Ontwikkelingen in de systemische behandeling van castratieresistent prostaatkanker

4 Ontwikkelingen in de systemische behandeling van castratieresistent prostaatkanker Developments in systemic treatment of castration resistent prostate cancer A.M. Bergman en J.M. Kerst Samenvatting Prostaatkanker behoort tot de meest voorkomende vormen van kanker in de westerse wereld en is de tweede oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte bij mannen. Ondanks verbeteringen in vroegdiagnostiek presenteert de ziekte zich veelal in een gevorderd stadium, waardoor patiënten niet kunnen profiteren van de vorderingen die in de behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom zijn gemaakt. De behandeling van keuze van lokaalgevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom is endocriene therapie, bestaande uit een luteinizing-hormone-releasing hormone -agonist of chirurgische castratie, al dan niet gecombineerd met een testosteronreceptorantagonist. Na gemiddeld 2 jaar treedt echter progressie op en bereikt de ziekte een castratieresistent stadium (castratieresistent prostaatcarcinoom; CRPC). Tot de introductie van docetaxel in de behandeling van CRPC waren er geen goede chemotherapeutische behandelingen die het beloop van de ziekte gunstig konden beïnvloeden. Docetaxelbehandeling heeft naast een goed palliatief effect, een bescheiden winst in overleving bij CRPCpatiënten laten zien. Mogelijk belangrijker is dat er met het aantonen van effectiviteit van docetaxel is bewezen dat CRPC een behandelbare aandoening is, wat heeft geresulteerd in hernieuwde interesse in het ontwikkelen van betere behandelingsmogelijkheden. (Ned Tijdschr Oncol 2011;8:160-8) Summary Prostate cancer is among the most common types of cancer in the western world and the second cause of cancer related deaths in men. Although detection of early-disease is improved, a large proportion of patients still presents with an advanced stage. These patients will not benefit from recent developments in the treatment of localized disease. Treatment of choice of locally advanced or metastasized prostate cancer is hormonal ablation by a luteinizing-hormonereleasing hormone agonist, or surgical castration, whether or not combined with a testosterone receptor antagonist. However, after an average of 2 years, prostate cancer will progress despite maximal endocrine treatment. Until the introduction of docetaxel as a treatment of castration resistant prostate cancer (CRPC), there were no treatments to alter the course of this disease. Docetaxel treatment is effective in reduction of complaints and, although limited, improves median survival. Arguably, a more important aspect of the introduction of docetaxel as a treatment of CRPC is that CRPC proved to be a treatable disease with chemotherapy, which resulted in renewed interest in development of better treatment modalities. Auteurs: dhr. A.M. Bergman, internist-oncoloog, dhr. J.M. Kerst, internist/hematoloog-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde-Oncologie (MOD), Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis. Correspondentie graag richten aan dhr. A.M. Bergman, internist-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde-Oncologie (MOD), Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020 512 25 69, e-mailadres: a.bergman@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, prostaatkanker, solide tumoren Key words: prostate cancer, solid tumors, treatment Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011 160

Inleiding De incidentie van prostaatkanker blijft stijgen, waarschijnlijk ten gevolge van het gemiddeld ouder worden van de bevolking en frequentere prostaatspecifiek antigeen (PSA)-screening. 1 De sterfte aan prostaatkanker is in de periode van 1992 tot 2002 echter afgenomen met gemiddeld 3,6% per jaar, mogelijk als gevolg van vroegdetectie door PSA-screening, frequentere en meer geavanceerde chirurgische technieken, hogere doseringen radiotherapie of het vroeger inzetten van endocriene behandeling. 2 Deze reductie in de mortaliteit van prostaatkanker is groter dan van andere prevalente maligniteiten, zoals long-, dikkedarm- en borstkanker. 2 Chemotherapie heeft een beperkte waarde voor de behandeling van castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC). Sinds is aangetoond dat docetaxel in combinatie met prednison zowel een goed palliatief effect heeft en de overleving in bescheiden mate positief kan beïnvloeden, bestaat er hernieuwde interesse in de ontwikkeling van systemische behandelingen van deze ziekte. 3,4 In dit overzichtsartikel zullen zowel de huidige als de in ontwikkeling zijnde systemische behandelingsmogelijkheden worden besproken. Castratieresistent prostaatcarcinoom Na een aanvankelijke regressie van de ziekte door medicamenteuze of chirurgische castratie, treedt er, ondanks het voortzetten van de therapie, na gemiddeld 2 jaar weer groei op. 5 Tot voor kort werd voor dit stadium van de ziekte de term hormoonrefractair prostaatcarcinoom (HRPC) gebruikt en de richtlijn hanteert deze nog steeds. In 2008 is, naar aanleiding van de ontdekking dat prostaatkanker reageert op testosteronspiegels onder castratieniveau, de term CRPC geïntroduceerd. 6 Met het aantonen van werkzaamheid van tweedegeneratie- antihormonale middelen, zoals abiraterone, bleek HRPC een inadequate benaming te zijn. 7 Daarom zal in dit overzichtsartikel CRPC worden gehanteerd om dit stadium van de ziekte te benoemen. CRPC is gedefinieerd als progressie van de ziekte tijdens optimale endocriene therapie. Bij 90% van patiënten is het stijgen van de PSA-serumconcentratie hiervan een uiting. 8 Patiënten met een testosteronspiegel op castratieniveau (<20 ng/dl; <0,7 nmol/l) worden castratieresistent geacht indien biochemische (PSA) progressie optreedt tussen 2 opeenvolgende bepalingen (stijging >5 ng/ml), progressie van meetbare metastasen ( Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-criteria) of toename van het aantal skeletmetastasen vastgesteld door middel van een skeletscintigrafie. 9,10 Van de klinische verschijnselen van progressief CRPC zijn behandelingbehoevende pijnklachten (35%) de meest voorkomende, en van de radiologische bevindingen skeletmetastasen (90%) en wekedelen- en/of lymfekliermetastasen (20%). 8 De in het verleden gehanteerde mediane overleving van 12 tot 18 maanden na vaststellen van CRPC is sinds de introductie van PSA-screening niet meer geldig. Oefelein et al. schatten de mediane overleving van patiënten zonder skeletmetastasen op 68 maanden. Patiënten met skeletmetastasen hebben echter een aanzienlijk slechtere prognose met een mediane overleving van 40 maanden. 11 Er zijn meerdere prognostische modellen ontwikkeld om patiënten te identificeren met een hoog risico op recidief of vroegtijdig overlijden. Husain, Armstrong en Halabi maakten gebruik van onder andere PSA-verdubbelingstijd, Gleason-score, performance status, baseline PSA, lactaatdehydrogenase, alkalisch fosfatase en hemoglobinewaarden om dergelijke voorspellende modellen te maken. 8,12,13 Tweedelijns- endocriene therapie Na het vaststellen van CRPC adviseert de richtlijn dat de antiandrogeentherapie dient te worden gestaakt met voortzetting van het luteinizing-hormone-releasing hormone -analogon. Deze antiandrogeenonttrekking zou bij 21% van de patiënten leiden tot een significante PSA-respons. 14 Een PSA-respons wordt gedefinieerd als een verlaging 50%. In een studie van vergelijkbare grootte beschreven Small et al. echter een beperkter PSA-responspercentage van 11%. 15 Het is niet bekend of het staken van de antiandrogenen een effect heeft op de overleving. Gezien de remming van de testosteronsynthese kunnen corticosteroïden en ketoconazol worden ingezet als tweedelijns- endocriene therapie. Prostaatkanker is steroïdegevoelig en deze middelen vormen de ruggengraat van de behandeling, en worden zowel gecombineerd met andere endocriene behandelingen als met chemotherapie, zoals mitoxantron en docetaxel. Vroege studies lieten een gunstig effect zien op pijn en kwaliteit van leven van lage doseringen prednison, wat was gerelateerd aan een daling van de serumbijnierschorshormoonspiegels. 16 Later, in het PSA-tijdperk, is in controlegroepen van gerandomiseerde studies prednisonmonotherapie gegeven (10 of 20 mg per 161 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011

4 Tabel 1. Studies naar de effectiviteit van eerstelijnschemotherapiebehandeling van castratieresistent prostaatcarcinoom. Naam Studietype Behandeling Aantal PSA-respons Mediane Referentie (fase) patiënten (>50%) overleving (maanden) III mitoxantron/prednison vs. 161 22 vs. 33 11 vs. 11 17 prednison TAX 327 III docetaxel/prednison vs. 1.006 45 vs. 32 18,9 vs. 16,5 3 mitoxantron/prednison SWOG III docetaxel/estramustine/ 770 50 vs. 27 17,5 vs. 15,6 4 9916 dexamethason vs. mitoxantron/prednison dag), waarin een significante PSA-respons (>50% daling) werd gezien bij beide doseringen bij ongeveer 20% van de patiënten. 17,18 In een kleine studie liet 1,5 mg dexamethason per dag zelfs een PSA-respons zien bij 60% van de patiënten. 19 Of steroïdenmonotherapie een effect heeft op de overleving is niet gerandomiseerd onderzocht, maar is onwaarschijnlijk. Desondanks stelt de richtlijn dat bij patiënten in een gevorderd, symptomatisch stadium behandeling met prednison moet worden overwogen. Ketoconazol is in Nederland onder de naam Nizoral geregistreerd voor de systemische behandeling van schimmelinfecties. Met name in de Verenigde Staten wordt dit middel frequent toegepast voor de behandeling van CRPC. Klinische studies lieten >50% PSAdalingen zien bij ongeveer 30% van de patiënten behandeld met hoge doseringen (driemaal daags 400 mg). 20,21 Gecombineerd met steroïden worden responspercentages van 27 tot 47% beschreven. 15,22 De meeste auteurs melden milde toxiciteit van de hoge dosering ketoconazol; graad 3-4-neurotoxiciteit en -hepatotoxiciteit bij enkele procenten van de behandelde patiënten. Toch is de hepatotoxiciteit de reden dat ketoconazol slechts een beperkte plaats heeft in de behandeling van prostaatcarcinoom. Daarnaast interfereert ketoconazol met andere veel voorgeschreven geneesmiddelen, zoals statines, coumarines en prednison. Deze interacties zijn frequent CYP3A4-gemedieerd. Palliatieve chemotherapie Nadat in de jaren 80 van de vorige eeuw met estramustinebehandeling een goede palliatie van aan gemetastaseerd prostaatkanker gerelateerde klachten was aangetoond, is deze met vele chemotherapeutische middelen gecombineerd. Een meta-analyse van 605 patiënten, geïncludeerd in 5 studies, liet zowel een gunstigere tijd tot PSA-progressie als een overlevingsvoordeel zien bij patiënten die waren behandeld met estramustine gecombineerd met chemotherapie. 23 Chemotherapeutische behandelingen gecombineerd met estramustine lieten echter meer cardiovasculaire, trombo-embolische en gastro-intestinale bijwerkingen zien. In de richtlijn wordt om deze redenen estramustinebehandeling ontraden. Het belang van chemotherapie bij de behandeling van prostaatkanker is lange tijd in twijfel getrokken, totdat van mitoxantron gecombineerd met prednison een beter palliatief effect werd beschreven van pijnlijke skeletmetastasen dan van prednison alleen (zie Tabel 1). 17 Er is echter geen verlenging van overleving aangetoond met deze behandeling. De TAX 327-studie heeft 1.006 patiënten gerandomiseerd en behandeld met docetaxel in een driewekelijks schema, docetaxel in een wekelijks of mitoxantron in een driewekelijks schema, alle gecombineerd met prednison. 3 In de groep met driewekelijks docetaxel werd een significante PSA-respons gevonden bij 45% van de patiënten, terwijl dit in de mitoxantrongroep beperkt bleef tot 32%. De mediane overleving na 20 maanden follow-up was 18,9 maanden in de driewekelijkse docetaxelgroep en 16,5 maanden in de mitoxantrongroep. Ook verbetering van de levenskwaliteit was gunstiger in de docetaxelgroep. Docetaxel in het wekelijkse schema liet ook betere resultaten zien dan mitoxantron, maar minder Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011 162

Tabel 2. Studies naar de effectiviteit van tweedelijnschemotherapiebehandeling van castratieresistent prostaatcarcinoom. Naam Studietype Behandeling Aantal PSA-respons Mediane Referentie (fase) patiënten (>50%) overleving (maanden) II tweede behandeling met 120 47 16 26 docetaxel/prednison II docetaxel/carboplatine 43 51 15,8 27 II mitoxantron 35 12,1 17,1 29 TAX 327 II mitoxantron 71 15 10 30 II ixabepilon vs. 41 17 vs. 20 10,4 vs. 9,8 28 mitoxantron/prednison SPARC III satraplatine/prednison vs. 950 25,4 vs. 12,4 15,2 vs. 14,4 31 placebo/prednison TROPIC III cabazitaxel/prednison vs. 955 39,2 vs. 17,8 15,1 vs. 12,7 32 mitoxantron/prednison goed dan driewekelijks docetaxel. Langetermijngegevens toonden aan dat het overlevingsvoordeel bleef bestaan en dat 18,6% van de met driewekelijks docetaxel behandelde en 13,5% van de met mitoxantron behandelde patiënten 3 jaar na de randomisatie nog in leven waren. 24 Deze resultaten werden bevestigd in de kleinere SWOG 9916-studie, waarin 770 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met docetaxel, estramustine en dexamethason of met mitoxantron en prednison. 4 In deze studie werd een significante PSA-respons gezien bij 50% van de met docetaxel behandelde patiënten en 27% van de met mitoxantron behandelde patiënten. De mediane overleving was 17,5 maanden in de docetaxelgroep en 15,6 maanden in de mitoxantrongroep. Docetaxel in een driewekelijks schema gecombineerd met tweemaal daags 5 mg prednison is nu de standaardtherapie voor behandelingbehoevende CRPC-patiënten. Gezien de beperkte werkzaamheid en de niet-onaanzienlijke toxiciteit dient het besluit om behandeling te beginnen echter zorgvuldig te worden afgewogen. De richtlijn beperkt zich om deze reden tot het voorzichtige advies dat deze behandeling aan CRPC-patiënten kan worden aangeboden. Het optimale aantal kuren dat moet worden gegeven bij een PSA- en klinische respons en goede tolerantie is niet uitgezocht in studieverband. Aangezien in de grote studies een maximaal aantal van 10 kuren wordt gehanteerd, kan dit aantal ook in de dagelijkse praktijk worden aangehouden. Timing docetaxelbehandeling Twee onafhankelijke studies hebben dus een bescheiden overlevingswinst aangetoond bij patiënten behandeld met docetaxel in een driewekelijks schema. Wel is er een palliatieve werkzaamheid aangetoond. Met name pijnklachten, en het voorkomen daarvan, is de belangrijkste reden om patiënten te adviseren docetaxelbehandeling te ondergaan. Vraag is dan: wanneer moet docetaxelbehandeling bij een CRPCpatiënt worden ingezet? Moet de behandeling direct na het vaststellen van CRPC starten of kan er veilig worden afgewacht, totdat er te palliëren klachten ontstaan? De TAX 327- en de SWOG 9916-studie geven hierop geen antwoord. Meer dan de helft van de patiënten geïncludeerd in beide studies hadden slechts een stijgend PSA en geen klachten. Subgroepanalyse van de TAX 327-studie liet zien dat de overlevingswinst van docetaxelbehandeling gelijk was bij patiënten met klachten als patiënten zonder klachten. 24 Patiënten zonder klachten hadden echter een aanzienlijk betere overleving dan patiënten met pijnklachten (14,4 versus 21,3 maanden). 24 Daarnaast zijn er nog meer significante predictoren van overleving geïdentificeerd op basis waarvan een nomogram kon worden geconstrueerd. 13 Aan de hand van dit nomogram adviseren Hamberg et al. in hun review over de timing van docetaxelbehandeling. Bij patiënten met een langzaam stijgend PSA (PSA-verdubbelingstijd >3 maanden) als enig verschijnsel van ziekteprogressie, 163 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011

4 met een laag initieel PSA en een normaal of weinig afwijkend alkalisch fosfatase en hemoglobine, lijkt het gerechtvaardigd om chemotherapeutische behandeling uit te stellen, terwijl bij asymptomatische patiënten met een snelstijgend PSA (PSA-verdubbelingstijd <3 maanden), een hoog initieel PSA en/of progressie van bot- of viscerale metastasen, docetaxelbehandeling niet moet worden afgewacht. 25 Tweedelijns- chemotherapeutische behandeling Als tweedelijnsbehandeling kan docetaxel opnieuw worden toegediend (zie Tabel 2). Mannen met een PSA-respons op een docetaxelbehandeling in eerste lijn werden, gemiddeld 4,5 maanden na de laatste kuur, opnieuw met docetaxel en prednison behandeld. 26 Bij 47% van de patiënten werd opnieuw een PSA-respons gezien en de mediane overleving was 16 maanden. Ook in een studie naar de combinatie van wekelijks docetaxel en carboplatine werd een responspercentage van 51% gevonden en een mediane overleving van 15,8 maanden. 27 Meerdere kleine studies hebben laten zien dat mitoxantron als tweedelijnsbehandeling een beperkte effectiviteit heeft en dat een respons op eerstelijnsdocetaxelbehandeling is geassocieerd met een respons op mitoxantron. 28,29 Uit de TAX 327-studie zijn 232 patiënten na initiële behandeling in verband met een recidief in tweede lijn behandeld met mitoxantron of docetaxel (crossover). 30 Uit deze analyse bleek dat het voor de overleving niet uitmaakte in welke sequentie patiënten waren behandeld, maar dat de kans op een PSA-respons groter was wanneer patiënten in eerste lijn met docetaxel waren behandeld. Daarnaast wordt in vele studies de werkzaamheid van andere chemotherapeutische middelen onderzocht bij ziekteprogressie na behandeling met docetaxel. Enkele studies voorspelden activiteit van het orale platinumderivaat satraplatine in deze fase van de ziekte. In een placebogecontroleerde studie werden 950 patiënten gerandomiseerd tussen satraplatine en prednison, en prednison alleen. 31 Van de 2 primaire eindpunten liet alleen de progressievrije overleving een klein, maar statistisch significant, voordeel zien voor de satraplatinebehandeling (mediane progressievrije overleving 11,1 versus 9,7 weken), terwijl er geen verschil was in overleving. Ixabepilon is een epothilone-b-analoog en stabiliseert microtubili, die het deelt met docetaxel als aangrijpingspunt. Als tweedelijnsbehandeling had het een beperkte waarde met PSA- en klinische partiële responsen, vergelijkbaar met mitoxantron. 28 In de TROPIC-studie werd het nieuwe taxaan carbazitaxel in tweede lijn vergeleken met mitoxantron, beide gecombineerd met prednison. 32 Naast een betere tijd tot progessie, liet de carbazitaxelgroep een gunstiger overleving zien (12,7 versus 15,1 maanden). Nieuwe studies met carbazitaxel zijn geïnitieerd, zowel in eerste als in tweede lijn. Adjuvante en neoadjuvante chemotherapie Al zijn de chirurgische en radiotherapeutische technieken voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom aanzienlijk effectiever geworden, er blijft ruimte voor verbetering. Met de identificatie van werkzame chemotherapie, zijn er studies ondernomen om de waarde van chemotherapie voorafgaand, of na lokale chirurgische of radiotherapeutische behandeling, te bepalen. De SWOG 9921-studie heeft getracht de waarde van 6 cycli mitoxantron na prostatectomie te onderzoeken. 33 De studie werd echter voortijdig afgesloten, nadat bij enkele patiënten een acute myeloïde leukemie werd vastgesteld. Hetzelfde overkwam de RTOG 9902-studie die gecombineerde behandeling met estramustine, oraal etoposide en docetaxel onderzocht na radiotherapie. De studie werd vroegtijdig gesloten in verband met een hoog percentage patiënten met ernstige toxiciteit, met name door estramustinegeïnduceerde trombo-embolische complicaties. 34 Na het vaststellen van een gunstige progressievrije overleving ten opzichte van historische gegevens in een bij 76 patiënten uitgevoerde fase II-studie naar de werking van adjuvant docetaxel in een wekelijks schema, is een fase III-studie gestart. 35 In deze TAX 3501-studie worden hoogrisicopatiënten met 6 cycli driewekelijks docetaxel behandeld naast hormonale therapie gedurende 18 maanden. 36 Helaas is ook deze studie voortijdig gesloten in verband met te langzame inclusie. Momenteel worden er wereldwijd 6 fase IIIstudies uitgevoerd naar de effectiviteit van aanvullende docetaxelbehandeling na een prostatectomie (zie www.clinicaltrials.gov). Na hoopvolle resultaten met estramustine voorafgaand aan prostatectomie, al dan niet gecombineerd met antihormonale of ketoconazolbehandeling bij hoogrisicopatiënten, werden er 2 kleine fase II-studies uitgevoerd naar de waarde van neoadjuvante doce- Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011 164

taxelbehandeling. Een studie bij 29 patiënten met lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom, behandeld met wekelijks docetaxel gedurende 6 weken, liet een significante PSA-respons zien bij 24% van de patiënten. Een studie bij 19 patiënten met hoogrisico, gelokaliseerd prostaatcarcinoom, behandeld met wekelijks docetaxel gedurende 6 maanden, liet een significante PSA-respons zien bij 58% en een prostaatvolumereductie van meer dan 50% bij 21% van de patiënten. 37,38 Deze uitkomsten resulteerden in de initiatie van de CALGB 90203-studie, waarin 750 patiënten met een gelokaliseerde ziekte met een hoog risico worden gerandomiseerd tussen prostatectomie alleen en prostatectomie voorafgegaan door estramustine, gecombineerd met 6 kuren docetaxel in een driewekelijks schema. 39 Deze studie is nog steeds open voor inclusie. Op dit moment zijn er geen overtuigende bewijzen dat neoadjuvante of adjuvante chemotherapie bijdraagt aan de overlevingskansen van prostaatkankerpatiënten. Derhalve dienen dergelijke behandelingen alleen in studieverband te worden gegeven. Immuuntherapie bij prostaatkanker Een GVAX-behandeling bestaat uit een vaccinatie met 2 prostaatkankercellijnen, getransduceerd om granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) te produceren, wat de werking van antigeenpresenterende cellen verbetert. Ondanks hoopvolle fase II-gegevens, lieten fase III-studies, waarin GVAX alleen of in combinatie met docetaxel werd vergeleken met docetaxel/prednison, tegenvallende resultaten zien. In de dubbelblinde, placebogecontroleerde IMPACT-studie met 512 patiënten, die nog niet eerder waren behandeld met chemotherapie, werden mononucleaire cellen uit het bloed geïsoleerd, waaronder de antigeenpresenterende cellen, waarna deze werden gekweekt in aanwezigheid van een fusieeiwit, bestaande uit GM-CSF en het prostaatspecifieke antigeen prostatic acid phosphatase. 40 Daarna werden de cellen teruggegeven aan de patiënt in 3 giften om de 2 weken (sipuleucel-t-immuuntherapie). Toxiciteit was acceptabel en bestond vooral uit kortdurende rillingen, koorts, vermoeidheid, misselijkheid en hoofdpijn. De algehele overleving was significant beter in de experimentele groep (25,8 versus 21,7 maanden). De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft op basis van deze studie sipuleucel- T-behandeling goedgekeurd. Gezien deze resultaten behoort immuuntherapie tot de meest hoopvolle behandelingsmogelijkheid voor CRPC-patiënten. Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van prostaatcarcinoom Meerdere tweedegeneratie- endocriene therapieën zijn momenteel in ontwikkeling. Een fase II-studie naar de effectiviteit van de testosteronsynthese (CYP17)- remmer abiraterone in combinatie met prednison bij eerder met docetaxel behandelde CRPC-patiënten, liet een 36% PSA-respons zien, wat het primaire eindpunt was van deze studie. 41 Er loopt nu 1 fase IIIstudie naar de effectiviteit van abiraterone na docetaxelbehandeling en 1 voor docetaxelbehandeling. MDV 3100 remt zowel de binding van androgenen aan de receptor als de translocatie van de ligandgebonden receptor naar de kern en de binding van coactivatoren. In een fase I/II-studie werden 140 patiënten behandeld, waarbij een PSA-responspercentage werd gevonden van 56%. 42 Ook met deze nieuwe endocriene therapie zijn fase III-studies geopend voor chemonaïve en met docetaxel behandelde CRPC-patiënten. Van de nieuwe immuuntherapieën gaat de meeste belangstelling uit naar ProstVac en ipilimumab. Voor een ProstVac-behandeling werden patiënten gevaccineerd met recombinant PSA in een virale vector. In een gerandomiseerde fase II-studie werd een overlevingswinst van 8,5 maanden gevonden en deze strategie wordt momenteel in een fase III-studie verder onderzocht. 43 Het monoklonale antilichaam ipilimumab is gericht tegen T-lymfocytgeassocieerd antigeen 4 (CTLA-4), waardoor een belangrijke rem op de T-celrespons wordt gedeblokkeerd. Na gunstige fase II-resultaten van ipilimumab wordt het momenteel in een fase III-studie in combinatie met radiotherapie onderzocht bij behandelingbehoevende CRPCpatiënten met skeletmetastasen en ook bij patiënten die nog niet chemotherapeutisch zijn behandeld. Vele chemotherapeutica zijn gecombineerd met docetaxel, nadat deze had bewezen een gunstig effect te geven op de overleving. Tot op heden heeft geen van deze combinaties de dagelijkse praktijk veranderd. De hoop is daarom gevestigd op de nieuwere, targeted, behandelingen in combinatie met docetaxel. Aangezien vascular endothelial growth factor -spiegels in urine en plasma onafhankelijke prognostische markers zijn voor de overleving van prostaatkankerpatiënten, is er een fase III-studie verricht naar het effect van de 165 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Na vaststellen van castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) dient de behandeling met het luteinizing-hormone-releasing hormone -analogon te worden gecontinueerd, maar het antiandrogeen te worden gestaakt. 2. De eerstelijnsbehandeling is docetaxel in een driewekelijks schema, gecombineerd met prednison. 3. Bij patiënten met een langzaam stijgend prostaatspecifiek antigeen (PSA) als enig verschijnsel van ziekteprogressie, met een laag initieel PSA en een normaal of weinig afwijkend alkalisch fosfatase en hemoglobine, kan docetaxelbehandeling worden uitgesteld, terwijl bij asymptomatische patiënten met een snelstijgend PSA, een hoog initieel PSA en/of progressie van bot- of viscerale metastasen docetaxelbehandeling is aangewezen. Gebruik voor deze beslissing eventueel een nomogram. 4. Naast interessante ontwikkelingen op het gebied van immuuntherapie en endocriene behandeling van prostaatcarcinoom, worden ook potentieel effectieve chemotherapeutische middelen in studieverband onderzocht. Het is aan te bevelen om als afdeling Oncologie te participeren in dergelijke studies of patiënten te verwijzen voor studiedeelname. Op dit moment of op korte termijn kunnen patiënten in Nederland deelnemen aan studies met MDV 3100 voor chemotherapeutische behandeling, docetaxel in eerste lijn gecombineerd met lenalidomide of custirsen, cabazitaxel in tweede lijn in 2 doseringen en ipilimumab voor chemotherapeutische behandeling of na docetaxelbehandeling en bestraling van skeletlokalisaties. toevoeging van bevacizumab aan docetaxelbehandeling. 44 In deze CALGB 90401-studie zijn 1.050 niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd CRPC gerandomiseerd tussen docetaxel in een driewekelijks schema en docetaxel in een driewekelijks schema, gecombineerd met bevacizumab. Het primaire eindpunt was overleving. De progressievrije overleving was significant beter van de met bevacizumab behandelde patiënten (9,9 versus 7,5 maanden). Ook de respons van meetbare ziekte en de PSA-respons waren beter. 27,45 Er werd echter geen verschil gevonden in algehele overleving. In de SUN 1120-studie wordt de neovascularisatie geremd door de vascular endothelial growth factor receptor -remmer sunitinib. In deze studie worden CRPC-patiënten, die eerder waren behandeld met docetaxel, gerandomiseerd tussen prednison alleen en prednison gecombineerd met sunitinib. In totaal zullen 819 patiënten worden geïncludeerd met als primair eindpunt overleving. Daarnaast lopen er studies, waarbij docetaxel wordt gecombineerd met andere targeted middelen, waaronder sorafinib, cixutumab ( anti-insulin like growth factor ) en cetuximab. Lenalidomide is een thalidomideanalogon met immuunmodulerende en angiogeneseremmende eigenschappen. In een fase I/II-studie werd zowel een goede tolerantie voor dit middel als tekenen van klinische activiteit beschreven. 46 Een fase II-studie randomiseerde 82 patiënten tussen docetaxel en prednison en docetaxel, prednison en de antisenseremmer van clusterinexpressie, custirsen (OGX-011). 47 De docetaxel/custirsencombinatie werd goed getolereerd. Al was geen verschil in PSA-responsen (54 versus 58%). De mediane overleving was 16,9 maanden in de groep met docetaxel alleen en 23,8 maanden in de groep met docetaxel en custirsen. Momenteel recruteren studies voor zowel lenalidomide als custirsen in combinatie met docetaxel als eerstelijnsbehandeling. Conclusie De systemische behandeling van prostaatcarcinoom is in ontwikkeling. Nieuwe behandelingsstrategieën en de werkzaamheid van nieuwe middelen worden in dit tumortype onderzocht. Naast enkele hoopvolle klassieke chemotherapeutica, is de hoop vooral gevestigd op nieuwe targeted middelen, endocriene en immuuntherapieën, die al dan niet kunnen worden gecombineerd met chemotherapie. Voortschrijdend inzicht in de biologie van prostaatkanker is essentieel voor het identificeren van geneesmiddeltargets en het ontwikkelen van nieuwe middelen. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011 166

Referenties 1. Jemal A, Clegg LX, Ward E, Ries LA, Wu X, Jamison PM, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding survival. Cancer 2004;101:3-27. 2. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA, Howe HL, Ward E, Ries LA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2002, featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1407-27. 3. Tannock IF, De Wit WR, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12. 4. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513-20. 5. Lucas A, Petrylak DP. The case for early chemotherapy for the treatment of metastatic disease. J Urol 2006;176(6 Pt 2):S72-5. 6. Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008; 26:1148-59. 7. Crawford ED, Petrylak D. Castration-resistant prostate cancer: descriptive yet pejorative? J Clin Oncol 2010;28:e408. 8. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, Kattan MW, Kaplan EB, Dawson NA, et al. Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:1232-7. 9. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, Eisenberger M, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgenindependent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol 1999;17:3461-7. 10. Sternberg CN, Krainer M, Oh WK, Bracarda S, Bellmunt J, Ozen H, et al. The medical management of prostate cancer: a multidisciplinary team approach. BJU Int 2007;99:22-7. 11. Oefelein MG, Agarwal PK, Resnick MI. Survival of patients with hormone refractory prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol 2004; 171:1525-8. 12. Hussain M, Goldman B, Tangen C, Higano CS, Petrylak DP, Wilding G, et al. Prostate-specific antigen progression predicts overall survival in patients with metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trials 9346 (Intergroup Study 0162) and 9916. J Clin Oncol 2009;27:2450-6. 13. Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, De Wit WR, Tannock IF, Eisenberger M. A contemporary prognostic nomogram for men with hormonerefractory metastatic prostate cancer: a TAX327 study analysis. Clin Cancer Res 2007;13:6396-403. 14. Sartor AO, Tangen CM, Hussain MH, Eisenberger MA, Parab M, Fontana JA, et al. Antiandrogen withdrawal in castrate-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group trial (SWOG 9426). Cancer 2008;112:2393-400. 15. Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J, et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgenindependent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol 2004;22:1025-33. 16. Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, Panzarella T, Stewart L, Rider W. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989;7:590-7. 17. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-64. 18. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, Horenblas S, Hall RR, Hetherington JW, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001;19:62-71. 19. Morioka M, Kobayashi T, Furukawa Y, Jo Y, Shinkai M, Matsuki T, et al. Prostate-specific antigen levels and prognosis in patients with hormonerefractory prostate cancer treated with low-dose dexamethasone. Urol Int 2002;68:10-5. 20. Millikan R, Baez L, Banerjee T, Wade J, Edwards K, Winn R, et al. Randomized phase 2 trial of ketoconazole and ketoconazole/doxorubicin in androgen independent prostate cancer. Urol Oncol 2001;6:111-5. 21. Ryan CJ, Halabi S, Ou SS, Vogelzang NJ, Kantoff P, Small EJ. Adrenal androgen levels as predictors of outcome in prostate cancer patients treated with ketoconazole plus antiandrogen withdrawal: results from a cancer and leukemia group B study. Clin Cancer Res 2007;13:2030-7. 22. Figg WD, Liu Y, Arlen P, Gulley J, Steinberg SM, Liewehr DJ, et al. A randomized, phase II trial of ketoconazole plus alendronate versus ketoconazole alone in patients with androgen independent prostate cancer and bone metastases. J Urol 2005;173:790-6. 23. Fizazi K, Le Maitre MA, Hudes G, Berry WR, Kelly WK, Eymard JC, et al. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007;8:994-1000. 24. Berthold DR, Pond GR, Soban F, De Wit WR, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26:242-5. 25. Hamberg P, Verhagen PC, De Wit WR. When to start cytotoxic therapy in asymptomatic patients with hormone refractory prostate cancer? Eur J Cancer 2008;44:1193-7. 26. Gernone A, Pagliarulo A, Pagliarulo V. Retreatment with docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2010;28 [suppl; abstr e15020], [suppl; e15020]. 27. Reuter CW, Gruenwald V, Ivany P, Morgan MA, Fenner M, Ganser A. Carboplatin plus weekly docetaxel as second-line chemotherapy in docetaxel-resistant and castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2010;28[15s], [suppl; 4682]. 28. Rosenberg JE, Weinberg VK, Kelly WK, Michaelson D, Hussain MH, Wilding G, et al. Activity of second-line chemotherapy in docetaxel-refractory hormone-refractory prostate cancer patients: randomized phase 2 study of ixabepilone or mitoxantrone and prednisone. Cancer 2007;110:556-63. 167 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011

4 29. Oh WK, Manola J, Babcic V, Harnam N, Kantoff PW. Response to second-line chemotherapy in patients with hormone refractory prostate cancer receiving two sequences of mitoxantrone and taxanes. Urology 2006; 67:1235-40. 30. Berthold DR, Pond GR, De Wit WR, Eisenberger M, Tannock IF. Survival and PSA response of patients in the TAX 327 study who crossed over to receive docetaxel after mitoxantrone or vice versa. Ann Oncol 2008;19:1749-53. 31. Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O, Witjes JA, Demkow T, Ferrero JM, et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27:5431-8. 32. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54. 33. Flaig TW, Tangen CM, Hussain MH, Stadler WM, Raghavan D, Crawford ED, et al. Randomization reveals unexpected acute leukemias in Southwest Oncology Group prostate cancer trial. J Clin Oncol 2008;26:1532-6. 34. Rosenthal SA, Bae K, Pienta KJ, Sobczak ML, Asbell SO, Rajan R, et al. Phase III multi-institutional trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel, estramustine, and oral etoposide combined with long-term androgen suppression therapy and radiotherapy versus long-term androgen suppression plus radiotherapy alone for high-risk prostate cancer: preliminary toxicity analysis of RTOG 99-02. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:672-8. 35. Kibel AS, Rosenbaum E, Kattan MW, Picus J, Dreicer R, Klein EA, et al. Adjuvant weekly docetaxel for patients with high risk prostate cancer after radical prostatectomy: a multi-institutional pilot study. J Urol 2007;177:1777-81. 36. Oh WK. High-risk localized prostate cancer: integrating chemotherapy. Oncologist 2005;10 Suppl 2:18-22. 37. Dreicer R, Magi-Galluzzi C, Zhou M, Rothaermel J, Reuther A, Ulchaker J, et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel before radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer. Urology 2004;63:1138-42. 38. Febbo PG, Richie JP, George DJ, Loda M, Manola J, Shankar S, et al. Neoadjuvant docetaxel before radical prostatectomy in patients with high-risk localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:5233-40. 39. Eastham JA, Kelly WK, Grossfeld GD, Small EJ. Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 90203: a randomized phase 3 study of radical prostatectomy alone versus estramustine and docetaxel before radical prostatectomy for patients with high-risk localized disease. Urology 2003;62 Suppl 1:55-62. 40. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:411-22. 41. Danila DC, Morris MJ, De Bono JS, Ryan CJ, Denmeade SR, Smith MR, et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1496-501. 42. Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375:1437-46. 43. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, Glode LM, Bilhartz DL, Wyand M, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1099-105. 44. George DJ, Halabi S, Shepard TF, Vogelzang NJ, Hayes DF, Small EJ, et al. Prognostic significance of plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with hormone-refractory prostate cancer treated on Cancer and Leukemia Group B 9480. Clin Cancer Res 2001;7:1932-6. 45. Kelly WK, Halabi S, Carducci MA, George DJ, Mahoney J, Stadler M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel, prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone, and bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc): Survival results of CALGB 90401. J Clin Oncol 2010;28[suppl; LBA4511], [suppl; LBA4511]. 46. Keizman D, Zahurak M, Sinibaldi V, Carducci M, Denmeade S, Drake C, et al. Lenalidomide in nonmetastatic biochemically relapsed prostate cancer: results of a phase I/II double-blinded, randomized study. Clin Cancer Res 2010;16:5269-76. 47. Chi KN, Hotte SJ, Yu EY, Tu D, Eigl BJ, Tannock I, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:4247-54. Ontvangen 5 oktober 2010, geaccepteerd 16 februari 2011. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr. 4-2011 168