Medicamanenteuze therapie van CTEPH Paul Bresser, longarts Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Amsterdam
CTEPH - definitie Gemiddelde druk in longslagader > 25 mm Hg Normale functie van de linker hartkamer Minstens 1 longsegment afgesloten Na > 6 maanden antistolling!
CTEPH een ernstige ziekte 1. Inspanningsvermogen neemt steeds verder af 2. Overbelaste rechter hartkamer gaat falen 3. Levensverwachting sterk beperkt
Het (rechter) hart
Het rechter hart in CTEPH Gezond CTEPH
Inspanning en rechter kamerfunctie 125 100 SV (ml) 75 50 25 0 Rust Inspanning Rust Inspanning
PH: een progressieve ziekte Pre- symptomatisch Gecompenseerd Symptomatisch Decompenserend Symptoom drempel Rechter hart falen Verslechtering Decompensatie
CTEPH prognose zonder therapie Riedel et al, Chest 1982
PEA Herstel rechter hartfunctie Leftward septal bowing Reesink et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2007
PEA Herstel 6- min loopafstand Van der Plas et al, Ann Thorac Surg 2011
PEA Herstel NYHA functionele klasse 80 70 n=100 60 50 40 30 Pre Post 20 10 0 I II III IV death
Medicamenteuze therapie: bij wie? 1. Inoperabele vormen van CTEPH 2. CTEPH na niet (volledig) succesvolle operatie 3. Voor operatie in patienten met slechte conditie
Medicamenteuze therapie Humbert, NEJM 2004
Medicamenteuze therapie: met wat? Prostacyclines: niet als pillen beschikbaar Phosphodiesterase- 5 remmers: pillen Endothelin- 1 receptor antagonisten: pillen
Inoperabele CTEPH Epoprostenol infuus open studie n Therapie duur Resultaten Scelsi et al 1 11 12 mnd Verbetering kliniek, inspanningstolerantie en NYHA functionele klasse Cabrol et al 2 27 20 mnd Verbetering inspanningstolerantie en 28% daling in longvaatweerstand 1. Scelsi et al, Ital Heart J 2004 2. Cabrol et al, J Heart Lung Transplant 2007
Inoperabele CTEPH Sildenafil open studie p = 0.004 p = 0.02 2250 400 12 patienten 50 mg tid Testen na 6 maanden Verbetering in ú 6- MWD ú longvaatweerstand PVRI (dyn s -5 m 2 ) 2000 1750 1500 1250 6-MWD (m) 380 360 340 320 300 1000 Pre-sil Sil 280 Pre-sil Sil Ghofrani et al, Am J Respir Crit Care Med 2003
Inoperabele CTEPH Treprostinil s.c. open studie 25 patienten Testen na 19 maanden Verbetering in ú 6- MWD ú hartfunctie ú longvaatweerstand Skoro- Sajer et al, J Thromb Haemost 2007
Inoperabele CTEPH Sildenafil gecontroleerde studie Placebo- gecontrolleerd, dubbel- blind 12 wk studie (n = 19) ú Geen verandering in 6- MWD ú Wel daling in longvaatweerstand Open- label vervolg studie tot 1 jaar (n = 17) ú Verbetering in 6- MWD ú Verbetering hartfunctie en longvaatweerstand Suntharalingam et al, Chest 2008
Inoperabele CTEPH Bosentan heel veel open studies Indicatie n Therapie duur Results Inoperabel 1 16 6 mnd Functie verbetering in ~70% patienten á 6-MWD â pro-bnp Inoperabel 2 19 3 mnd â longvaatweerstand á 6-MWD Inoperabel 15 PH post-pea 3 5 3 mnd Verbetering 6-MWD, CI en longvaatweerstand Inoperabel 47 1 jaar Verbetering 6-MWD, CI en longvaatweerstand PH post-pea 4 Inoperabel 5 12 2 jaar á 6-MWD en hartfunctie na 6 mnd, persisteert in 24 mnd vervolg studie NYHA stabiel of beter 1.Bonderman et al, Chest 2005; 2.Hoeper et al, Chest 2005; 3.Hughes et al, Thorax 2005; 4.Hughes et al, Eur Respir J 2006; 5.Seyfarth et al, Respiration 2007.
Inoperabele CTEPH Bosentan gecontroleerde studie - BENEFiT - Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension BENEFiT was de eerste prospectieve, gerandomiseerde, placebo- gecontrolleerde, dubbel- blinde, multicenter, parallele groepen studie naar het effectiviteit, de veiligheid en de verdraagbaarheid van bosentan in patienten met inoperabele CTEPH
Eindpunten van de studie Longvaatweerstand en 6- MWD na 16 weken 110 PVR 6- MWD % of baseline PVR at week 16 (geometric means) 100 90 80 70 Mean change from baseline in 6- MWD at week 16 (m) 60 Placebo (n=71) Bosentan (n=66) Placebo (n=73) Bosentan (n=67) Jaïs X et al, J Am Coll Cardiol 2008
BENEFiT NT- pro- BNP en hartfunctie Mean (± SE) change in NT- pro- BNP (ng/l) 600 400 200 0-200 NT- pro- BNP Mean (± SE) change in CI (l min - 1 m - 2 ) 0.3 0.2 0.1 0-0.1 Cardiac Index - 400 Placebo (n=76) Bosentan (n=72) Placebo (n=76) Bosentan (n=75) Jaïs X et al, J Am Coll Cardiol 2008
Medicamenteuze therapie Pre- PEA Achtergrond Pre- PEA therapie in het algemeen niet nodig als alles klopt Ter optimalisatie van hoog- risico patiënten Ter voorkoming van achteruitgang in patiënten die wachten op een operatie
Epoprostenol infuus Bresser et al, Eur Resp J 2004
Bosentan: Longvaatweerstand *p=0.005 Reesink et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2010
6- MWD: bosentan t.o.v. operatie Reesink et al, J Thorac Cardiovasc Surg 2010
Het echte leven
Op langere termijn
Niet bij iedereen
Verder lopen en hartfunctie
Verder lopen en hartfunctie
Conclusies To take home CTEPH zonder therapie een progressieve ziekte Operatie absoluut beste vorm van therapie Medicijnen kunnen alternatief zijn of aanvulling Behandeling net als bij andere vormen PH Steeds vaker combinatie therapie Effect lijkt lang(er) aan te houden Behandeling in expert centra concentreren