Belangenverstrengeling Bijzondere vormen van F. Holleman Langerhansdagen 2015 Academisch prestige: AMC Praatjes/adviesraden: sanofi, MSD, Janssen, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca Alle (neven)inkomsten gaan naar research in het AMC Mw. Van den Hoven - MIDD Je ziet alleen wat je herkent. Eerst doofheid, later nierproblemen, niertransplantatie en DM Doofheid is het ergste Zeldza, diagnose vaak gemist Dachten eerst aan Syndroom van Alport Classificatie DM 1. DM type 1 2. DM type 2 3. Andere specifieke typen (secundaire ) 4. Zwangerschaps Elliot Joslin, 1946 No method for the classification of diabetics to my mind is satisfactory. No sooner are the boundary lines drawn than one case after another like sheep breaks through the fence 1
Classificatie DM 1. DM type 1 - LADA 2. DM type 2 3. Andere specifieke typen (secundaire ) 4. Zwangerschaps LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults Fenotype lijkt meer op type 2 Oudere leeftijd bij diagnose Aanvankelijk oraal behandeld BMI meestal iets hoger dan bij type 1 Maar antistoffen zoals bij type 1 Beta-cel massa lager dan bij type 2 Insulineresistentie en β-celmassa bij diagnose Massale β-cel destructie > type 1 Vooral insulineresistentie > type 2 Tragere β-cel destructie > LADA Autoimmuniteit LADA = vorm van type 1, want autoimmuniteit aantoonbaar Bruikbaar voor diagnose? Bruikbaar voor besluit om insuline te starten? NB bij allen progressie β-cel destructie (te meten mbv C-peptide) Gale, Diabetologia 2005;2195 100 90 80 70 60 50 40 30 Autoimmuniteit? -associated thyroid disease-associated celiac disease-associated pernicious anemiaassociated Gedachtenexperiment 200 patienten met DM 20 type 1 180 type 2 1 GADA 19 GADA + 9 GADA + 171 GADA 20 10 0 type I recent onset first degree relatives Jaeger et al. Diabetes Care, 2001;24:27-32 healthy control subjects 68% GADA + heeft klinisch type 1 (a priori 10%) 99,4% van GADA heeft klinisch type 2 (a priori 90%) 2
t = 0 t = 6 jaar UKPDS 1870 pt zonder insuline 237 insuline 1633 geen insuline 147 GADA 90 GADA + 87 GADA + 1546 GADA 177/1870 = 9,5% van type 2 is GADA+ Slechts 90/177 = 51% van GADA+ is insulinebehoeftig na 6 jaar Slechts 90/237 = 38% van insulinebehoeftigen was GADA+ Conclusie LADA LADA is auto-immuun type 1 Met geringere /tragere β-cel destructie De patiënt kan initieel oraal behandeld worden Positieve antistoffen bij een oudere patiënt helpen niet bij de beslissing insuline te starten Gale, Diabetologia 2005;48:2195 Classificatie DM Oorzaken secundaire 1. DM type 1 2. DM type 2 3. Andere specifieke typen (secundaire ) 4. Zwangerschaps G. Zeldze immuungemedieerde vormen Oorzaken secundaire G. Zeldze immuungemedieerde vormen MIDD Maternally Inherited Diabetes and Deafness Mutatie in mitochondrieel DNA (m.3243a>g) Overerving via vrouwelijke lijn /moederskant Falen van energievoorziening cel Wisselende mate van ernst MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes Cellen met hoog energieverbruik kwetsbaar β cellen, gehoororgaan, netvlies, spieren, nieren, hart, hersenen Kavvoura, Fainia. Mitochondrial. Diapedia http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851356.4 3
MIDD << 1% van alle DM Ongeveer 85% van dragers krijgt DM Begin meestal rond 35-40 jaar [11-68] Geen auto-immuniteit, wel β-cel falen door hoge energiebehoefte β-cel Ongeveer 75% doof, meestal vóór DM Vaak nierfalen, onafhankelijk van DM Spierkrp/spierzwakte bij 40% Kavvoura, Fainia. Mitochondrial. Diapedia http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851356.4 Zeldzaheden Wolfr syndrome = DIDMOAD (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness) 1:770.000 Alström Syndrome: retinal dystrophy, neuronal hearing loss, obesity and insulin resistance 1: 1.000.000 Lawrence Moon /Bardet Biedl syndroom Etc etc Oorzaken secundaire Relatief frequent G. Zeldze immuungemedieerde vormen Oorzaken secundaire G. Zeldze immuungemedieerde vormen MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Monogene afwijking leidend tot β-cel falen en DM Autosomaal dominant, klinisch heterogeen Ongeveer 1:10.000 bevolking 0,5-2% van alle patënten Inmiddels 13 genen, en zeer veel mutaties Meestal betrokken bij insuline-productie en afgifte Bell, Nature 2001 4
Glucose (mmol/l) Klinische kenmerken MODY Begin DM meestal tussen 20 en 50 jaar Insuline onafhankelijk op den duur kan insuline nodig Meestal duidelijke filie-annese Meestal geen tekenen insuline-resistentie Meestal geen auto-immuniteit aantoonbaar Belangrijkste vormen MDOY MODY3 = HNF1α-mutatie Hepatocyte Nuclear Factor 1-alfa ± 30-50% van alle MODY MODY2 = GCK-mutatie Glucokinase ± 30-50% van alle MODY HNF1α (MODY 3) Mechanisme niet goed bekend 95% van dragers krijgt DM Meestal tussen 20 ste en 40 ste Hoge postprandiale excursie bij laag nuchter glucose Onvermogen insulineafgifte te verhogen HNF1α (MODY 3) Lage glucosedrempel nier >> glucosurie Laag hs-crp Sterke respons op SU derivaten Hypoglycemie bij normale dosis Lange termijn complicaties http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851244.26 http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851244.26 GCK (MODY 2) Glucokinase is de glucosesensor van de β-cel Heterozygote inactiverende mutatie geeft MODY2 Homozygote inactiverende mutatie geeft Permanente Neonatale Diabetes (PNDM) Lage postprandiale excursie bij stabiel verhoogd nuchter glucose Ander setpoint van glucose-insulinerespons GCK (MODY2): normale respons bij hogere grenswaarde 20 16 12 8 4 DM2 GCK - MODY2 Normaal http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851237.21 00 03 06 09 12 15 18 21 24 Tijd 5
GCK (MODY 2) Meestal bij toeval / screening ontdekt Diagnose soms pas op hoge leeftijd HbA1c blijft meestal < 64 mmol/mol (8%) Geen lange termijn complicaties Wanneer aan MODY denken? Diabetes onder de 25 jaar Positieve filie-annese Zelfs indien ouders gelabeld als type 1 of type 2 Geen keto-acidose, makkelijk te reguleren DM Geen tekenen insulineresistentie (niet-obees) C-peptide persisteert tot na 3 jaar DM Geen antistoffen aantoonbaar http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851237.21 Bij diagnose jonger dan 6 mnd Ja Genetisch testen: neonatale DM Doofheid of andere neurologie Ja Klinische kenmerken o.a.: Insuline-afhankelijkheid bij diagnose Keto-acidose Ja Auto-antistoffen Genetisch testen: MIDD Waarschijnlijk DM1 Persisterend C-peptide >0.2 nmol/l na 3 jaar Klinische kenmerken o.a.: 30 jaar bij diagnose honeymoon Geen auto-antistoffen Geen insuline-resistentie Hs-CRP <0.5 g/l 2 generaties met DM 45 jaar Ja Ja Overweeg genetisch testen: Waarschijnlijk DM2 MODY KR Owen. Clin Med 2013;3:278-281 Take home message Er is meer dan DM1 en DM2 Let op ongebruikelijke kenmerken Extreme insulineresistentie Afwijkende vetverdeling Doofheid, neurologische problemen Filiair patroon LADA is type 1 met minder fulminant beloop MODY overwegen bij atypische presentatie & positieve filie-annese www.diapedia.org 6