Endotoxine-geïnduceerde immuunsuppressie heeft geen invloed op de immuunrespons gericht tegen influenza

Transcriptie

1 Endotoxine-geïnduceerde immuunsuppressie heeft geen invloed op de immuunrespons gericht tegen influenza Rebecca M. Koch 1, M. Kox 1, J.C. Rahamat-Langendoen 2, D. Diavatopoulos 3, M.G. Netea 4, J.G. van der Hoeven 1, M.I. de Jonge 3, P. Pickkers 1 1, Radboudumc 2 Medische Microbiologie, Radboudumc 3 Laboratorium Kindergeneeskunde en Oncologie, Radboudumc 3 Experimetele Interne Geneeskunde, Radboudumc

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen

3 Introductie Secundaire infecties met ander pathogeen slechtere prognose Pathogeenspecifieke immunologische interacties? Tolerantie / immuunsuppressie: immuunrespons Priming: immuunrespons virale-bacteriële interacties Influenza virus immuunsuppressie bacteriële infecties bacteriële-virale interacties nauwelijks onderzocht

4 Onderzoeksvraag: Wordt de immuunrespons op een virale infectie beïnvloedt door een voorgaande bacteriële infectie?

5 Bacteriëel-viraal interactiemodel bacteriëel infectiemodel: experimentele endotoxinemie systemische inflammatie gevolgd door immuunsuppressie (endotoxine-tolerantie) viraal infectiemodel: Fluenz levend-verzwakt influenzavaccin dag IV endotoxine dag 7 Intranasale Fluenz

6 -9 min -6 min 6 min 9 min 12 min 18 min 24 min 36 min 48 min Studie opzet Gerandomiseerde, dubbelblind, placebogecontroleerde studie Gezonde vrijwilligers (n=3) endotoxine-fluenz (n=15) / placebo-fluenz (n=15) Bloedafname in vivo en ex vivo cytokines IgG antilichamen Neusspoeling cytokines virale load (influenza A / B) T= opname ontslag einde studie placebo / endotoxine Fluenz tijd (dagen) dag

7 Baseline karakteristieken Placebo- Fluenz LPS-Fluenz Totale groep p waarde (n=15) (n=15) (n=3) tussen groepen Leeftijd (jaren) 21[2-23] 22[19-23] 21[2-23].83 Lengte (cm) 18[ ] 186[178-19] 182[ ].36 Gewicht (kg) 75[7-84] 79[71-87] 78[69-85].52 BMI (kg/m 2 ) 23[2-26] 23[22-25] 23[21-25].64

8 Endotoxine-geïnduceerde immuunrespons en endotoxine-tolerantie

9 pg/ml Cytokines in plasma endotoxine TNF-α endotoxine IL-6 endotoxine IL-1 placebo TNF-α placebo IL-6 placebo IL tijd na endotoxine/placebo (uren) Mediaan [IQR]

10 pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml pg/ml Ex vivo endotoxine-tolerantie IL-6 endotoxine tijd (uren) p= S.aureus tijd (uren) p= C.albicans 2 1 tijd (uren) p=.3 4 endotoxine placebo IL-1β endotoxine P=.3 tijd (uren) S.aureus tijd (uren) 4 p= C.albicans tijd (uren) p=.2 4 Gemiddelde ± SEM

11 pg/ml pg/ml pg/ml In vivo endotoxinetolerantie TNF-α 1e endotoxine 2e endotoxine IL-6 1e endotoxine 2e endotoxine IL1-RA 1e endotoxine 2e endotoxine 74% [61-83] 79% [66-88] 53% [47-88] Data uit Leentjens, Kox, Koch, Pickkers et al., Am J Respir Crit Care Med. 212 Box & Whisker plots van individuele piek-plasmaconcentraties

12 Fluenz-geïnduceerde immuunrespons

13 Fold change Fold change Seroconversie (IgG antilichamen) Endotoxine-Fluenz groep: 77% Placebo-Fluenz groep: 1% p=.22 viral load in neusspoelsel Fluenz 1 1 Influenza A P=.9 Fluenz 1 1 Influenza B P=.2 endotoxine-fluenz placebo-fluenz tijd (dagen) Geometrisch gemiddelde ± 95% CI tijd (dagen)

14 pg/ml pg/ml pg/ml Cytokines in neusspoelsel endotoxine-fluenz placebo-fluenz Fluenz IL-6 Fluenz G-CSF Fluenz IP p= p= p= tijd (dagen) tijd (dagen) tijd (dagen) Geometrisch gemiddelde ± 95% CI

15 Samenvatting Experimentele endotoxinemie: Sterke afname ex vivo cytokinerespons na restimulatie met bacteriële of fungale stimuli (endotoxine, S. aureus, C. albicans) Sterke afname in vivo cytokinerespons na rechallenge met endotoxine Geen effect op immuunrespons veroorzaakt door Fluenz

16 Conclusies Experimentele endotoxinemie resulteert in uitgesproken ex vivo en in vivo tolerantie voor bacteriële en fungale stimuli Experimentele endotoxinemie leidt niet tot in vivo tolerantie voor de virale influenza-stimulus Dit kan verklaren waarom bacteriële infecties vaak gecompliceerd worden door secundaire bacteriële of fungale infecties, of door virale reactivatie, maar niet door de novo virale infecties

17 Research, Radboudumc