Samenvatting voor niet-ingewijden

Transcriptie

1

2

3 Het immuun systeem Het immuun systeem is erg complex en vele celtypes dragen bij aan de bescherming tegen virussen en bacteriën. Voor het begrip van dit proefschrift zijn vooral de T cellen van belang. Deze cellen worden geproduceerd in de thymus en T cellen die net uit de thymus komen worden logischerwijs recente thymus emigranten genoemd. De T cellen zijn onder te verdelen in CD4 + helper T cellen en CD8 + killer T cellen. Wanneer een T cel in het bloed of de lymf knopen nog nooit zijn ziekteverwekker is tegengekomen wordt deze naïef genoemd. Na herkenning van de ziekteverwekker gaan de naïeve T cellen aanzienlijk delen en krijgen ze bepaalde eigenschappen om de strijd aan te kunnen gaan (effector T cellen). Vanwege de destructieve eigenschappen en om te zorgen dat T cellen die andere ziekteverwekkers herkennen niet worden ondergesneeuwd, krimpt deze geëxpandeerde pool na enige tijd en blijven de memory CD4 + en CD8 + T cellen over. Deze cellen vormen het geheugen van het immuun systeem en zorgen dat de afweer paraat staat als de ziekteverwekker nogmaals voorbij komt. HIV infectie Het humaan immunodeficiënte virus (HIV) werd begin jaren 80 ontdekt. Infectie met HIV wordt gekarakteriseerd door een continue aanwezigheid van het virus en een afname van CD4 + T cellen. Dit verlies van CD4 + T cellen leidt uiteindelijk tot vatbaarheid voor infecties met virussen, bacteriën en schimmels die in de gezonde situatie makkelijk controleerbaar zijn. Dit stadium wordt AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) genoemd en heeft de dood tot gevolg. Aan het eind van 2006, werd het aantal met HIV besmette personen geschat op 39,5 miljoen en in datzelfde jaar stierven 2,9 miljoen mensen aan AIDS (UNAIDS report 2006). Sinds 1996 is er, althans voor westerse HIV-geïnfecteerde individuen, antivirale therapie beschikbaar. Hoewel deze therapie de hoeveelheid virus enorm doet verminderen is de therapie niet in staat het virus volledig uit te roeien. Omdat HIV de CD4 + T cellen infecteert leek het verlies van deze cellen tijdens HIV infectie gemakkelijk te verklaren. Echter, de meeste CD4 + T cellen die dood gaan tijdens HIV infectie bleken niet geïnfecteerd met HIV. Hoewel het CD4 + T-cel verlies het kenmerk is van HIV infectie, blijft het mechanisme van deze depletie controversieel. De meest voorkomende hypotheses zijn directe schade door HIV infectie, verminderde T-cel productie door de thymus, en chronische immuun activatie. Dit proefschrift In het eerste deel van dit proefschrift is het belang onderzocht van de verschillende mechanismen die zijn geopperd om CD4 + T-cel depletie te verklaren. Twee van deze mechanismen, namelijk directe HIV-geïnduceerde schade en chronische immuun activatie, hebben we bestudeerd in 3 zeldzame HIV-geïnfecteerde individuen die een hoge virale load hadden maar weinig CD4 + T-cel depletie. De directe schade van het virus van deze 177

4 patiënten op CD4 + T cellen en thymocyten was vergelijkbaar met andere patiënten, maar opvallend genoeg was de immuun activatie veel lager dan verwacht. Oftewel veel virusdeeltjes alleen, zonder bijkomende chronische immuun activatie, was onvoldoende om CD4 + T-cel verlies te induceren. Als chronische immuun activatie de hoofdoorzaak is van de CD4 + T-cel depletie zou je verwachten dat andere situaties van chronische immuun activatie dezelfde karakteristieken als HIV infectie teweeg zouden moeten brengen. Dit hebben we bestudeerd in gezonde Ethiopiërs. Zij staan bekend om chronische activatie van hun immuun systeem, bijvoorbeeld gerelateerd aan infectie met parasieten. Hoewel het immuun systeem van pasgeborenen in Ethiopië en Nederland vergelijkbaar was, was het immuun systeem van Ethiopische kinderen en volwassenen in vele opzichten verstoord zoals we dat bij HIV-geïnfecteerde patiënten ook zien. Als je er vanuit gaat dat in een HIV-geïnfecteerde Ethiopiër deze hoge achtergrond immuun activatie nog opgeteld wordt bij de immuun activatie door HIV, zou je verwachten dat HIVgeïnfecteerde Ethiopiërs nog sneller hun CD4 + T cellen zouden verliezen dan westerse individuen met HIV. Het omgekeerde is echter eerder gerapporteerd, westerse HIVgeïnfecteerde individuen verliezen hun CD4 + T cellen sneller dan HIV-geïnfecteerde Ethiopiërs. Dit leek tegen de immuun activatie hypothese te pleiten, maar toen we de immuun activatie in HIV-geïnfecteerde Ethiopiërs bestudeerden bleek onverwachts dat HIV minder immuun activatie in Ethiopiërs induceerde dan in Nederlanders en dat deze lagere immuun activatie dus wederom gerelateerd was aan een minder snel CD4 + T-cel verlies. Onze hypothese is dat de continue activatie, expansie en dood van CD4 + T cellen langzaam tot uitdunning van de CD4 + T-cel pool leidt, omdat het overmatige gebruik van CD4 + T cellen niet kan worden gecompenseerd door meer productie vanuit de thymus. Het afremmen van de chronische immuun activatie door bijvoorbeeld T-cel deling te verhinderen zou theoretisch een manier zijn om de HIV-geïnduceerde CD4 + T-cel depletie tegen te gaan. Hoewel immuun activatie tijdens HIV de voornaamste oorzaak lijkt van het CD4 + T-cel verlies, kan het echter ook zo zijn dat het remmen van T-cel deling tevens nieuwe T-cel productie remt en zo een nog groter CD4 + T cel verlies veroorzaakt. In een pilot studie hebben we de celdeling geremd met behulp van MMF tijdens start van antivirale therapie. MMF had geen negatief effect op de toename van CD4 + T cellen tijdens therapie en zal in de toekomst potentieel gebruikt kunnen worden om de HIV-geïnduceerde CD4 + T-cel depletie tegen te gaan in onbehandelde HIVgeïnfecteerde individuen en zo wellicht de noodzaak voor antivirale therapie uit te stellen. In het tweede deel van dit proefschrift werd CD31, een potentiële marker voor recente thymus emigranten (RTE), bestudeerd. Een marker voor RTE, is essentieel om de rol van de thymus tijdens het ouder worden en tijdens HIV infectie te bestuderen. Hoewel naïeve CD4 + T cellen die CD31 tot expressie brengen relatief jong zijn, tonen we aan dat ze ook geproduceerd worden door deling buiten de thymus. Met andere woorden, het aantal naïeve T cellen dat CD31 tot expressie brengt bleek geen maat voor de productie van de thymus. 178

5 De productie en levensduur van RTE en naïeve en memory CD4 + en CD8 + T cellen van mensen was nog onbekend. Deze informatie is bijvoorbeeld van belang als je wilt weten hoe snel de CD4 + T-cel pool weer kan herstellen tijdens de behandeling van HIV. Met behulp van zwaar water, dat in het DNA wordt ingebouwd van nieuw geproduceerde cellen, hebben we de productie en levensduur van de verschillende celtypes bepaald in jong volwassen mensen. In tegenstelling tot muizen zijn recent geproduceerde naïeve T cellen in de mens langlevend. De gemiddelde levensduur van naïeve CD4 + en CD8 + T cellen is 4.2 en 6.6 jaar en van memory CD4 + en CD8 + T cellen 0.4 en 0.7 jaar. Sinds de introductie van therapieën tegen HIV, hebben veel studies het herstel van de CD4 + T cellen gevolgd. Drie tot vijf jaar na therapie was dit CD4 + T-cel aantal nog steeds niet genormaliseerd, wat de vraag opriep of HIV-geïnfecteerde mensen überhaupt nog in staat waren tot volledig herstel. T cellen kunnen door de thymus of door deling geproduceerd worden. Omdat deling alleen maar meer van hetzelfde geeft en bovendien veroudering van de T cel pool tot gevolg heeft, wordt nieuwe productie in de thymus als kwalitatief beter gezien. In dit proefschrift wordt het CD4 + T-cel herstel bestudeerd na 7 jaar therapie in zowel kinderen als volwassenen. Waarschijnlijk omdat de thymus productie van kinderen hoger is dan volwassenen herstelden de CD4 + T-cel aantallen van kinderen met HIV al binnen 1 jaar therapie. Geheel tegen onze verwachting waren zelfs volwassenen in staat om normale CD4 + T-cel aantallen te bereiken na 7 jaar therapie. Zowel thymus productie als celdeling speelden een rol bij de productie van nieuwe T cellen. Het herstel had zelfs in volwassenen geen veroudering van de T-cel pool tot gevolg. Samenvattend zijn de conclusies van dit proefschrift dat chronische immuun activatie een hoofdrol speelt in het CD4 + T cel verlies tijdens HIV infectie. Andere belangrijke bevindingen zijn de gemiddelde levensduur van naïeve CD4 + en CD8 + T cellen van 4.2 en 6.6 jaar en van memory CD4 + en CD8 + T cellen van 0.4 en 0.7 jaar en het feit dat recent geproduceerde naïeve T cellen in jong volwassen mensen langlevend zijn en preferentieel in de T-cel pool worden geïncorporeerd. Tot slot hebben we gevonden dat het immuun systeem na T-cel depletie de capaciteit heeft te herstellen zonder veroudering van de T-cel pool tot gevolg te hebben. 179