel, is het raadzaam bij verdenking op instabiliteit een chirurg in consult te vragen. 28 Inmiddels is duidelijk dat het effect van een eenmalige dosis van 8 Gy op pijn even groot is als dat van een hogere totale dosis. 6,29,30 Voor patiënten met neurologische uitval en een langere verwachte levensduur wordt gefractioneerde therapie tot een hogere totaaldosis wel geadviseerd voor een betere lokale controle. 31 Hoewel eenmalige therapie het dagelijks leven van de patiënt minder beïnvloedt dan gefractioneerde therapie, bestaat er een grotere kans op herbehandeling. 21,25,32,33 Radiotherapie kan, indien nodig, meerdere malen worden herhaald, waarbij wel het klinisch effect afneemt. Een uitzondering vormen patiënten met een multipel myeloom. Zeventig procent ondervond na gefractioneerde bestraling een verbetering van de neurologische functie ten opzichte van een verbetering van 40% in de groep met een eenmalige behandeling. 21,33,35 De bijwerkingen van radiotherapie zijn meestal tijdelijk en hangen af van het bestraalde gebied en de totaal ontvangen dosis. Naast een droge, geïrriteerde huid kan constipatie of diarree, misselijkheid en braken optreden. Door het non-invasieve karakter van deze behande- 82

2 ling komen in principe alle patiënten met pijnlijke symptomatische wervelmetastasen in eerste instantie in aanmerking voor radiotherapie. Als primaire behandeling voor ernstige neurologische klachten is radiotherapie geïndiceerd bij patiënten met een korte levensverwachting, metastasen op meerdere niveaus of bij patiënten bij wie de algemene toestand operatief ingrijpen niet mogelijk maakt. Als adjuvans na een operatie gericht op tumorreductie, dient radiotherapie bij voorkeur te worden gestart ná chirurgie in verband met een lager risico op wondcomplicaties. 36 Recentere ontwikkelingen in de radiotherapie zijn de intensity modulated radiotherapy (IMRT), radiochirurgie en stereotactische radiotherapie. Deze methoden kunnen hogere doses in het aangedane weefsel leveren, terwijl de dosis op het myelum wordt geminimaliseerd en eventuele herbestraling makkelijker is te verwezenlijken. Nadeel is een grotere tijdsinvestering en het hogere kostenaspect. 37 Chirurgie Chirurgische behandeling van wervelmetastasen had tot de jaren 80 van de vorige eeuw een matige reputatie door de slechte klinische resultaten en de hoge incidentie van complicaties. Doordat de ingreep vaak alleen dorsale decompressie inhield zonder aanvullende osteosynthese, ontstond een instabiele situatie. De neiging naar kyfose door zwakte van het door de metastase aangetaste wervellichaam werd versterkt door operatieve destructie van het nog aan de stabiliteit bijdragende posterieure deel. Hierdoor faalden implantaten en ontstonden vormafwijkingen van de wervelkolom, pijn en toename van neurologische uitval. Met de ontwikkeling van kwalitatief hoogwaardige spinale implantaten werd het mogelijk dit te voorkomen. De belangrijkste doelen van operatieve behandeling zijn het verkrijgen van decompressie van neurale structuren en verlichting van pijn door stabilisatie en reconstructie van de wervelkolom. Patchell et al. voerden in 2005 de eerste randomised controlled trial uit die conventionele radiotherapie vergeleek met chirurgie gevolgd door radiotherapie. 36,38 Bij een interimanalyse werd duidelijk dat chirurgie gevolgd door radiotherapie tot betere resultaten leidde dan radiotherapie alleen. Deze bevindingen werden bevestigd in een tegelijkertijd verschenen meta-analyse. 39 Hoewel sinds dit artikel weer volop belangstelling bestaat voor de verschillende chirurgische mogelijkheden, zijn enkele kanttekeningen op zijn plaats. Radiosensitieve tumoren werden geëxcludeerd, de chirurgische behandeling werd niet gestandaardiseerd en eventuele complicaties zijn niet besproken. Tot slot zijn in 10 jaar tijd in deze multicentrumstudie slechts 101 patiënten geïncludeerd. Derhalve kan selectiebias zeker niet worden uitgesloten. Al met al is de conclusie, dat de standaardbehandeling van wervelmetastasen met myelumcompressie zou moeten bestaan uit chirurgie gevolgd door radiotherapie in plaats van radiotherapie alleen, beperkt onderbouwd. Wel mag worden aangenomen dat dit voor de patiënt die daadwerkelijk baat heeft bij chirurgisch ingrijpen de gunstigste volgorde van handelen is. Voortbouwend op deze patiëntengroep, hebben Chi et al. onderzocht of leeftijd bepalend was voor de uitkomst van de behandeling van spinale metastasen. 40 Zij vonden dat vanaf een leeftijd van 65 jaar de combinatie van chirurgie en radiotherapie niet langer tot betere resultaten leidde op het gebied van behoud van ambulantie dan alleen radiotherapie. Naar aanleiding van een matched pair -analyse, waarin er geen voordeel lijkt te zijn van het toevoegen van chirurgie aan radiotherapie, pleitten Rades et al. recentelijk voor het starten van een gerandomiseerde vervolgstudie. 41 Minimaal invasieve chirurgie Bij een percutane vertebroplastiek (PVP) wordt onder doorlichting botcement (polymethylacrylaat; PMMA) in het aangedane wervellichaam geïnjecteerd. Hetzelfde gebeurt bij een kyfoplastiek, echter pas nadat met een ballonnetje een holte in het wervellichaam is gecreëerd. Het idee is om door versteviging door middel van cement de interne stabiliteit te vergroten, waardoor de pijnklachten verminderen en eventuele (progressie van) mechanische instabiliteit wordt tegengegaan. In het geval van neurologische uitval is deze ingreep niet geschikt, omdat er geen decomprimerende werking van het cement uitgaat. Vooral patiënten met een korte tot middellange overleving zullen baat hebben bij deze techniek. Het grootste voordeel is immers dat de ingreep in dagopname kan plaatsvinden en tot direct resultaat kan leiden; een uitgebreidere operatie kan zo worden voorkomen. In tegenstelling tot grotere ingrepen kan PVP zowel worden gevolgd als worden voorafgegaan door radiotherapie. De meest frequent gerapporteerde complicatie is asymptomatische cementlekkage. In studies waarbij 83

A B C Figuur 1. Sagittale CT en T2-MRI-coupes van patiënte met gemetastaseerd niercelcarcinoom. Inzakking wervel Th5 met versterkte kyfosering en compressie van het myelum. Uiterst rechts 3D-weergave van postoperatieve CT, status na open decompressie met interne fixatie en open vertebroplastiek. postoperatief door middel van CT-scan controle plaatsvond, werden beduidend hogere cijfers gevonden dan wanneer dit door middel van conventionele röntgenopnamen gebeurde (2-70%). 42,43 Mogelijk hangt het risico op lekkage samen met de mate van destructie van de behandelde wervel. Overige complicaties als het optreden van cement-embolieën, infecties en compressie van neurale structuren zijn ernstig, maar komen dusdanig weinig voor dat er geen accurate cijfers beschikbaar zijn. 44-47 Uit een recent gerandomiseerd onderzoek waarin kyfoplastiek werd vergeleken met symptomatische behandeling, bleek dat na 1 maand patiënten uit de kyfoplastiekgroep het beter deden qua pijn, ambulante status en hoeveelheid pijnmedicatie. 48 Behoudens een anesthesiegerelateerde bijwerking traden er geen ernstige complicaties op in de patiëntengroep. Chew et al. onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van PVP bij wervelmetastasen. 49 Pijnreductie varieerde van 20-80% binnen 1 maand (45-85% binnen 6 maanden) en ernstige complicaties als hierboven beschreven kwamen in 2% van de gevallen voor. Radiofrequente ablatie (RFA) kan worden gebruikt als zelfstandige behandeling, waarbij onder doorlichting de wervelmetastase wordt weggebrand, of - bij patiënten met ernstige werveldestructie - in combinatie met PVP, waarbij de gecreëerde holte met PMMA weer wordt opgevuld. 50-52 Open technieken Bij patiënten met een gemiddelde tot lange levensverwachting kan worden geopteerd voor een uitgebreidere ingreep. Hierbij wordt door middel van een posterieure, posterolaterale of anterieure benadering (afhankelijk van de groeirichting en locatie van de metastase, evenals de operabiliteit van de patiënt) de aangedane wervel blootgelegd, waarna excisie van de tumormassa plaatsvindt en de dura wordt vrijgeprepareerd, totdat deze voldoende gedecomprimeerd is. In selectieve gevallen, waarbij slechts een kleine hoeveelheid wervel en tumor is geëxcideerd én een duidelijk stabiele situatie bestaat, kan worden gekozen af te zien van het plaatsen van osteosynthesemateriaal. Doorgaans zal echter aanvullende stabilisatie plaatsvinden met transpediculaire fixatie bij een posterieure benadering en wervellichaamschroeffixatie bij een anterieure benadering. Hiernaast kan peroperatief een open vertebroplastiek worden uitgevoerd, waarbij het aangetaste wervellichaam verder wordt gestabiliseerd met PMMA (zie Figuur 1). Deze techniek kan ook uitkomst bieden in gevallen wanneer er bij schroeffixatie te weinig grip in het bot is. 53 Hoewel minimaal invasief, wordt percutane pedikelschroeffixatie hier besproken in verband met de postoperatieve overeenkomsten met open chirurgie. Bij deze methode worden onder doorlichting geleidingssystemen voor het osteosynthesemateriaal geplaatst, waarna het geheel door middel van pedikelschroeven en staven percutaan wordt gefixeerd. 54 Deze ingreep wordt met name uitgevoerd bij patiënten met een korte levensverwachting en mechanische instabiliteit of pijn en is - net als PVP - minder geschikt bij neurologische stoornissen aangezien er geen decompressie kan worden uitgevoerd. Momenteel is geen literatuur beschikbaar over een directe vergelijking tussen deze vorm van open en 84

2 Tabel 1. Handvat voor behandelingsmogelijkheden op basis van geschatte overleving. Behandeling Geschatte overleving Zeer korte overleving 0-3 maanden Korte overleving 3-6 maanden Middellange overleving 6-12 maanden Lange overleving >12 maanden Geschikt als primaire behandeling bij neurologische klachten radiotherapie X X X X X percutane vertebroplastiek X X radiofrequente ablatie + percutane vertebroplastiek X X percutane pedikelschroeffixatie X X open decompressie + vertebroplastiek X X X open decompressie + fixatie (+ vertebroplastiek) X X X X intralesionale excisie + reconstructie X X X En bloc -resectie + reconstructie X X gesloten wervelchirurgie. Wel is aannemelijk dat een vlotter herstel te verwachten is met een snellere herstart van eventuele adjuvante therapie en een lager risico op complicaties. Bij uitgebreide destructie van het wervellichaam kan het zijn dat een eenvoudige decompressie met fixatie niet afdoende is. In dergelijke gevallen wordt het wervellichaam intralesionaal verwijderd en gereconstrueerd met een wervelprothese c.q. cage, allograft of cementplastiek. Het doel bij alle chirurgisch behandelde patiënten is om direct postoperatief een oefenstabiele en volledig belastbare situatie te verkrijgen, zodat met de revalidatie kan worden gestart. Afhankelijk van de (neurologische) uitgangssituatie kan dit meerdere weken in beslag nemen. Het vóórkomen van complicaties zoals sepsis, wondinfectie, wonddehiscentie, pulmonale embolisatie, falen van het osteosynthesemateriaal en liquorlekkage is in de literatuur 5-32%. 55 En bloc -resectie Bij een zeer selecte groep patiënten - met lange levensverwachting, metastase zonder uitbreiding buiten de aangedane wervel en goede algemene conditie - kan een en bloc -resectie worden overwogen. Na het verwijderen van het aangedane deel van de wervel (soms een volledige vertebrectomie), wordt de wervelkolom gestabiliseerd door middel van uitgebreide osteosynthese. Deze langdurige ingreep (6-12 uur) brengt ondanks de bijzonder strenge selectiecriteria een complicatierisico van 25-30% en een lange opnameduur en revalidatie met zich mee. 56 Desondanks worden met deze techniek goede resultaten behaald en is het voor de in aanmerking komende patiënten een kans op langdurige overleving met minimale pijnklachten of neurologische uitval. 57,58 Systemische therapie Met name bij patiënten met diffuse metastasen van een prostaatcarcinoom is een systemische toediening van radio-isotopen effectief gebleken. Middelen zoals strontium of samarium hebben een affiniteit voor cellen met osteoblastische activiteit en hebben een lokaal antitumor- en pijnstillend effect. Bijwerkingen als leukopenie en trombocytopenie zijn beschreven. 59 In het geval van symptomatische wervelmetastasen zal in de acute fase zelden plaats zijn voor chemotherapie, gezien de vertraagde werkzaamheid. Bij (beginnende) compressie van het myelum dient direct te worden gestart met de toediening van corticosteroïden. De steroïden verminderen de druk en zwelling rondom het ruggenmerg en zijn ook effectief tegen pijn. Momenteel bestaat geen consensus over de optimale dosering, maar wel is inmiddels duidelijk dat hogere doseringen meer bijwerkingen hebben, zonder significant betere resultaten vergeleken met lage doseringen. De richtlijn op Oncoline beveelt 85

Aanwijzingen voor de praktijk 1. De keuze voor behandeling hangt af van de aard van de klachten, mate van werveldestructie en de levensverwachting van de patiënt. 2. De meeste patiënten met pijnlijke wervelmetastasen hebben baat bij radiotherapie. 3. Volledige of snel progressieve sensorische en motorische uitval, korter dan 48 uur bestaand, is in veel gevallen een indicatie voor een spoedoperatie. 4. Met de komst van minimaal invasieve chirurgische behandelingen zijn ook patiënten met pijn bij een korte levensverwachting goed behandelbaar. 5. De exacte plaats van chirurgie ten opzichte van radiotherapie is bij wervelmetastasen nog niet volledig uitgekristalliseerd. 6. Het verdient sterke aanbeveling deze patiëntengroep te bespreken in een multidisciplinair team, alwaar radiotherapeut, neurochirurg, orthopedisch chirurg, neuroloog, radioloog en internist vertegenwoordigd zijn. aan te starten met een intraveneuze bolus dexamethason van 10 mg, gevolgd door dagelijks een totaal van 16 mg oraal. 60 Bisfosfonaten spelen een belangrijke rol in het voorkomen van skeletale complicaties veroorzaakt door verscheidene osteoblastische, osteoclastische en gemengde vormen van metastasen. Ze inhiberen de osteoclastactiviteit, zijn effectief in het tegengaan van maligniteitgerelateerde hypercalciëmie en hebben een direct antitumoreffect. De werkzaamheid specifiek voor wervelmetastasen is nog niet aangetoond. Sinds kort is in Nederland ook het gebruik van denosumab bij de behandeling van wervelmetastasen goedgekeurd. Uit een gerandomiseerde dubbelblindstudie uit 2010 bleek dat denosumab superieur was in het voorkomen en uitstellen van skeletale complicaties ten opzichte van zoledroninezuur. 61,62 Osteonecrose van de kaak - een bekende complicatie bij het gebruik van bisfosfonaten - kwam even frequent (2%) voor. Conclusie Bij de behandeling van symptomatische wervelmetastasen is veel winst te boeken op het gebied van kwaliteit van leven, indien een nauwe samenwerking tussen alle betrokken specialisaties bestaat. Naast radiotherapie bestaat een uitgebreid spectrum aan chirurgische behandelingen, variërend van minimaal invasieve technieken tot en bloc -resecties van aangedane wervels. Inmiddels is voor een selecte groep patiënten de meerwaarde van chirurgie bewezen, mits voor elke patiënt de juiste ingreep wordt geselecteerd. Tabel 1, pagina 85, is weergegeven als handvat voor de behandeling in de dagelijkse praktijk. Opgemerkt dient te worden dat niet alleen het bepalen van de optimale behandeling, maar ook inschatten van de overleving en verwacht beloop van symptomen zeer uitdagend is en bij de betrokken artsen frequent voor discussie zorgt. Omdat het opzetten van een gerandomiseerde studie naar de waarde van chirurgie en radiotherapie in de praktijk zeer lastig is gebleken, zouden bij voorkeur alle patiënten in Nederland die worden behandeld voor een wervelmetastase prospectief worden vervolgd. Over een landelijk protocol hiervoor wordt momenteel nagedacht. Referenties 1. Witham TF, Khavkin YA, Gallia GL, et al. Surgery insight: current management of epidural spinal cord compression from metastatic spine disease. Nat Clin Pract Neurol 2006;2:87-4. 2. Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2007; 57;43-6. 3. Loblaw DA, Perry J, Chambers A, et al. Systematic review of the diagnosis and management of malignant extradural spinal cord compression: the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative s Neuro-Oncology Disease Site Group. J Clin Oncol 2005;23:2028-37. 86

2 4. Bach F, Larsen BH, Rohde K, et al. Metastatic spinal cord compression. Occurrence, symptoms, clinical presentations and prognosis in 398 patients with spinal cord compression. Acta Neurochir 1990;107:37-3. 5. Helweg-Larsen S, Sørensen PS, Kreiner S. Prognostic factors in metastatic spinal cord compression: a prospective study using multivariate analysis of variables influencing survival and gait function in 153 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:1163-9. 6. Van der Linden YM, Dijkstra PD, Vonk EJ, et al.; Dutch Bone Metastasis Study Group. Prediction of survival in patients with metastases in the spinal column: results based on a randomized trial of radiotherapy. Cancer 2005;103:320-8. 7. Bartels RH, Van der Linden YM, Van der Graaf WT. Spinal extradural metastasis: review of current treatment options. CA Cancer J Clin 2008; 58:245-59. 8. Arguello F, Baggs RB, Duerst RE, et al. Pathogenesis of vertebral metastasis and epidural spinal cord compression. Cancer 1990;65:98-106. 9. Batson OV. The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases. Ann Surg 1940;112:138-49. 10. Gilbert RW, Kim JH, Posner JB. Epidural spinal cord compression from metastatic tumor: diagnosis and treatment. Ann Neurol 1978;3:40-51. 11. Hoskin P. Scientific and clinical aspects of radiotherapy in the relief of bone pain. Cancer surveys 1988;7:69-6. 12. Onimus M, Papin P, Gangloff S. Results of surgical treatment of spinal thoracic and lumbar metastases. Eur Spine J 1996;5:407-1. 13. Rimondi E, Staals EL, Errani C, et al. Percutaneous CT-guided biopsy of the spine: results of 430 biopsies. Eur Spine J 2008;17:975-81. 14. Bauer HCF, Wedin R. Survival after surgery for spinal and extremity metastases: Prognostication in 241 patients. Acta Orthop Scand 1995;66:143-6. 15. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Oda H, et al. A revised scoring system for preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 2005;30:2186-91. 16. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Toriyama S, et al. Scoring system for the preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine 1990;15:1110-3. 17. Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical strategy for spinal metastases. Spine 2001;26:298-306. 18. Leithner A, Radl R, Gruber G, et al. Predictive value of seven preoperative prognostic scoring systems for spinal metastases. Eur Spine J 2008;17:1488-95. 19. Karnofsky D. Clinical evaluation of anticancer drugs. GANN Monograph 1967;2:223-1. 20. Bartels RH, Feuth T, Rades D, et al. External validation of a model to predict the survival of patients presenting with a spinal epidural metastasis. Cancer Metastasis Rev 2011;30:153-9. 21. Agarawal JP, Swangsilpa T, Van der Linden Y, et al. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol 2006;18:747-60. 22. Falkmer U, Järhult J, Wersäll P, et al. A systematic overview of radiation therapy effects in skeletal metastases. Acta Oncol 2003;42:620-33. 23. Maranzano E. Effectiveness of radiation therapy without surgery in metastatic spinal cord compression: Final results from a prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32;959-67. 24. Hoskin P, Grover A. Metastatic spinal cord compression: radiotherapy outcome and dose fractionation. Radiother Oncol 2003;68;175-80. 25. Chow E, Harris K, Fan G, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25: 1423-36. 26. Rades D, Stalpers LJA, Veninga T, et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2005;23:3366-75. 27. Maranzano E, Trippa F, Casale M, et al. 8Gy single-dose radiotherapy is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III randomized multicentre Italian trial. Radiother Oncol 2009;93:174-9. 28. Mitera G, Probyn L, Ford M, et al. Correlation of computed tomography imaging features with pain response in patients with spine metastases after radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81:827-30. 29. Koswig S. Remineralization and pain relief in bone metastases after different radiotherapy fractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study. Strahlentherapie Onkologie 1999;175;500-8. 30. Sze WM, Shelley M, Held I, et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2): CD004721. 31. Rades D, Lange M, Veninga T, et al. Final results of a prospective study comparing the local control of short-course and long-course radiotherapy for metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:524-30. 32. Van der Linden YM, Lok J, Steenland E, et al. Single fraction radiotherapy is efficacious: a further analysis of the Dutch Bone Metastasis Study controlling for the influence of retreatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:528-37. 33. Maranzano E, Bellavita R, Rossi R, et al. Short-course versus splitcourse radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol 2005;23:3358-65. 34. Rades D, Heidenreich F, Karstens JH. Final results of a prospective study of the prognostic value of the time to develop motor deficits before irradiation in metastatic spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:975-9. 35. Rades D, Hoskin P, Stalpers L, et al. Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:1452-7. 36. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005;366:643-8. 37. Sahgal A, Bilsky M, Chang EL, et al. Stereotactic body radiotherapy for spinal metastases: current status, with a focus on its application in the postoperative patient. J Neurosurg-Spine 2011;14:151-66. 38. Patchell, RA. Surgery helps relieve spinal cord compression caused by metastatic cancer. ASCO 2003, Chicago, USA. 39. Klimo P, Thompson CJ, Kestle JRW, et al. A meta-analysis of sur- 87

gery versus conventional radiotherapy for the treatment of metastatic spinal epidural disease. Neuro-oncol 2005;7:64-76. 40. Chi JH, Gokaslan Z, McCormick P, et al. Selecting treatment for patients with malignant epidural spinal cord compression-does age matter?: results from a randomized clinical trial. Spine 2009;34:431-5. 41. Rades D, Huttenlocher S, Dunst J, et al. Matched pair analysis comparing surgery followed by radiotherapy and radiotherapy alone for metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2010;28:3597-604. 42. Halpin RJ, Bendok BR, Liu JC. Minimally invasive treatments for spinal metastases: vertebroplasty, kyphoplasty, and radiofrequency ablation. J Support Oncol 2004;2:339-51; discussion 352-5. 43. Cotten A, Dewatre F, Cortet B, et al. Percutaneous vertebroplasty for osteolytic metastases and myeloma: effects of the percentage of lesion filling and the leakage of methyl methacrylate at clinical follow-up. Radiology 1996;200:525-30. 44. Pilitsis J. The role of vertebroplasty in metastatic spinal disease. Neurosurg Focus 2001;11:e9. 45. Wenger M. Vertebroplasty for metastasis. Med Oncol 2003;20:203-9. 46. Saliou G, Kocheida EM, Lehmann P, et al. Percutaneous vertebroplasty for pain management in malignant fractures of the spine with epidural involvement. Radiology 2010;254:882-90. 47. Brodano GB, Cappuccio M, Gasbarrini A, et al. Vertebroplasty in the treatment of vertebral metastases: clinical cases and review of the literature. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:91-100. 48. Berenson J, Pflugmacher R, Jarzem P, et al. Balloon kyphoplasty versus non-surgical fracture management for treatment of painful vertebral body compression fractures in patients with cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12:225-35. 49. Chew C, Craig L, Edwards R, et al. Safety and efficacy of percutaneous vertebroplasty in malignancy: a systematic review. Clin Radiol 2011;66:63-72. 50. Van der Linden E, Kroft LJ, Dijkstra PD. Treatment of vertebral tumor with posterior wall defect using image-guided radiofrequency ablation combined with vertebroplasty: preliminary results in 12 patients. J Vasc Interv Radiol 2007;18:741-7. 51. Grönemeyer DH, Schirp S, Gevargez A. Image-guided radiofrequency ablation of spinal tumors: preliminary experience with an expandable array electrode. Cancer J 2002;8:33-9. 52. Nakatsuka A, Yamakado K, Takaki H, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of painful spinal tumors adjacent to the spinal cord with real-time monitoring of spinal canal temperature: a prospective study. Cardiovasc Intervent Radiol 2009;32:70-5. 53. Wenger M, Markwalder T-M. Vertebroplasty combined with pedicular instrumentation. J Clin Neurosci 2008;15:257-62. 54. Rose PS, Clarke MJ, Dekutoski MB. Minimally invasive treatment of spinal metastases: techniques. Int J Surg Onc 2011;2011:1-6. 55. Wise JJ, Fischgrund JS, Herkowitz HN, et al. Complication, survival rates, and risk factors of surgery for metastatic disease of the spine. Spine 1999;24:1943-51. 56. Street J, Fisher C, Sparkes J, et al. Single-stage posterolateral vertebrectomy for the management of metastatic disease of the thoracic and lumbar spine. J Spinal Disord Tech 2007;20:509-20. 57. Murakami H, Kawahara N, Abdel-Wanis ME, et al. Total en bloc spondylectomy. Semin Musculoskelet Radiol 2001;5:189-94. 58. Tomita K, Kawahara N, Baba H, et al. Total en bloc spondylectomy for solitary spinal metastases. Int Orthop 1994;18:291-8. 59. Finlay IG, Mason MD, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2005;6:392-400. 60. Oncoline richtlijn spinale epidurale metastasen versie 1.1. Te raadplegen via http://www.oncoline.nl/spinale-epidurale-metastasen (bekeken op 16 februari 2012). 61. Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132-9. 62. Smith HS. Painful osseous metastases. Pain Physician 2011;14: E373-405. Ontvangen 12 september 2011, geaccepteerd 30 november 2011. 88