Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Mariman, Rob Title: Probiotic bacteria and the immune system : mechanistic insights and therapeutic implications Issue Date:

2 Chapter 9 Nederlandse Samenvatting

3 Alle verschillende micro-organismen in onze darm, worden samen het darm-microbioom genoemd. Het aantal bacteriën in onze darmen is meer dan 10 keer zo groot dan het totale aantal cellen in het menselijk lichaam. Het darm-microbioom beïnvloed diverse processen in de gastheer waaronder fysiologische en immunologische processen. Veranderingen in de samenstelling van het darm-microbioom in onze huidige samenleving kunnen worden veroorzaakt door een verbeterende hygiëne, het gebruikt van antibiotica en een veranderd dieet. Door deze veranderingen in onze leefomgeving worden we niet langer blootgesteld aan hetzelfde microbioom als onze voorouders. Er wordt gesteld dat de toename van diverse immuun gerelateerd ziekten, waaronder auto-immuun ziekten, chronische darmontsteking (IBD) en allergieën deels wordt veroorzaak door de verstoring van de interacties tussen de gastheer en het microbioom. Het herstellen van de balans in het immuunsysteem door het moduleren van deze interactie tussengastheer en microbioom door middel van probiotische bacteriën is effectief gebleken in de behandeling van Colitis ulcerosaen allergieën. Probiotica zijn door de Wereldgezondheidsorganisatie gedefinieerd als Levende micro-organismen, die wanneer in voldoende hoeveelheden toegediend, een gunstig effect hebben op de gastheer. In dit proefschrift is gepoogd een beter inzicht te krijgen in de rol van microbioom-gastheer interacties in de regulering van het immuun systeem. In hoofdstuk 2 wordt een muismodel voor IBD geïntroduceerd, het zogenaamde TNBScolitis model. Door in de tijd te kijken naar het expressieprofiel van meer dan genen zijn onderliggende pathologische processen in dit colitis model gekarakteriseerd. Hieruit bleek dat dit model wordt gekenmerkt door zowel acute ontsteking als chronisch processen van celinfiltratie, angiogenese en fibrose, welke allen relevant zijn voor humane pathologie. Daarnaast is ook aangetoond dat immuun-suppressieve medicijnen de ernst van dedarmontsteking verminderen, wat het model geschikt maakt voor het testen en ontwikkelen van nieuwe medicijnen. In hoofdstuk 3 is dit in vivomodel gebruikt om te evalueren of probiotische bacteriën een gunstig effect hebben op ontsteking in de darm. Muizen behandeld met de probiotsche stam Lactobacillusplantarumof de commercieel beschikbare mix van probiotische bacteriën VSL#3 waren deels beschermd tegen de inductie van ziekte. Een mogelijk verklaring voor dit gunstige effect is gelegen in het feit dat VSL#3 de gen-expressie van chemokinessignaalstoffen verantwoordelijk voor de rekrutering van immuuncellen - onderdrukt. Diverse studies met proefdieren tonen aan dat voeding met probiotische bacteriën een allergische reactie in de huid kan verminderen. Daarom is in hoofdstuk 4 gekeken naar de relatie tussen immunologische processen in de darm en de huid. Hiervoor zijn transgene ApoC1 muizen gekozen, die in de huid spontaan atopische dermatitis (atopisch eczeem) 142 Chapter 9

4 ontwikkelen. In vergelijking met normale muizen hebben deze transgene muizen in de dikke darm meer Mest-cellen en een verhoogd aantal cellen die de allergische markers IgE en FcεRI + tot expressie brengen. Toediening van de probiotische stam Lactobacillus plantarum verlaagde het aantal Mest-cellen in de dikke darm en verminderde de symptomen van atopische dermatitis. Dit suggereert dat beïnvloeding van het immuun systeem in de darm kan bijdragen aan het onderdrukken van atopische dermatitis in de huid. Om meer inzicht te krijgen in de manier waarop probiotische bacteriën het immuunsysteem beïnvloeden is gebruikt gemaakt van celkweek systemen met dendritische cellen. Deze dendritische cellen zijn onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en herkennen bacteriën, virussen en andere micro-organismen via speciale receptoren op het celoppervlak. Door het opnemen en presenteren van antigenen dirigeren ze het adaptieve immuunsysteem waaronder T-cellen. Hoofdstuk 5 worden studies met dendritische cellen uit muizen beschreven. Deze laten zien dat de probiotische mix VSL#3 zowel pro- and antiinflammatoire eigenschappen kan hebben op dendritische cellen, en dat de genetische achtergrond van de gastheer hierin een belangrijke rol speelt. Vergelijkbare studies met dendrische cellen van humane origine, gepresenteerd in hoofdstuk 6, tonen dat deze effecten gevonden in de muis vertaalbaar zijn naar zijn de mens. In deze studie werd verder aangetoond dat de probiotische mix VSL#3 de fosforyleringvan STAT-1 blokkeert, waardoor de productie van specifieke groep chemokines wordt geremd. Concluderend, in dit proefschrift werd aangetoond dat het effect van probiotica op het immuunsysteem afhankelijk is van zowel de probiotische stam, het genotype van de gastheer alsmedeomgevingsfactoren. Dit impliceert dat voor een succesvolle toepassing van probiotica in de kliniek rekening dient te worden gehouden met de genetische achtergrond van de gastheer en de gewenste immunologische verandering. Uiteindelijk zal een verbeterd inzicht in de interactie tussen probiotische bacteriën en gastheer kunnen leiden tot de selectie van de juiste probiotische stam(men)voor specifieke profylactischeentherapeutische toepassingen. Nederlandse Samenvatting 143

5