Richtlijn DIABETISCHE NEFROPATHIE

Richtlijn DIABETISCHE NEFROPATHIE ADDENDUM 2003 Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 1

Verantwoording en aansprakelijkheid De Nederlandse Diabetes Federatie (NDF) heeft deze richtlijnen en adviezen met zorg samengesteld en al het mogelijke gedaan om de beschreven informatie juist weer te geven met de meest recente informatie en bronnen. Ondanks deze uiterste zorg kan de NDF geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor fouten en overige onjuistheden. Geneeskunde is een continue ontwikkelend en steeds weer wijzigend vakgebied. Deze richtlijnen en adviezen geven richting aan de diabeteszorg en zijn noch een volledige, noch unieke bron voor informatie over deze onderwerpen. De gebruiker wordt daarvoor, evenals voor recente ontwikkelingen en ontdekkingen, verwezen naar de in deze teksten genoemde bronnen, zoals medische tekstboeken, peer-reviewed tijdschriften en dergelijke. Benadrukt wordt dat de behandelend arts verantwoordelijk blijft voor de inhoud, uitvoer en gevolgen van haar/zijn zorg. De behandelaar dient op basis van deze verantwoordelijkheid, op basis van verworven kennis en ervaring alsmede op basis van de bevindingen, bijzonderheden en ervaring bij de individuele patiënt, de beste behandeling voor te stellen. De NDF, de werkgroepen die de teksten opstelden en redactie kunnen geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor de gevolgen die uit het gebruik van deze richtlijnen en adviezen kunnen ontstaan. Het intellectuele eigendom van de richtlijnen en adviezen berust bij de Nederlandse Diabetes Federatie en haar leden en partners die bij de samenstelling van de richtlijnen en adviezen zijn betrokken. Gebruikmaking van de teksten voor commerciële doeleinden is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de Nederlandse Diabetes Federatie. November 2003 Nederlandse Diabetes Federatie Stationsplein 139 3818 LE Amersfoort Tel: 033-448-0845 Fax: 033-462-3053 Email: Info@diabetesfederatie.nl Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 2

Voorwoord De Richtlijn Diabetische Nefropathie is destijds gemaakt door een CBO/NDF werkgroep. In het kader van de vernieuwing van de richtlijnen is eind 2002 de werkgroep gevraagd door het NDF bestuur om een nieuwe versie van deze richtlijn te maken. Tijdens de opzet hiervan is tevens een initiatief ontstaan vanuit de Nederlandsche Internisten Vereeniging (NIV) en het CBO-Kwaliteits Instituut voor de zorg. De NDF is daarin gevraagd te participeren waarbij de NDF stelt dat de multidisciplinaire behandeling van diabetes een multidiscipliniar draagvlak van een richtlijn vereist. Dat kan door een richtlijn volgens de NDFmethode te ontwikkelen door een werkgroep waar vanuit alle betrokken disciplines mensen in participeren. De nieuw te ontwikkelen richtlijn zal volgens het principe van levende richtlijnen worden ontwikkeld (tijdige aanpassingen, implementatie-aspecten). Dit zal in 2004/2005 tot een nieuwe NDF/CBO Richtlijn Diabetische Nefropathie leiden. In de tussentijd is met dit stuk in een tijdelijke upgrade voorzien door de voorzitter van de werkgroep. NDF Richtlijn 2000 en dit stuk vormen daardoor een geheel/ Verantwoording en aansprakelijkheid De Nederlandse Diabetes Federatie (NDF) heeft deze richtlijnen en adviezen met zorg samengesteld en al het mogelijke gedaan om de beschreven informatie juist weer te geven met de meest recente informatie en bronnen. Ondanks deze uiterste zorg kan de NDF geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor fouten en overige onjuistheden. Geneeskunde is een continue ontwikkelend en steeds weer wijzigend vakgebied. Deze richtlijnen en adviezen geven richting aan de diabeteszorg en zijn noch een volledige, noch unieke bron voor informatie over deze onderwerpen. De gebruiker wordt daarvoor, evenals voor recente ontwikkelingen en ontdekkingen, verwezen naar de in deze teksten genoemde bronnen, zoals medische tekstboeken, peer-reviewed tijdschriften en dergelijke. Benadrukt wordt dat de behandelend arts verantwoordelijk blijft voor de inhoud, uitvoer en gevolgen van haar/zijn zorg. De behandelaar dient op basis van deze verantwoordelijkheid, op basis van verworven kennis en ervaring alsmede op basis van de bevindingen, bijzonderheden en ervaring bij de individuele patiënt, de beste behandeling voor te stellen. De NDF, de werkgroepen die de teksten opstelden en redactie kunnen geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor de gevolgen die uit het gebruik van deze richtlijnen en adviezen kunnen ontstaan. Het intellectuele eigendom van de richtlijnen en adviezen berust bij de Nederlandse Diabetes Federatie en haar leden en partners die bij de samenstelling van de richtlijnen en adviezen zijn betrokken. Gebruikmaking van de teksten voor commerciële doeleinden is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de Nederlandse Diabetes Federatie. Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 3

Diabetische nefropathie Henk JG Bilo, voorzitter NDF werkgroep Diabetische Nefropathie Diabetische nefropathie (nierschade) is een belangrijke oorzaak van vroegtijdig overlijden bij patiënten met diabetes. Dit verhoogde sterfterisico is in de eerste plaats een gevolg van het optreden van hart- en vaatziekten, en in de tweede plaats een gevolg van nierfalen. Wat gebeurt er met de nier bij diabetes mellitus? Verhoogde glucosewaarden zorgen ervoor, dat in het lichaam vele veranderingen optreden. Versuikering (glycering) van weefsel leidt ertoe, dat het weefsel verandert. Eigenlijk kan alles glyceren: eiwitten, vetten, en al bestaand weefsel (zoals bijvoorbeeld de celwanden en de tussen de cellen liggende losmazige weefsels). Deze glyceringsproducten kunnen heel lang aanwezig blijven en de functie van het specifieke eiwit, vet of weefsel negatief beïnvloeden. Bij deze glycering treedt er ook vaak een proces op, dat oxidatie wordt genoemd. Eigenlijk verroest het materiaal, wederom met een negatieve invloed op de functie. Dit soort afwijkende materialen zal zich ook in de nieren vastzetten. Deze veranderingen zijn biochemisch. Merkwaardig genoeg zijn bij diabetes mellitus de nieren in het begin wat vergroot. Er lijkt sprake van een toename van de grootte van de cellen in de nier (hypertrofie = toename van grootte), naast een toename van het aantal cellen in de nier (hyperplasie = toename van aantal), met name in de nierfiltereenheden, de glomeruli. Het blijft echter niet bij een toename van het aantal en de grootte van de cellen in de nier. Op den duur slaan in de glomeruli en op andere plaatsen in de nier eiwitten neer. Bij toename van deze neerslagen worden gaan er uiteindelijk glomeruli te gronde. In dit stadium is er aanvankelijk een gering, later een toenemend albumineverlies in de urine, waarbij het kreatininegehalte in het bloed (als maat voor eventueel nierfunctieverlies) voorshands nog stabiel is. Pas in een vrij late fase en bij zeer uitgebreide schade neemt de niergrootte bij diabetes mellitus af (zie ook in het onderstaande). Bij T1DM blijkt het optreden van nierschade altijd gepaard te gaan met een stijgen van de bloeddruk. Het is hierbij niet duidelijk is, wat kip of ei is. Wel is het zo, dat deze stijging van de bloeddruk weer meer kans op schade geeft, en er dus een vicieuze cirkel ontstaat, die doorbroken moet worden. Bij T2DM wordt de situatie nog ingewikkelder: naast de met de glucosestofwisseling samenhangende afwijkingen is er ook sprake van het bestaan van vervroegde atherosclerose en hypertensie. Deze afwijkingen dragen op zich al bij aan nierschade, en zullen elkaar vaak versterken in hun negatieve effecten. Wat zijn de gevolgen van het bestaan van diabetische nefropathie? Diabetische nefropathie is een belangrijke oorzaak van voortijdig overlijden bij patiënten met diabetes mellitus. Dit verhoogde sterfterisico is vooral een gevolg van cardiovasculaire afwijkingen en uremie. Er gaan veel meer mensen met nefropathie dood aan hart- en vaatziekten dan aan terminaal nierfalen. Toch is er in de laatste decennia in veel landen sprake van een forse groei van het aantal mensen, dat op basis van diabetes mellitus een terminaal nierfalen met noodzaak voor nierfunctievervangende behandeling ontwikkelt. Manifeste diabetische nefropathie ontwikkelde zich tot voor kort bij ongeveer 30% van de patiënten met T1DM. Bij T2DM hangt de kans op ontstaan van manifeste nefropathie duidelijk Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 4

samen met de ethnische afkomst: het kan variëren van 5 tot 25% bij mensen van Europese afkomst tot rond de 50% bij mensen van Afro-Carribische, Indiase en Japanese afkomst. Bij mensen van Indiase (bijvoorbeeld Hindoestanen) en Indiaanse afkomst (bijvoorbeeld Pimaindianen) wordt T2DM vaak op vroege leeftijd vastgesteld, en is moeizamer te reguleren met een hoge kans op microvasculaire complicaties. Bij mensen van Afrikaanse afkomst en uit de Carriben komt hypertensie buitengewoon vaak voor; deze hoge bloeddruk levert zoals al aangegeven- een belangrijke bijdrage aan het ontstaan en de progressie van de nierschade. Wereldwijd worden op dit moment meer mensen met T2DM dan met T1DM geaccepteerd voor nierfunctievervangende behandeling. Diabetes is met name in de Westerse wereld de belangrijkste nog steeds in frequentie toenemende oorzaak van terminaal nierfalen en noodzaak voor nierfunctievervangende behandeling. Opsporen van nierschade bij diabetes mellitus Zoals reeds aangegeven, is er in de beginstadia van schade nog geen achteruitgang van de nierfunctie. Pas laat in het ziekteproces is er sprake van een achteruitgang van de klaring (en dan kan het soms heel snel gaan). Het bepalen van het serumkreatininegehalte dan wel de kreatinineklaring is derhalve als vroege screening op diabetische nierschade onvoldoende. Aan het begin van het hele proces laat de nier kleine hoeveelheden eiwit ontsnappen, en dan met name albumine. De hoeveelheden, die in de urine verloren gaan, zijn dusdanig klein, dat er speciale bepalingsmethoden voor ontwikkeld moesten worden (microalbuminuriebepalingen). Het vroegtijdig ontdekken van een gering verlies maakt het mogelijk om ook vroegtijdig in te grijpen, en verdere nierschade tegen te gaan. Er wordt op aangedrongen bij alle diabetespatiënten boven de twaalf jaar ongeacht de diabetesduur ten minste éénmaal per jaar urineonderzoek te doen. Hierbij lijkt het erop, dat het zinvol is om deze tests in ieder geval tot het 70 ste levenjaar te blijven doen, ongeacht het type diabetes. Bij bepaling van het urine-albumineverlies moet onderscheid worden gemaakt tussen bepalingen, die gedaan worden in het kader van screening (onderzoek voor iedereen) en in het kader van behandeling (voor die mensen, waarvoor ingrijpen geïndiceerd is, zie ook verderop). Indeling in stadia Voor de dagelijkse praktijk is een indeling in vier stadia het meest doeltreffend (zie tabel 1). In de eerste fase is het nog niet uit te maken of, en zo ja wanneer, een van de volgende stadia zich zal ontwikkelen. Voor de screening wordt niet meer vastgehouden aan de bepaling in de 24-uurs urine, hoewel dit de meest accurate methode is. Er kan uitstekend gebruik worden gemaakt van de (micro)albumine/kreatinine ratio in de urine. Waarden beneden de 2,5 mg/mmol voor mannen en 3,5 mg/mmol voor vrouwen zijn normaal. Er is een verschil in normaalwaarden tussen mannen en vrouwen, omdat vrouwen een kleinere spiermassa hebben. Er wordt gesproken van microalbuminurie bij waarden voor mannen tussen de 2,5 en 25 mg/mmol, en voor vrouwen van 3,5 tot 35 mg/mmol. Daarboven is sprake van macroalbuminurie. Ook kan als maat gebruik worden gemaakt van de microalbumineconcentratie in de ochtendurine, met als maat hetzij de hoeveelheid milligrammen albumine per liter, dan wel de meting van de hoeveelheid microgrammen per minuut bij een getimede overnacht urine. Als grenzen voor de normaalwaarden gelden hierbij 20 mg/liter, respectievelijk 20 microgram/minuut. Als de gevonden waarde boven het genoemde niveau uitkomt, dan is herhaling van de bepaling noodzakelijk. Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 5

Vijfendertig tot vijftig % van de patiënten zal microalbuminurie ontwikkelen, met een albumineverlies in de urine tussen de 30 en 300 mg/24 uur. Opvallend is, dat met name bij T1DM is gevonden dat een deel van de patiënten gedurende langere tijd een microalbuminurie zal blijven houden met een verlies tussen de 30 en 100 mg albumine/24 uur. Eigenlijk is pas bij een verlies van meer dan 100 mg albumine/24 uur een verdere progressie naar macroalbuminurie erg waarschijnlijk. Van de mensen met een microalbuminurie zal ongeveer 70% bij niet ingrijpen overgaan naar de macroalbuminure fase (= manifeste nefropathie). Het al dan niet overgaan van micro- naar macroalbuminurie lijkt vooral samen te hangen met de mate van ontregeling van de glucosestofwisseling (hoe slechter de regulatie, hoe groter de kans) en de bloeddruk (hoe hoger de bloeddruk, hoe groter de kans). Een andere belangrijke factor is het al dan niet roken: bij rokers is progressie waarschijnlijker en sneller dan bij niet-rokers. Nierfunctieverlies treedt eigenlijk pas op als mensen al duidelijk in de macroalbuminure fase zijn. De toename van het albumineverlies in de urine is een veel geleidelijker proces dan het echte nierfunctieverlies; dit kan zeer snel gaan, waardoor zelfs binnen twee jaar een volledig nierfalen kan optreden. Bij T1DM piekt de incidentie van manifeste nefropathie bij ongeveer I7 jaar na het ontstaan van de diabetes, bij T2DM valt de piek eerder. Vrijwel altijd bestaat er in dat stadium een verhoogde bloeddruk. Vetspectrumafwijkingen en atherosclerotische complicaties komen frequent voor. Ook is er vrijwel altijd sprake van een retinopathie; als deze niet aanwezig is, dan moet naar een niet-diabetische oorzaak voor de albuminurie gezocht worden. Bij het optreden van macroalbuminurie blijkt bij zo n 10% van de mensen met T1DM en bij zo n 30% van de mensen met T2DM sprake van een niet-diabetische nierziekte. Hoewel er tot voor kort steeds van werd uitgegaan dat veel mensen met een T1DM een manifeste diabetische nefropathie zou ontwikkelen, lijkt dit aantal de laatste decennia toch aan het afnemen. Een duidelijke verklaring voor deze afname is niet bekend. Betere regulatie en meer aandacht (en behandeling) voor een verhoogde bloeddruk zijn het meest waarschijnlijk. In contrast daarmee blijkt de kans op het optreden van manifeste diabetische nefropathie bij mensen met een T2DM lange tijd onderschat te zijn. Naarmate T2DM zich op een vroegere leeftijd manifesteert, wordt de kans op microvasculaire complicaties steeds groter, en vergelijkbaar met de kansen bij T1DM. Voor patiënten met een T2DM geldt zo mogelijk nog sterker dan voor patiënten met een T1DM, dat het ontstaan en bestaan van een verhoogd albumineverlies in de urine een duidelijke voorspellende waarde heeft wat betreft de kans op hart- en vaatziekten. Bij beide typen diabetes blijven, zoals al aangegeven, bij een manifeste diabetische nefropathie cardiovasculaire afwijkingen een belangrijker doodsoorzaak dan het optreden van terminaal nierfalen. Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 6

Tabel 1: Indeling in stadia GFR# Albumineverlies Bloeddruk@ Normoalbuminurie Normaal tot < 30 mg/24u* Normaal Microalbuminurie = Dreigende nefropathie A/C-ratio<2,5 mg/mmol bij mannen* A/C-ratio<3,5 mg/mmol bij vrouwen Normaal 30-300 mg/24u* A/C-ratio 2,5-25 mg/mmol bij mannen A/C-ratio 3,5-35 mg/mmol bij vrouwen Normaal tot Macroalbuminurie = Manifeste nefropathie Normaal, later 300 mg/24u* A/C-ratio >25 mg/mmol bij mannen tot A/C-ratio>35 mg/mmol bij vrouwen #: GFR= glomerular filtration rate, nierfunctie @: situatie zoals bestaand bij T1DM; bij T2DM is de bloeddruk veel minder duidelijk geassocieerd met de verschillende stadia van nierfunctieschade *A/C-ratio = verhouding tussen microalbumineverlies/liter in urine en kreatinineverlies/liter in urine. Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 7

Welk schema van controle? Er moet onderscheid worden gemaakt tussen de noodzaak voor controle van het serumkreatinine en de noodzaak voor controle van de urine op albumineverlies (zowel wat betreft kleine hoeveelheden, de microalbuminurie, als wat betreft grotere hoeveelheden, de macroalbuminurie). Hoewel bij een deel van de mensen met diabetes mellitus het meten van urine-albumineverlies achterwege kan blijven, geldt, dat bij eenieder met diabetes in ieder geval jaarlijks het serumkreatinine dient te worden bepaald. Is deze waarde afwijkend, dan is de frequentie en aard van verder onderzoek afhankelijk van de gevonden afwijking en eventueel de ingestelde behandeling. Mogelijkheden tot interventie Gelukkig staan er veel mogelijkheden ter beschikking om het ontstaan van diabetische nefropathie tegen te gaan, en bij het bestaan van de vroegere of latere stadia van diabetische nefropathie het proces gunstig te beïnvloeden. Hierbij is het in welk stadium dan ook van groot belang om een verhoogde bloeddruk goed te behandelen. Algemene maatregelen In het algemeen geldt, dat een gezonde leefstijl met voldoende beweging en een gezond dieet met niet te veel zout en dierlijke eiwitten gunstig is. Daarnaast blijken mensen, die het roken kunnen laten, beter af te zijn ook wat betreft de diabetescomplicaties dan mensen die wél roken. Specifieke maatregelen Bij stadium 1: de normoalbuminure fase: een aantal zaken kunnen bijdragen aan het qua albumineverlies blijven binnen deze fase. Belangrijkst hierbij zijn het nastreven van een zo goed mogelijk glucoseregulatie en een normale bloeddruk. Het lijkt er zelfs op, dat bepaalde medicamenten ook bij een redelijk normale bloeddruk een gunstige invloed hebben bij de preventie van nefropathie. Hiervoor zijn met name aanwijzingen bij mensen met T1DM. Bij stadium 2: de microalbuminure fase: giervoor geldt eigenlijk hetzelfde als in de normoalbuminure fase. Naast ACE-remmers blijken ook angiotensine-ii-antagonisten gunstig bij het tegengaan van verdere toename van albumineverlies, en uiteindelijk- verminderen van het risico op nierfunctieverlies. Bij stadium 3: de macroalbuminure fase: in deze fase is met name een zo goed mogelijke regeling van een verhoogde bloeddruk van belang (zie ook in het onderstaande). Om de bloeddruk hierbij adequaat te verlagen, blijken vaak meerdere medicamenten tegelijkertijd nodig te zijn. Het soort medicament, dat gebruikt wordt, maakt daarbij vaak minder uit dan de mate van bloeddrukdaling, die bereikt wordt. Echter, ook bij een min of meer normale bloeddruk heeft het voorschrijven van medicamenten als ACE-remmers en angiotensine-ii-antagonisten een gunstig effect, vaak tot heel laat in deze fase waarin ook de nierfunctie zelf achteruit kan (en zal) gaan. Bij mensen met een progressief diabetisch nierfalen is aangetoond dat eiwitbeperking zin heeft. Hierbij moet worden uitgegaan van een eiwitopname van aanvankelijk 60 gram per dag. Het lijkt daarbij nuttig het dieet zo aan te passen, dat met name de dierlijke eiwitten vermeden worden. Een dergelijke eiwitbeperking leidt vaak ook tot een verbetering van het vetspectrum. Gezien de frequent voorkomende vetspectrumafwijkingen bij zulke patiënten, is dit een extra gunstig effect. Bij stadium 4: bij verder nierfalen versnelt het tempo van de atherosclerose en neuropathie bij mensen met DM. Ook neemt bij ernstige nierinsufficiëntie de kans op bloeding in een door Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 8

diabetische retinopathie reeds beschadigde retina fors toe. Een dergelijke bloeding kan tot blindheid leiden. Met name het aanleggen van een shunt voor dialyse en de aanmelding voor transplantatie moet bij voorkeur reeds gebeuren bij een klaring van rond de 15 ml/ min (eerder dan bij mensen zonder diabetes mellitus). Hoewel de resultaten van niertransplantatie nog steeds minder goed zijn bij mensen met DM, zijn ze toch goed genoeg om een dergelijke ingreep niet meer met gemengde gevoelens onder ogen te zien. Bij die mensen, die daarvoor in aanmerking komen, is een gecombineerde nier-pancreastransplantatie een optie. Ook deze resultaten zijn de laatste jaren duidelijk verbeterd, met en positief effect op zowel morbiditeit als mortaliteit. De extreem grote kans op cardiovasculaire complicaties is evident. Er kunnen ernstige afwijkingen van de kransslagaderen (coronairen) bestaan, zonder dat er sprake is van een specifiek klachtenpatroon. Cardiovasculaire analyse, inclusief vaatfoto s van de kransslagaderen (coronairangiografie), kan afwijkingen aan het licht brengen, waarvoor ingrijpen (inclusief open hartoperatie) noodzakelijk is. De levensverwachting wordt door dit ingrijpen gunstig beïnvloed. Medicamenteuze behandeling van hypertensie In het algemeen kan geconcludeerd worden dat van veel medicamenten is aangetoond dat zij effectief zijn, dat de bloeddruk verlagende capaciteit onderling niet veel verschilt en dat per patiënt afgestemd wordt welk medicament effectief is en welk medicament bijwerkingen geeft of waarvoor een contraïndicatie bestaat. De keuze wordt daarnaast bepaald door het bestaan van andere risicofactoren zoals eiwitverlies in de urine (micro-albuminurie of macro-albuminurie), hiervoor lijken medicamenten die ingrijpen op het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) meer geschikt. Recente onderzoeken hebben immers aangetoond dat middelen die aangrijpen op het RAAS zowel de bloeddruk als het eiwitverlies gunstig kunnen beïnvloeden. Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 9

Tabel 2: Mogelijke keuzen voor antihypertensiva bij diabetes mellitus Bij T1DM: Met vaatlijden: ACE-remmer, betablokkade Met microalbuminurie: ACE-remmer Bij manifeste nefropathie: ACE-remmer, betablokker Bij T2DM: zonder vaatlijden: thiazide, ACE-remmer, betablokker, Ca-antagonist, Angiotensine-II-antagonist met vaatlijden: ACE-remmer, betablokker, thiazide, Ca-antagonist Bij geïsoleerde systolische hypertensie: Thiazide, calciumantagonist, Angiotensine-IIantagonist met microalbuminurie: ACE-remmer, Angiotensine-II-antagonist Bij manifeste nefropathie: Angiotensine-II-antagonist Bij bekende LVH: Angiotensine-II-antagonist Richtlijn Diabetische Nefropathie ADDENDUM pagina 10