Astma en kinderen: diagnostiek, preventie, behandeling en management Samenvatting De nieuwe richtlijnen betreffende astmabehandeling bij kinderen zijn gebaseerd op gecontroleerd wetenschappelijk onderzoek. Een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek vormen de basis voor het stellen van de juiste diagnose. Routine laboratorium- en röntgenonderzoek is niet zinvol. Longfunctieonderzoek kan aanvullende informatie bieden en is over het algemeen mogelijk vanaf de leeftijd van zes tot zeven jaar. Het meten van stikstofmonoxide in de uitademingslucht is een mogelijkheid om op niet-invasieve manier een indicatie te krijgen van het ontstekingsproces in de luchtwegen. Verschillende preventieve maatregelen kunnen worden genomen om de ontwikkeling van allergie en astma te voorkomen, dan wel reeds bestaande klachten te beperken. Bijvoorbeeld het geven van uitsluitend borstvoeding gedurende de eerste vier tot zes maanden en het niet roken in de directe omgeving van een kind. Van verschillende andere preventieve maatregelen staat het effect niet onomstotelijk vast. De behandeling van astma verloopt volgens een, door de ernst van het astma bepaald, stappenplan. Intermitterende klachten worden behandeld met een kortwerkende luchtwegverwijder, terwijl bij persisterend astma een indicatie bestaat voor onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden. In stap drie van de behandeling kunnen drie keuzes worden gemaakt; het verhogen van de dosis inhalatiesteroïden, het toevoegen van een langwerkende luchtwegverwijder of het toevoegen van een leukotriënenreceptorantagonist. In stap vier worden de verschillende middelen gecombineerd toegepast. Kinderen die ook na stap twee niet klachtenvrij blijken, komen in aanmerking voor verwijzing naar een kinderarts. Indien het astma na behandeling volgens stap drie stabiel blijkt kan de zorg voor de patiënt weer worden overgedragen aan de huisarts. In dat geval is een gedeelde zorg volgens de regels van de Landelijke Transmurale Afspraak mogelijk. (Ned Tijdschr Allergie 2004;2:61-66) Trefwoorden - diagnostiek van astma - behandeling van astma - astma bij kinderen - stikstofmonoxide - inhalatiesteroïden Inleiding In 2002 bestond de Sectie Kinderlongziekten van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde 25 jaar. Ter gelegenheid hiervan vond een symposium plaats waarbij de aangepaste richtlijnen astmabehandeling bij kinderen werden besproken en vastgesteld. 1,2 In 1991 en 1997 werden de eerste richtlijnen in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde gepubliceerd. 3-5 Waarom was het nodig om nieuwe richtlijnen vast te stellen? In de afgelopen jaren zijn nieuwe diagnostische en behandelingsmogelijkheden beschikbaar gekomen die gebaseerd zijn op de resultaten van gecontroleerd wetenschappelijk onderzoek. De richtlijnen zijn het resultaat van discussies die gevoerd zijn binnen de verschillende werkgroepen tijdens het jubileumsymposium in mei 2002. Auteur E.J. Duiverman Nederlands Tijdschrift voor Allergie 61
Diagnostiek Astma is een aandoening gekenmerkt door reversibele bronchusobstructie en toegenomen prikkelbaarheid. De symptomen zijn kortademigheid, hoesten en/of piepen als gevolg van een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor allergene en niet-allergene prikkels. Dit heeft als pathologisch substraat een chronische ontstekingsreactie. 6 Een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek vormen de basis voor een juiste diagnose. Men dient te vragen naar de aard, patroon en ernst van de symptomen, reactie op therapie, klachtenvrije intervallen, uitlokkende factoren zoals allergieën, inspanning en andere aspecifieke prikkels. Tevens dient men te vragen naar andere met astma gerelateerde factoren, zoals atopie en eczeem bij de patient en bij de eerstegraads familieleden. Longfunctieonderzoek, over het algemeen mogelijk vanaf zes tot zevenjarige leeftijd, kan aanvullende informatie opleveren. Een reversibele bronchusobstructie is een kenmerk van astma. 7 Bepaling van de bronchiale prikkelbaarheid (histaminedrempel) kan zinvol zijn bij het bepalen van de ernst van het astma en vertoont een correlatie met ontsteking van de bronchiale mucosa. Een regelmatige bepaling van de prikkelbaarheid wordt niet zinvol geacht. Laboratorium- en beeldvormend onderzoek hebben een beperkte waarde en zijn alleen geïndiceerd om andere aandoeningen dan astma uit te sluiten of te bevestigen. 8 Allergologisch onderzoek kan ondersteunend zijn bij de diagnostiek van astma gezien de bestaande sterke associatie tussen astma en atopie. 9,10 Bepaling van uitsluitend totaal IgE en/of aantal eosinofielen in perifeer bloed is weinig zinvol, gezien de overlap die tussen gezonde kinderen en kinderen met atopische constitutie met of zonder astma bestaat. 8 Hoewel allergische sensibilisatie bij jonge kinderen (jonger dan vier jaar) zeldzaam is, kan allergologisch onderzoek nuttig zijn indien uit de anamnese aanwijzingen worden gevonden voor het bestaan van een allergie. 11 Recentelijk zijn niet-invasieve methoden ontwikkeld waarmee een ontsteking in de bronchiaalboom indirect kan worden aangetoond door middel van uitademingslucht. De bepaling van stikstofmonoxide (NO) in uitademingslucht (ex- NO) lijkt veelbelovend voor de nabije toekomst. 12 Ex-NO is verhoogd bij allergisch astma en daalt dosisafhankelijk bij behandeling met inhalatiesteroïden (ICS). 13 Ex-NO kan nuttig zijn bij de differentiaal diagnostiek en bij de follow-up van astma. Preventie Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen primaire, secundaire en tertiaire preventie. Onder primaire preventie wordt het voorkómen van sensibilisatie verstaan. Secundaire preventie betreft het voorkómen van klachten als sensibilisatie is opgetreden en onder tertiaire preventie wordt het voorkómen van het recidiverend optreden van klachten verstaan. Tijdens de zwangerschap komt een kind via de moederlijke circulatie in contact met zowel inhalatie- als voedselallergenen. 14 Een veel gestelde vraag is of het zinvol zou kunnen zijn om tijdens de zwangerschap de aanstaande moeder een allergeenvrij dieet te adviseren. De conclusie van een recent Cochrane review luidt dat het niet waarschijnlijk is dat een allergeenvrij dieet tijdens de zwangerschap, bij vrouwen met een verhoogde kans op het krijgen van een kind met een atopische aandoening, het risico op het ontwikkelen van atopie bij het kind vermindert. 15 Roken tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een aantal schadelijke effecten bij het kind op korte en lange termijn, waaronder astmatische klachten, en dient stellig te worden afgeraden. 16 De vraag of borstvoeding een beschermend effect heeft op het ontstaan van allergische aandoeningen kan niet eenvoudig worden beantwoord. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat kinderen, die in de eerste vier tot zes maanden borstvoeding kregen, een verlaagde kans hebben op het ontwikkelen van astma, recidiverend piepen of allergische aandoeningen. 17 Andere onderzoeken laten echter tegenovergestelde resultaten zien. Kinderen van astmatische moeders, die langdurig borstvoeding kregen, hadden op zesjarige leeftijd juist een verhoogd risico op astma. 18 De richtlijn astmabehandeling bij kinderen adviseert vooralsnog om kinderen met een verhoogd risico op het ontstaan van allergie en astma gedurende vier tot zes maanden uitsluitend borstvoeding te geven. De introductie van dierlijk eiwit (ei, vlees, vis) dient men uit te stellen tot ongeveer de achtste maand. 1 Gebruik van allergeendichte matrashoezen vermindert de blootstelling aan huisstofmijtallergeen. 19-21 Allergeenreductie kan verder worden bereikt met gladde vloerbedekking, optimale ventilatie en het gebruik van goede luchtfilters. Gebruik van alleen matrashoezen leidt niet tot een vermindering van atopische sensibilisatie en astma in de eerste levensjaren. 22 Op dit moment zijn er weinig argumenten om bij een kind met een verhoogd risico op allergie de blootstelling aan huis- 62 APRIL-MEI 2004 - NR.2
stofmijt al te reduceren. Bij bewezen sensibilisatie is allergeenreductie effectief en het effect op astma en rhinitisklachten is op korte termijn meetbaar. 19 De aanwezigheid van kat- en hondallergeen is niet beperkt tot alleen een omgeving waar een huisdier aanwezig is. De blootstelling aan huisdierallergeen kan worden verminderd door het dier regelmatig te wassen of het dier te verwijderen, gladde vloerbedekking, goede ventilatie en luchtfilters. De invloed van huisdieren op de ontwikkeling van astma en allergie gedurende de eerste levensjaren is niet eenduidig. Er zijn aanwijzingen dat blootstelling aan honden in de vroege jeugd beschermt ten aanzien van piepen, maar niet uiteindelijk tegen sensibilisatie. Over het effect van blootstelling aan kat-allergeen in de eerste levensjaren bestaan tegenstrijdige gegevens. Er is geen relatie gevonden tussen vroege blootstelling aan katallergeen en sensibilisatie of astma op de leeftijd van zes tot zeven jaar. 23 Er is onvoldoende reden om contacten met huisdieren in de eerste levensjaren te vermijden of juist te stimuleren teneinde de kans op allergische sensibilisatie of astma te verminderen. Bij aangetoonde sensibilisatie komt sanering echter wél in aanmerking. Crèchebezoek in de eerste levensjaren is geassocieerd met een grotere kans op luchtweginfecties, met name bij kinderen met een genetische aanleg voor allergie. 24 Kinderen hebben na crèchebezoek juist een kleinere kans op allergie en astma op de leeftijd van zes tot zeven jaar. 25 Crèchebezoek moet daarom niet ontraden worden. Er zijn overtuigende bewijzen voor de nadelige gevolgen van passief roken op luchtwegklachten, astma, longfunctie en bronchiale prikkelbaarheid bij kinderen. 16,26 In een recent onderzoek hebben Crone et al. de effectiviteit van het programma niet roken waar de kleine bij is onomstotelijk aangetoond. 27 De prevalentie van passief roken door zuigelingen daalde van 41% naar 18%. Helaas bleek het resultaat bij oudere kinderen minder goed. Blijkbaar valt het niet mee gemotiveerd te blijven. Of vaccinatie bij kinderen aanleiding geeft tot een toename van allergie en astma is niet aangetoond. Van de in het huidige vaccinatieprogramma toegepaste vaccins is niet aangetoond dat zij de ontwikkeling van allergie en astma stimuleren. Volgens de nieuwe richtlijn astmabehandeling bij kinderen is er geen enkele reden om kinderen met een verhoogd risico op allergie en astma niet te vaccineren. 1 Over toepassing van probiotica (bijvoorbeeld Lactobacillus stammen) in de voeding, teneinde het immuunsysteem van de zuigeling te beïnvloeden en allergie te voorkómen, bestaan nog onvoldoende gegevens. Het positieve advies dat Steenhuis et al. recent gaven met betrekking tot het gebruik van probiotica is gebaseerd op één enkele studie. 28 Het gunstige effect zal nog moeten worden bevestigd door meer gecontroleerde studies. Behandeling 2 De behandeling van astma verloopt volgens een stappenplan op geleide van de ernst van het astma (zie figuur 1). Van intermitterend astma wordt gesproken als minder dan eenmaal per week een kortwerkende luchtwegverwijder nodig is voor kortdurende klachten, terwijl de patiënt verder klachtenvrij is. In dit geval is er óók sprake van perioden waarin helemaal géén klachten aanwezig zijn. Er is geen indicatie voor onderhoudsbehandeling (stap één). Van persisterend astma wordt gesproken als er frequent (meer dan eenmaal per week) astmaklachten zijn, met daarnaast regelmatig exacerbaties. Er wordt een onderscheid gemaakt in mild (minder dan eenmaal per maand exacerbaties), matig (eenmaal per maand tot eenmaal per week exacerbaties) en ernstig (één of meerdere malen per week exacerbaties). In deze gevallen is er een indicatie voor onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden (ICS) (stap twee tot vier) en mogelijk tevens een langwerkende luchtwegverwijder (LABA) en/of een leukotriënenreceptorantagonist (LTRA) (stap drie en vier). De startdosis ICS is volgens de huidige richtlijn, voor wat betreft dosisaerosolen, beperkt tot 200-250 µgr Figuur 1. Behandeling van astma bij kinderen volgens een stappenplan. Nederlands Tijdschrift voor Allergie 63
A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Van alle bekende preventieve maatregelen lijkt het geven van uitsluitend borstvoeding gedurende tenminste vier maanden aan zuigelingen met een verhoogd risico op het ontstaan van allergie en astma, een goed advies. 2. Beginnen met een hoge dosis inhalatiesteroïden welke vervolgens bij afwezigheid van klachten wordt afgebouwd tot de minimale effectieve dosering (step down methode) is niet effectiever dan een constante lagere dosis inhalatiesteroïden. 3. Wanneer in stap twee van de behandeling de astmaklachten niet volledig onder controle zijn, dienen therapietrouw, inhalatiemethode en -techniek en de mogelijkheid van een andere diagnose overwogen te worden, voordat de dosis inhalatiesteroïden wordt verdubbeld. 4. In stap drie luidt het advies eerst de start-dosis te verdubbelen, vervolgens een langwerkende luchtwegverwijder en ten derde een leukotriënreceptorantagonist toe te voegen. De keuze wordt bepaald door persoonlijke voorkeur en hangt vaak af van bijkomende factoren. fluticason of ultrafijn-beclometason dan wel 400 µgr budesonide of beclometason. Voor de poederinhalatoren worden gelijke doseringen aanbevolen; 400-500 µgr per dag. Verreweg de meeste discussie is gevoerd met betrekking tot stap drie van de behandeling. Welke behandeling de voorkeur heeft is vaak een kwestie van smaak. In eerste instantie dient de dosis ICS te worden verdubbeld. Daarna kan òf een LABA òf een LTRA worden voorgeschreven. In de richtlijn wordt een voorkeur uitgesproken voor de LABA s boven de LTRA s. Wanneer er ondanks adequate behandeling met een juiste dosis ICS, sprake is van regelmatig optredende bronchusobstructie, kan de voorkeur uitgaan naar een LABA naast een hogere dosis ICS. Bij een persisterende ontsteking zou eerder gekozen kunnen worden voor een aanvullende anti-inflammatoire behandeling met een LTRA. Ook kunnen chronische rhinitisklachten een reden zijn om te kiezen voor een LTRA. Vergelijkend onderzoek bij kinderen is dringend gewenst. In stap vier kunnen alle genoemde middelen worden gecombineerd. Daarbij is opvallend dat verder verhogen van dosis ICS niet wordt aanbevolen. Slechts in uitzonderingsgevallen zal men hiertoe moeten besluiten. Ten slotte dient te worden opgemerkt dat in geval van zowel LABAals ICS-gebruik, de voorkeur uitgaat naar een combinatietherapie (LABA-ICS). Het gemak dient daarbij niet alleen de mens, maar de combinatie blijkt een beter effect te hebben dan de twee componenten apart. Management Regelmatige controle wordt aanbevolen voor kinderen met persisterende klachten waarvoor ICS worden voorgeschreven. Aanvankelijk wordt viermaal per jaar een controle geadviseerd. Later kan de frequentie worden verlaagd. Bij controle wordt aandacht besteed aan de tussentijdse klachten en wordt lichamelijk onderzoek uitgevoerd, inclusief het meten van lengte en gewicht. Een regelmatige controle, door een gespecialiseerde verpleegkundige, van het juiste gebruik van medicatie en de gebruikte toedieningsvormen is eveneens vereist. Wanneer bij een kind met astma de klachten niet of onvoldoende onder controle zijn na stap twee van de behandeling (zie figuur 1, op pagina 63), dan is er een indicatie voor een specialistisch consult bij een kinderarts. 2 Dit geldt met name voor kinderen jonger dan vijf jaar, omdat het stellen van de juiste diagnose op deze leeftijd moeilijk is én omdat inhalatietherapie bij jonge kinderen speciale instructie en begeleiding vraagt. Conform de Landelijke Transmurale Afspraak kan de behandeling van astma in gedeelde zorg met de huisarts plaatsvinden indien het astma stabiel is. 29 Eenmaal per jaar tot anderhalf jaar zou de patiënt opnieuw door de kinderarts beoordeeld moeten worden. Longfunctieonderzoek en het meten van ex-no kunnen een indicatie geven over het beloop van het astma en de noodzakelijke behandeling. Voorlichting, instructie en educatie vormen een belangrijk onderdeel van de behandeling van astma. Deze kunnen het beste worden gegeven door de 64 APRIL-MEI 2004 - NR.2
behandelend arts in samenwerking met een gespecialiseerde verpleegkundige. Met name bij ernstig persisterend astma is de rol van deze verpleegkundige belangrijk. Complexe problematiek verlangt speciale educatieprogramma s, welke kunnen worden uitgevoerd in (poli-)klinische astmacentra. Om tot een goede afstemming te komen tussen de verschillende echelons betrokken bij de behandeling van kinderen met astma dienen regionale c.q. lokale afspraken te worden gemaakt én te worden nagekomen. Betrokken bij de ontwikkeling van de richtlijnen (allen zijn kinderarts tenzij anders vermeld): WMC van Aalderen (Amsterdam), HG Arets (Utrecht), OH van der Baan-Slootweg (Hilversum), S van der Baan (KNO-arts, Blaricum/Utrecht), Bierlaagh (Longverpleegkundige Amsterdam), NJ van den Berg, Almere, P Bindels (Huisarts, Amsterdam), RJ de Boer (Arnhem), HJL Brackel (Eindhoven), PLP Brand (Zwolle), G Brinkhorst (Alkmaar), E Dompeling (Maastricht), EJ Duiverman (Groningen), CK van der Ent (Utrecht), EEM van Essen-Zandvliet (Hilversum), S Flikweert ((Huisarts, Nijkerk), GPJM Gerrits (Nijmegen), RW Griffioen (Amsterdam), W Hagmolen of ten Have (Almere), J Heijnens (Sittard), MH Grol (Huisarts, Amsterdam), JJE Hendriks (Maastricht), MO Hoekstra (Utrecht), CAC Hugen (Groesbeek), KE Illy (Tiel), Q Jöbsis (Maastricht), JC de Jongste (Rotterdam), CRW Korver (Haarlem), JM Kouwenberg (Den Haag), MC Kuethe (Breda), J van der Laag (Utrecht), AM Landstra (Arnhem), PJFM Merkus (Rotterdam), AF Nagelkerke (Amsterdam), HJ Neijens (Rotterdam), RF Oosterkamp (Hilversum), WJ den Ouden (Spijkenisse), PC Overberg (Hoorn), MWH Pijnenburg (Rotterdam), JGM Rijntjes (Amsterdam), RJ Roorda (Zwolle), BL Rottier (Groningen), PPM Schilte (Alkmaar), FWJM Smeenk (Longarts, Eindhoven), MJ Spaan-Groenemeijer (Hengelo), PJC van der Straaten (Delft), BJ Thio (Enschede), AAPH Vaessen-Verberne (Breda), FGA Versteegh (Gouda), EJLE Vrijlandt (Groningen), LN v Veen (Delft), A vd Wagen ((Hengelo), GJ Wesseling (Longarts, Maastricht), JL Yntema (Nijmegen), DHH vd Zwet-Fandri (Utrecht). Referenties 1. Duiverman EJ, Jöbsis Q, van Essen-Zandvliet EEM, van Aalderen WMC, Jongste JC. Richtlijn Astmabehandeling bij kinderen van kinderlongartsen (2e herziening). I. Diagnostiek en preventie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1905-8. 2. Duiverman EJ, Brackel HJL, Merkus PJFM, Rottier BL, Brand PLP. Richtlijn Astmabehandeling bij kinderen van kinderlongartsen (2e herziening). II. Medicamenteuze behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1909-13. 3. Van der Laag JL, van Aalderen WMC, Duiverman EJ, van Essen-Zandvliet EEM, Nagelkerke AF, van Nierop JC. Astma bij kinderen; consensus van kinderlongartsen over langtermijn behandeling. I. Diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2316-9. 4. Van der Laag J, van Aalderen WMC, Duiverman EJ, van Essen-Zandvliet EEM, Nagelkerke AF, van Nierop JC. Astma bij kinderen; consensus van kinderlongartsen over langetermijn behandeling. II. Behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2319-23. 5. Hoekstra MO. Behandeling van astma bij kinderen; herziene richtlijnen van kinderlongartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2223-9. 6. Kerrebijn KF. Consensus astma bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:1239-46. 7. De Boeck V, de Jongste JC, Desager K. Longfunctieonderzoek bij kinderen. In: Demedts M, Decramer M, red. Longfunctieonderzoek. Leuven: Garnat; 1998. P. 269-81. 8. De Vries TW, Wormmeester L, van Pinxteren-Nagler E, Bakker AJ, Brand PLP. Routinematig laboratoriumonderzoek bij kinderen, verwezen wegens recidiverend piepen en/of astma, niet zinvol. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2107-11. 9. Holt PG, Macaubus C, Stumbles PA, Sly PD. The role of allergy in the development of asthma. Nature 1999;402 (6760 Suppl):B12-7. 10. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001;344:30-7. 11. Kuenhi CE, Davis A, Brooke AM, Silverman M. Are all wheezing disorders in very young (preschool) children increasing in prevalence? Lancet 2001;357:1821-5. 12. Gibson PG, Henry RL, Thomas P. Noninvasive assessment of airway inflammation in children: induced sputum, exhaled nitric oxide, and breath condensate. Eur Respir J 2000;16:1008-15. 13. Pijnenburg MW, Jöbsis Q, de Jongste JC. Inflammometrie met stikstofmonoxide in uitademingslucht: een nieuw onderzoek bij longaandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:946-50. 14. Steenhuis TJ, van Aalderen WMC, Hoekstra MO. Allergie op de kinderleeftijd een rol voor primaire preventie? Tijdschr Kindergeneeskd 2003;71:217-22. 15. Kramer MS. Maternal antigen avoidance during pregnancy for preventing atopic diseaese in infants of women at high risk. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000133. Nederlands Tijdschrift voor Allergie 65
16. Hofhuis W, Merkus PJFM, de Jongste JC. Nadelige effecten van passief roken op het (ongeboren) kind. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:356-9. 17. Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old. Lancet 1995;346:1065-9. 18. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood. Thorax 2001;56:192-7. 19. Sporik R, Hill DJ, Thompson PJ, Stewart GA, Carlin JB, Nolan TM, et al. The Melbourne house dust mite study: longterm efficacy of house dust mite reduction strategies. J Allergy Clin Immunol 1998;101:451-6. 20. Custovic A, Simpson BA, Simpson A, Kissen P, Woodcock A. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001;358:188-93. 21. Van Strien R. Of mite and man; Epidemiological studies on determinants and effects of exposure to housedust mite allergens. Thesis Universiteit Utrecht 2002; ISBN 90-393-2965-7. 22. Koopman LP, van Strien RT, Kerkhof M, Wijga A, Smit HA, de Jongste JC, et al. on behalf of the Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy (PIAMA) Study. Placebo-controlled trial of house dust mite-impermeable mattress covers: Effect on symptoms in early childhood. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:307-13. 23. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergmann R, von Mutius E, et al. and the Multicentre Allergy Study Group. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet 2000;356:1392-7. 24. Koopman LP, Smit HA, Heijnen ML, Wijga A, van Strien RT, Kerkhof M, et al. Repiratory infections in infants: interaction of parenteral allergy, children care, and siblings. The PIAMA study. Pediatrics 2001;108:943-8. 25. Infante-Rivard C, Amre D, Gautrin D, Malo JL. Family size, day-care attendance, and breastfeeding in relation to the incidence of childhood asthma. Am J Epidemiol 2001;153:653-8. 26. Cunningham J, O'Connor GT, Dockery DW, Speizer FE. Environmental tobacco smoke, wheezing, and asthma in children in 24 communities. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:218-24. 27. Crone M, Reijneveld SA, Willemsen MC, Hira Sing RA. Parental education about passive smoking in infancy does work. Eur J Publ Health 2003;13:269-74. 28. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease; a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076-9. 29. Geijer RMM, van Essen-Zandvliet EEM, Flikweert S, et al. Landelijke Transmurale Afspraak: Astma bij kinderen. Huisarts Wet 1998;41:144-6. Correspondentieadres auteurs: Prof. dr. E.J. Duiverman, kinderarts Academisch Ziekenhuis Groningen Afdeling kindergeneeskunde Postbus 30001 9700 RB Groningen Tel: Fax: E-mail: e.j.duiverman@bkk.azg.nl Deze bijdrage is geheel onafhankelijk van de sponsoren* die het jubileumsymposium van de Sectie Kinderlongziekten van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde op 30 en 31 mei 2002 financieel hebben ondersteund, tot stand gekomen en geeft de resultaten weer van de discussies die destijds werden gevoerd. * AstraZeneca, 3M, MSD, GlaxoWellcome, Novartis, Schering-Plough. 66 APRIL-MEI 2004 - NR.2