Nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Transcriptie

1 6 Nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom New therapeutic options for the treatment of metastatic prostate cancer dr. A.M. Bergman Samenvatting Het aantal behandelmogelijkheden voor gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom is de afgelopen jaren belangrijk toegenomen. Cabazitaxel, abirateron, enzalutamide en radium-223 zijn aan docetaxel toegevoegd als middelen waarvan een overlevingswinst is aangetoond. Al deze middelen zijn echter onderzocht direct na falen op doce taxelbehandeling. Bovendien is van abirateron- en enza lutamidebehandeling een overlevingswinst aangetoond bij patiënten die nog niet met chemotherapie waren behandeld en er is plaats voor docetaxel bij geselecteerde hormoongevoelige prostaatkankerpatiënten. Helaas zijn er nog weinig gegevens beschikbaar die zouden kunnen helpen bij het maken van een keuze van een behandeling voor een individuele patiënt. (Ned Tijdschr Oncol 2015;12:225-31) Summary The number of treatment options for metastasized castration resistant prostate cancer has increased dramatically in recent years. Cabazitaxel, abiraterone, enzalutamide and radium-223 have been added to docetaxel as treatments with an overall survival benefit. However, these new options have all been studied as second line treatments in patients previously treated with docetaxel. Moreover, abiraterone and enzalutamide have been evaluated in patients not treated with docetaxel and there is a place for docetaxel treatment in selected hormone sensitive prostate cancer patients. Unfortunately, there is little data to support a choice for the treatment of an individual patient. Inleiding Het aantal behandelmogelijkheden voor castratieresistent prostaatcarcinoom ( castration resistant prostate cancer ; CRPC) heeft het laatste decennium een hoge vlucht genomen. CRPC is het stadium van prostaatcarcinoom waarin de ziekte progressief is ondanks serumtestosteronspiegels op castratieniveau en zich uit als oplopende waarden van het serum-psa, progressieve metastasering en het ontstaan van klachten. Nadat was aangetoond dat het leven van een gemetastaseerde CRPC-patiënt kan worden verlengd door een docetaxelbehandeling, zijn er 5 nieuwe, levenverlengende, behandelingen beschikbaar gekomen. Al deze middelen zijn min of meer parallel ontwikkeld, kort na elkaar beschikbaar gekomen en zijn bovendien op verschillende momenten in het behandeltraject van gemetastaseerde CRPC-patiënten werkzaam gebleken. Dit betekent dat de behandelaar keuzes moet maken in welke volgorde behandelingen moeten worden ingezet. De nieuwe richtlijn over de behandeling van prostaatcarcinoom biedt wat dit betreft weinig handvatten. De reden hiervan is dat er weinig gegevens beschikbaar zijn waarop een behandelkeuze kan worden gebaseerd. In dit overzichtsartikel worden de beschikbare nieuwe therapieën besproken en de gegevens waarop een keuze van behandeling kan worden gebaseerd bediscussieerd. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. A.M. Bergman, internist, afdeling Medische Oncologie, Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: , adres: a.bergman@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: abirateron, cabazitaxel, castratieresistentie, docetaxel, enzalutamide, prostaatcarcinoom, radium-223 Keywords: abirateron, cabazitaxel, castration resistance, docetaxel, enzalutamide, prostate cancer, radium

2 De gouden standaard In de in 2004 gepubliceerde TAX327-studie werden mannen met gemetastaseerd CRPC gerandomiseerd tussen behandeling met docetaxel in een driewekelijks schema met 75 mg/m 2 of mitoxantron. 1 De overlevingswinst van docetaxel elke 3 weken ten opzichte van mitoxantron bedroeg 2,4 maanden (18,9 versus 16,5 maanden) en de kwaliteit van leven van de met docetaxel behandelde patiënten was beter dan in de controlegroep. Sindsdien kan docetaxel in een driewekenschema worden beschouwd als de gouden standaard voor behandelingen van gemetastaseerd CRPC. De aangetoonde overlevingswinst van docetaxelbehandeling heeft geresulteerd in de overtuiging dat gemetastaseerd CRPC een behandelbare ziekte is en is opgenomen in vele onderzoeken naar nieuwe levensverlengende therapieën. Alle nieuwe middelen worden gepositioneerd voor, tijdens of na docetaxelbehandeling. Bij patiënten die na een progressievrije periode van ten minste 6 maanden na een eerdere docetaxelbehandeling nogmaals met docetaxel werden behandeld, werden goede biochemische en klinische responsen gezien, echter de toxiciteit was aanzienlijk en een overlevingswinst kon niet aannemelijk worden gemaakt. 2 Sipuleucel-T De eerstvolgende levensverlengende behandeling was de, in 2010 gepubliceerde, vaccinatietherapie sipuleucel-t. 3 In de IMPACT-studie werden 512 niet- of minimaal symptomatische gemetastaseerde CRPCpatiënten gerandomiseerd tussen sipuleucel-t of placebo. Ongeveer 20% van de geïncludeerde patiënten was eerder met chemotherapie behandeld. Van deze behandeling werden in totaal 3 infusies gegeven. De mediane overleving was 25,8 maanden in de sipuleucel-t-groep en 21,7 maanden in de placebogroep (hazardratio (HR) 0,78; p=0,03). Ook was de kwaliteit van leven van de met sipuleucel-t behandelde patiënten beter dan in de controlegroep. De Europese autoriteit EMA heeft toestemming gegeven voor toelating tot de Europese markt. Eerst zal deze behandeling beschikbaar komen in Duitsland en Groot-Brittannië voor patiënten die nog niet met chemotherapie zijn behandeld en daarna in de overige Europese landen. Vooralsnog is deze behandeling niet regulier beschikbaar in Nederland. In datzelfde jaar werd de effectiviteit van cabazitaxel als post-docetaxelbehandeling gepubliceerd, gevolgd door abirateron in 2011, enzalutamide in 2012 en radium-223 in Al deze behandelingen zijn in Nederland beschikbaar. Cabazitaxel Net als docetaxel is cabazitaxel een taxaan en een remmer van het microtubulimetabolisme. In de gerandomiseerde TROPIC-studie werden 755 eerder met docetaxel behandelde patiënten gerandomiseerd tussen maximaal 10 cycli cabazitaxel (25 mg/m 2 ) en de toen gebruikelijke post-docetaxelmogelijkheid mitoxantron (12 mg/m 2 ). 4 Patiënten in de cabazitaxelgroep hadden een algehele overleving van 15,1 maanden en in de mitoxantrongroep 12,7 maanden (p<0,0001). De patiënten in de cabazitaxelbehandelgroep hadden ook een significant betere progressievrije overleving (2,8 vs. 1,4 maanden; p<0,0001) en een betere kwaliteit van leven. De behandeling met cabazitaxel ging gepaard met aanzienlijke hematologische toxiciteit (graad 3-4: 68 vs. 47%; p<0,0002). Abirateron Abirateron remt de testosteronsynthese door CYP17- remming, waardoor de testosteronsynthese in de bijnieren wordt geremd en de serumtestosteronspiegel onder castratieniveau komt. In de COU-AA-301-studie werden patiënten die eerder met docetaxel waren behandeld gerandomiseerd tussen abirateron (1.000 mg) plus prednison en placebo plus prednison. 5 De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie (PSA- en/of radiologische progressie) of overlijden. Bij analyse werd er een significante verbetering in kwaliteit van leven en algehele overleving gezien ten gunste van abirateron van 10,9 naar 14,8 maanden (HR 0,66; p<0,001). Enzalutamide Enzalutamide is een antiandrogeen met een hoge affiniteit voor de androgeenreceptor. Bovendien is enzalutamide een remmer van de translocatie naar de celkern en binding van coactivatoren aan de androgeenreceptor. In de AFFIRM-studie werden eerder met docetaxel behandelde gemetastaseerde CRPC-patiënten gerandomiseerd (2:1-ratio) tussen enzalutamide en placebo. 6 De mediane algehele overleving was 18,4 maanden in de enzalutamidegroep versus 13,6 maanden in de placebogroep (HR 0,63; p<0,001). Ook was de kwaliteit van leven van de met enzalutamide behandelde patiënten beter dan in de controlegroep. 226

3 6 Studie (publicatiejaar) TAX327 (2004) 1 Docetaxel maart juni 2002 IMPACT (2010) 3 TROPIC (2010) 4 Sip-T januari 2007-oktober 2008 Cabazi augustus 2003-november 2007 COU-AA-301 (2011) 5 mei 2008-juli 2009 AA AFFIRM (2012) 6 september 2009-november 2010 Enza ALSYMPCA (2013) 7 juni 2008-februari 2011 Rad Figuur 1. Inclusieperioden van postdocetaxelbehandelmogelijkheden voor gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. 1,3-7 Sip-T=sipuleucel-T, Cabazi=cabazitaxel, AA=abirateronacetaat, Enza=enzalutamide, Rad-223=Radium-223. Radium-223 Radium-223 is een radionuclide met een biologisch gedrag vergelijkbaar met dat van calcium. Na intraveneuze toediening accumuleert radium-223 zich preferentieel in het sclerotische nieuwgevormde bot dat ontstaat in en rond osteoblastische skeletmetastasen. Gezien de hoge energie en een zeer korte dracht van de alfadeeltjes in weefsel worden osteoblastische skeletmetastasen selectief en intensief bestraald met een zeer lage stralingsbelasting van omliggende normale weefsels. De gemetastaseerde CRPC-patiënten die werden geïncludeerd in de gerandomiseerde, placebogecontroleerde ALSYMPCA-studie waren symptomatisch, maar hadden geen uitgebreide lymfekliermetastasering, viscerale metastasering of myelumcompressie. 7 Ruim de helft van de patiënten had eerder behandeling met docetaxel ondergaan, de overige patiënten waren niet voldoende fit voor docetaxel of had deze behandeling geweigerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen 6 giften radium-223 om de 4 weken of placebo. Bij de uiteindelijke analyse bedroeg de algehele overleving van met radium-223 behandelde patiënten 14,9 maanden en die van de placebogroep 11,3 maanden (HR 0,70; p<0,001). Daarnaast waren in de behandelde groep 34% minder skeletal related events opgetreden en was de kwaliteit van leven beter dan in de placebogroep. Een pijnscore was niet als secundair eindpunt geanalyseerd. Er werd geen belangrijke toxiciteit vastgesteld, alleen een beperkte en voorbijgaande beenmergtoxiciteit. In een subgroepanalyse werd aannemelijk gemaakt dat de overlevingswinst onafhankelijk was van docetaxelvoorbehandeling. 8 Volgorde van post-docetaxelbehandelingen De behandelmogelijkheden die na docetaxel beschikbaar zijn gekomen, zijn voor een belangrijk deel parallel aan elkaar ontwikkeld (zie Figuur 1). Dat betekent dat zowel cabazitaxel, abirateron, enzalutamide en radium-223 als post-docetaxelbehandeling hun werkzaamheid hebben bewezen, maar dat maar weinig patiënten in de studies naar deze middelen zijn behandeld met andere post-docetaxelmogelijkheden. Als resultaat zijn er nauwelijks gegevens beschikbaar over welk middel de voorkeur verdient als eerste post-docetaxelbehandeling voor de individuele patiënt en de volgorde waarin de andere mogelijkheden dienen te worden ingezet. Uit kleine studies, subgroepanalyses en retrospectief cohortonderzoek zijn wel enkele conclusies te genereren, die gezien hun aard met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. In de subgroepanalyse van de TROPIC-studie bleek cabazitaxel met name actief ten opzichte van mitoxantron bij patiënten die progressief waren gedurende of snel na docetaxelbehandeling. 4 Bij deze patiënten zou cabazitaxel de voorkeur kunnen hebben. In retrospectief onderzoek is aannemelijk gemaakt 227

4 dat abirateron en enzalutamide in belangrijke mate kruisresistentie vertonen, wat te verklaren is door het feit dat beide remmers zijn van androgeenreceptorsignalering. Deze kruisresistentie geldt zowel voor abirateron na enzalutamide als voor enzalutamide na abirateron Dit zou kunnen betekenen dat het inzetten van het ene nieuwe antihormonale middel als post-docetaxelbehandeling minder wenselijk is wanneer een patiënt al is behandeld met het andere nieuwe antihormonale middel voor docetaxel. Duidelijkheid over de volgorde van behandelmogelijkheden zou moeten komen van studies waarin deze behandelingen naast elkaar worden onderzocht. Echter, behalve de FIRSTA- NA-studie, waarin docetaxel met cabazitaxel wordt vergeleken als eerstelijnsbehandeling, is er momenteel geen enkele andere studie waarin nieuwe middelen met elkaar of met docetaxel worden vergeleken. Aangezien er geen betrouwbare klinische parameters bestaan om te voorspellen welke therapie op welk moment van de behandeling moet worden ingezet voor een individuele patiënt, is de hoop gevestigd op biomarkers. Recentelijk werd door Antonarakis et al., bij een kleine groep patiënten, beschreven dat het aantonen in circulerende tumorcellen van splice-variant 7 van de androgeenreceptor (ARv7), die actief is onafhankelijk van testosteron, geassocieerd kan zijn met resistentie tegen abirateron en enzalutamide. 13 Recentelijk werd daaraan toegevoegd dat deze resistentie niet voor de taxanen geldt. Het is voor het eerst dat een biologische marker behulpzaam zou kunnen zijn bij het bepalen van de juiste therapie voor de patiënt met een mcrpc. Er zijn echter prospectieve studies nodig met grotere patiëntenaantallen om deze biomarker te kunnen valideren. Abirateron en enzalutamide pre-docetaxel In de COU-AA-302-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen abirateron (1.000 mg) en placebo. Het gecombineerde eindpunt was radiologische progressievrije overleving en algehele overleving. Bij de tweede interim-analyse werd de studie door de Data and Safety Monitoring Committee gedeblindeerd. De radiologische progressievrije overleving was 16,5 maanden voor abirateron en 8,3 maanden voor placebo (HR 0,53; p<0,001), maar er kon geen definitieve uitspraak over de algehele overleving worden gedaan. 14 In de meest recente update met een mediane follow-up van 49,4 maanden was de algehele overleving voor abirateron 34,7 maanden tegen 30,3 maanden voor placebo (HR 0,81; p=0,0033). 15 In de PREVAIL-studie werden patiënten met biochemische progressie onder hormonale therapie gerandomiseerd tussen dagelijks placebo en 160 mg enzalutamide.16 Ook deze studie had een gecombineerd eindpunt van radiologische progressievrije overleving en algehele overleving. Een radiologische progressievrije overleving van 12 maanden werd behaald bij 65% van de patiënten die werden behandeld met enzalutamide tegenover 14% bij de met placebo behandelde patiënten (HR 0,19; p<0,001). De mediane algehele overleving was 32,4 maanden in de enzalutamidegroep en 30,2 maanden voor de placebogroep (HR 0,71; p<0,001). Zowel in de abirateron- als in de enzalutamidestudie was de kwaliteit van leven van de patiënten in de behandelgroep beter dan in de controlegroep. Is abirateron of enzalutamide pre-docetaxel wenselijk? Moeten alle patiënten met een van de nieuwe antihormonale therapieën voor docetaxel worden behandeld en zo nee, hoe herken je de patiënten die er wel baat bij zullen hebben? Voor patiënten is het aantrekkelijk de chemotherapie uit te stellen door deze orale middelen te gebruiken. Bovendien kennen de nieuwe antihormonale middelen beperkte bijwerkingen. De algehele overleving van met docetaxel, abirateron en enzalutamide behandelde patiënten pre-docetaxel waren vergelijkbaar in de verschillende studies, net als de hazardratio s. 1,5,6 Het is opvallend dat de PSA-responsen in de pre-docetaxelstudies naar abirateron en enzalutamide belangrijk hoger waren (respectievelijk 62 en 78%) dan in de post-docetaxelstudies (respectievelijk 29 en 54%). 5,6,15,16 Dit suggereert kruisresistentie tussen taxanen en de nieuwe antihormonale middelen. Ook preklinisch onderzoek en retrospectieve patiëntenstudies suggereren deze kruisresistentie. 17,18 Aangezien de nucleaire translocatie van de androgeenreceptor afhankelijk is van microtubuli, waarvan het metabolisme het aangrijpingspunt van taxanen is, wordt het mechanisme van kruisresistentie op dit niveau gezocht. 19,20 Mocht er worden gekozen voor een nieuw antihormonaal middel voor docetaxel, welk middel heeft dan de voorkeur? Al hebben abirateron en enzalutamide een vergelijkbare werkzaamheid laten zien, er waren wel verschillen tussen de studies waarin dit is aangetoond. De controlegroep van de abirateronstudie was 228

5 6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Er zijn meerdere behandelmogelijkheden voor patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. Over de optimale volgorde van deze behandelingen voor de individuele patiënt is weinig bekend. Wensen van de patiënt, symptomen, snelheid van progressie en duur van respons op testosterononderdrukkende therapie kunnen worden meegenomen in de besluitvorming. 2. De nieuwe antihormonale middelen abirateron en enzalutamide lijken belangrijk kruisresistent en derhalve is het niet nuttig om deze middelen direct na elkaar in te zetten. 3. Patiënten met een naar het skelet gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom, in staat om docetaxelbehandeling te ondergaan en niet langer dan 12 weken behandeld met antihormonale therapie, dienen te worden behandeld met 6 kuren docetaxel. prednison, een werkzaam middel tegen prostaatkanker, terwijl enzalutamide is vergeleken met placebo. Hier staat tegenover dat in de enzalutamidestudie ongeveer 40% van de patiënten viscerale metastasen hadden, terwijl deze patiënten in de abirateronstudie waren uitgesloten. Voor patiënten met viscerale metastasen voor wie wordt gekozen voor nieuwe generatie antihormonale therapie, is er dus alleen bewijs van activiteit van enzalutamidebehandeling. Het is echter aannemelijk dat er ook patiënten zijn die juist meer baat zullen hebben bij docetaxel als eerstelijnsbehandeling. Patiënten die binnen 12 maanden castratieresistentie ontwikkelden, hadden een lage kans op een PSA-respons op abirateron- of enzalutamidebehandeling. Deze had echter geen effect op de kans op een respons op docetaxel. 21 Uit een retrospectieve analyse van de TAX327-studie bleek dat patiënten met een hoge Gleasonscore ( 7) meer baat hadden bij docetaxelbehandeling dan patiënten met een lage Gleasonscore, terwijl deze associatie niet werd aangetoond voor abirateron. 22,23 Ook lijken patiënten met een hoge neutrofielen-lymfocytenratio (NLR) in het perifere bloed wel baat te hebben bij docetaxelbehandeling, terwijl de respons op abirateron minder gunstig lijkt te zijn. 24,25 Het causale verband tussen NLR en respons op behandelingen is nog niet opgehelderd, maar heeft vermoedelijk te maken met systemische inflammatie en immuunactivatie. Prospectieve onderzoeken moeten duidelijkheid geven over de waarde van deze parameters voor het maken van een behandelkeuze. Docetaxel bij hormoongevoelige patiënten Op het jaarlijkse ASCO-congres werd vorig jaar de CHAARTED-studie gepresenteerd. 26 In deze studie werden 790 gemetastaseerde prostaatkankerpatiënten in het hormoongevoelige stadium gerandomiseerd tussen antihormonale therapie alleen en antihormonale therapie in combinatie met maximaal 6 kuren docetaxel (75 mg/m 2 ) iedere 3 weken, zonder toevoeging van prednison. Verdere behandeling van de patiënten stond vrij en de patiënten werden vervolgd voor algehele overleving. Er werd een indrukwekkende verbeterde overleving vastgesteld van patiënten die met antihormonale therapie en docetaxel waren behandeld: 57,6 vs. 44,0 maanden (HR 0,61; p=0,0003). Wanneer een onderscheid werd gemaakt tussen hoog en laag volume metastatische ziekte, bleek dat de algehele overleving in de subgroep met hoog volume zelfs was verbeterd van 32,2 tot 49,2 maanden (HR 0,60; p=0,0008), terwijl er geen significant algehele overlevingswinst werd gezien tussen beide behandelgroepen in de laag volume metastatische ziektegroep. Wat betreft vervolgbehandeling werden er, behalve voor percentage docetaxelbehandelingen, geen belangrijke verschillen gezien tussen de 2 studiegroepen. De kwaliteit-van-levengegevens worden dit jaar gepresenteerd. De kleinere Franse GETUG-15-studie had een vergelijkbare vraagstelling als de CHAARTED-studie, echter heeft geen algehele overlevingswinst vastgesteld. 27 Mogelijke verklaringen voor het verschil in uitkomsten waren verschil in grootte van de studies, uitgebreidheid van de metastatische ziekte en gebruik van actieve vervolgbehandelingen. Al werd behandeling volgens de CHAARTED-studie door velen direct omarmt, anderen waren terughoudend. Bevestiging kwam van de docetaxelgroep van de Britse STAMPEDE-studie, die dit jaar tijdens het ASCOcongres is gepresenteerd. 28 Deze belangrijk grotere 229

6 studie had een vergelijkbare vraagstelling als CHAARTED en kon diens resultaten bevestigen. In de gehele groep van patiënten met een hoog risico op recidief prostaatcarcinoom, lymfeklieren- of skeletmetastasen of een snel progressief recidief werd een overlevingswinst gezien van 11 maanden in de groep waarin 6 kuren docetaxel met prednison werd toegevoegd aan de antihormonale therapie ten opzichte van antihormonale therapie alleen (67 vs. 77 maanden; HR 0,76; p=0,003). In de subgroep met skeletmetastasen was de overlevingswinst zelfs 22 maanden (43 vs. 65; HR 0,73; p=0,002). In deze studie werd geen onderscheid gemaakt tussen hoog en laag volume gemetastaseerde ziekte. Gezien de indrukwekkende overlevingswinst in zowel de CHAAR- TED- als in de grotere STAMPEDE-studie, dient de behandeling met 6 kuren docetaxel van hormoongevoelige patiënten met skeletmetastasen en korter dan 12 weken antihormonale therapie als standaard te worden beschouwd. Conclusie Er zijn meerdere behandelmogelijkheden voor patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Er zijn echter weinig gegevens beschikbaar waarop een keuze kan worden gebaseerd. De keuze voor een behandeling zal met name worden gemaakt op basis van de wensen van de patiënt en karakteristieken van de ziekte. Mogelijk kunnen biomarkers in de toekomst een keuze voor een behandeling ondersteunen. De indrukwekkende overlevingswinst behaald met docetaxelbehandeling van hormoongevoelige en gemetastaseerde prostaatkankerpatiënten dient als standaard te worden beschouwd. Referenties 1. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351: Oudard S, Kramer G, Caffo O, et al. Docetaxel rechallenge after an initial good response in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int 2015;115: Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363: De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369: Hoskin P, Sartor O, O Sullivan JM, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, doubleblind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol 2014;15: Badrising S, Van der Noort V, Van Oort IM, et al. Clinical activity and tolerability of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer who progress after docetaxel and abiraterone treatment. Cancer 2014;120: Brasso K, Thomsen FB, Schrader AJ, et al. Enzalutamide antitumour activity against metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel and abiraterone: a multicentre analysis. Eur Urol 2014 [Epub ahead of print]. 11. Loriot Y, Bianchini D, Ileana E, et al. Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100). Ann Oncol 2013;24: Noonan KL, North S, Bitting RL, et al. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol 2013;24: Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371: Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368: Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16: Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371: Schweizer MT, Zhou XC, Wang H, et al. The influence of prior abiraterone treatment on the clinical activity of docetaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;66: Van Soest RJ, Van Royen ME, De Morree ES, et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49: Fitzpatrick JM, De Wit R. Taxane mechanisms of action: potential implications for treatment sequencing in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;65: Van Soest RJ, De Morree ES, Kweldam CF, et al. Targeting the androgen receptor confers in vivo cross-resistance between enzalutamide and docetaxel, but not cabazitaxel, in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67: Angelergues A, Rechon A, et al. Duration of response to androgen-de- 230

7 6 privation therapy (ADT) and efficacy of secondary hormone therapy, docetaxel (D), and cabazitaxel (C) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc). J Clin Oncol 2014;32:(Suppl 4), abstract Van Soest RJ, De Morree ES, Shen L, et al. Initial biopsy Gleason score as a predictive marker for survival benefit in patients with castrationresistant prostate cancer treated with docetaxel: data from the TAX327 study. Eur Urol 2014;66: Fizazi K FW, Ohlman C-H, et al. Does Gleason score (GS) predict efficacy of abiraterone acetate (AA) therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc)? An analysis of AA phase 3 trials. J Clin Oncol 2014;32:(Suppl 4), abstract Leibowitz-Amit R, Templeton AJ, Omlin A, et al. Clinical variables associated with PSA response to abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2014;25: Van Soest RJ, Templeton AJ, Vera-Badillo FE, et al. Neutrophil-tolymphocyte ratio as a prognostic biomarker for men with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving first-line chemotherapy: data from two randomized phase III trials. Ann Oncol 2015;26: Sweeney C, Chen, Y-H, Carducci, MA, et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormonesensitive newly metastatic prostate cancer (mprca): an ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol 2014;32:(Suppl 5), abstract LBA Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: James ND, Sydes MR, Mason MD, et al. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone naive prostate cancer: first overall survival results from STAMPEDE (NCT ). J Clin Oncol 2015;33:(Suppl), abstract Ontvangen 31 maart 2015, geaccepteerd 26 juni VOTRIENT 200 en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 200 of 400 mg pazopanib (als hydrochloride). Indicaties: niercelcarcinoom (RCC): Votrient is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering en wijze van toediening: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Votrient filmomhulde tabletten moeten heel worden ingenomen met water en mogen niet worden gebroken of vermalen. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: Pediatrische patiënten: Pazopanib mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege zorgen over de veiligheid aangaande orgaangroei en ontwikkeling. Verminderde nierfunctie: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een creatinineklaring minder dan 30 ml/min. Verminderde leverfunctie: Alle patiënten moeten leverfunctietesten ondergaan om te bepalen of zij een verminderde leverfunctie hebben voor de start van en tijdens de behandeling met pazopanib. De aanbevolen dosering is eenmaal daags 800 mg pazopanib bij patiënten met lichte afwijkingen in de bepalingen van serumspiegels van leverenzymen. Een verminderde dosering van 200 mg eenmaal daags wordt aanbevolen bij patiënten met een matig afgenomen leverfunctie. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Patienten ouder dan 60 jaar kunnen een hoger risico hebben op een lichte (>3x ULN) tot ernstige (>8x ULN) verhoging van ALAT. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom) /RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en fistels. Alle patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden op verschijnselen van schildklierdisfunctie. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/ remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de ph in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: Pazopanib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pazopanib noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en ten minste 2 weken na de behandeling en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met pazopanib. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie, maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Financiering verloopt via add-on. Datering verkorte SmPC: Juli De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via tel.nr of via Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron. ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks. Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op 4,0 mm te houden. Voor patiënten die graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsuffi ciëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsuffi ciëntie, Child Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsuffi ciëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van mg abirateronacetaat. Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsuffi ciëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsuffi ciëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico s. ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsuffi ciënte (zie de rubriek Contra-indicaties). Nierinsuffi ciëntie: Bij patiënten met nierinsuffi ciëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.. Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsuffi ciëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de vermelde hulpstoffen.; - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn.; - Ernstige leverinsuffi ciëntie [Child Pugh-klasse C]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofi el: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefi nieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/ tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie; vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsuffi ciëntie. Voedings en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie; vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fi brillatie, tachycardie; niet bekend: myocardinfarct; Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontsteking a. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree; vaak: dyspepsie. Lever en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. * Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd; ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk; a Spontane rapportage uit postmarketingervaring. De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fi brillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fi brillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT of ASAT verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT of ASAT waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden. Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT of ASAT verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van abirateronacetaat). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of signifi cante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT 2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline. Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten ( Nederland: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE fl essen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fl es. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 24/07/2014. Meer informatie is beschikbaar op verzoek. janssen@jacnl.jnj.com, Telefoon: Janssen-Cilag B.V. PHNL/ZYT/0415/0004 Janssen-Cilag B.V. 231