ONTWIKKELINGEN IN DE BEHANDELING VAN TYPE 2 DIABETES: INCRETINE MIMETICA EN DPP-IV REMMERS H. Pijl Achtergrond Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door ongevoeligheid voor de metabole effecten van insuline en een (relatief) insuline secretie defect. Als gevolg van deze afwijkingen ontstaat (postprandiale) hyperglycemie en ontregelt de vetstofwisseling nogal eens zodanig dat hypertriglyceridemie ontstaat en de plasmaconcentratie van HDL cholesterol daalt. Zoals bekend verhogen deze metabole veranderingen de kans op microvasculaire ziekte (retinopathie, nefropathie), neuropathie en macrovasculaire pathologie. Controle van de glucose- en lipide-concentratie in plasma beperkt de kans dat deze vaak invaliderende aandoeningen zich ontwikkelen aanzienlijk. De huidige strategie voor de behandeling van DM2 is vastgelegd in (huisartsen-) standaarden en behelst "life-style" verandering als eerste lijn interventie (calorische beperking, adekwate macronutrienten selectie en fysieke inspanning), waarmee zowel insuline gevoeligheid als secretie aanzienlijk verbeteren. Helaas zijn weinigen in staat hun levensstijl blijvend aan te passen, waardoor medicamenteuze interventie vaak noodzakelijk is. Stimulatie van insuline secretie door sulphonylureum derivaten, remming van de endogene glucose productie door metformine en verbetering van de insuline-gevoeligheid door metformine en thiazolidinedione preparaten zijn momenteel de mogelijkheden voor orale medicamenteuze behandeling. Uiteindelijk is echter regelmatig insuline therapie noodzakelijk voor adekwate metabole controle en zelfs daarmee bereikt een substantieel deel van de patiënten geen acceptabele glycemie/lipidemie. Er is dus behoefte aan betere interventies voor deze nu langzaamaan pandemische ziekte. Incretines Al in de jaren 60 werd vastgesteld dat aanzienlijk meer insuline wordt gesecerneerd in antwoord op een orale glucose belasting dan na een intraveneuze glucose bolus die identieke plasma concentraties van glucose geeft. Dit zogenaamde "incretine-effect" bleef lang onbegrepen. Eind jaren 70 werd een "glucagon-achtig" peptide (GLP-1) geisoleerd uit de darm van varkens, dat door endocriene L-cellen in de meer distale tractus digestivus (jejunum, colon) in de circulatie wordt gesecerneerd in antwoord op een 29
maaltijd. Proximaal (duodenum) zijn ook L-cellen waargenomen, die verantwoordelijk zijn voor de vroege (<15 min) stijging van de plasma GLP- 1 concentratie na voedselinname. Stimulatie van de GLP-1 afgifte vindt plaats door nutriënten flux in de L-cel en door (entero-)neurale en hormonale prikkels. Intraveneuze toediening van glucose of andere nutriënten geeft geen stijging van de GLP-1 concentratie in plasma. GLP-1 stimuleert de insuline secretie en draagt zo bij aan het zogenaamde "incretine-effect". Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) is het meest belangrijke andere incretine molecuul dat is geïdentificeerd. GIP wordt geproduceerd door K-cellen in de proximale tractus digestivus (duodenum), en net als GLP-1 afgegeven aan de circulatie in antwoord op voedselinname. Beide peptiden dragen in aanzienlijke mate bij aan de stijging van de insuline concentratie in plasma na inname van voedsel. Daarnaast blijken incretines een groot aantal andere functies te hebben die zijn samengevat in tabel I. Tabel I: Functies toegeschreven aan incretine-peptiden (GLP-1 en GIP). - Stimulatie van glucose afhankelijke insuline secretie - Stimulatie van beta-cel groei - Remming van beta-cel apoptosis - Stimulatie van insuline gemedieerde glucose opname in spier- en vetweefsel - Remming van postprandiale glucagon secretie - Remming van maagontlediging - Remming van voedselinname Incretines en type 2 diabetes Bij patiënten met type 2 diabetes is de GLP-1 secretie na een maaltijd afgenomen. Bovendien zijn deze patiënten minder gevoelig voor GIP (de GIP secretie is normaal). Het is heel goed mogelijk dat de afgenomen incretine effecten een rol spelen in de pathogenese van de (relatieve) insuline deficiëntie bij type 2 diabetes. In ieder geval hebben de incretines een aantal effecten die potentieel buitengewoon nuttig zijn voor de behandeling van type 2 diabetes. In de eerste plaats stimuleren ze de glucose-afhankelijke insuline secretie, dat wil zeggen dat ze zonder hyperglycemie geen effect hebben op insuline. Dat maakt de kans op hypoglycemieën bij behandeling met incretines erg klein. Daarnaast lijken ze de beta-cel te beschermen tegen apoptose en de groei van β-cellen te stimuleren, hetgeen belangrijk is omdat β-cel verval een cruciaal facet vormt van de pathogenese van type 2 diabetes. Incretines (met name GLP-1) lijken de effecten van insuline op de glucose opname in weefsels te stimuleren, hetgeen de glucoregulatie bij deze patiënten uiteraard ten goede kan komen. Tot slot remmen incretines de eetlust en induceren daarmee gewichtsverlies bij chronische toediening. Al 30
deze metabole effecten zijn aangetoond in proefdieren en een groot aantal inmiddels ook in mensen (alleen de bescherming van β-cellen bij mensen moet nog worden bewezen). Al met al zijn incretines dus potentieel uitstekende kandidaten voor gebruik bij de behandeling van type 2 diabetes. Het belangrijkste struikelblok in dit kader is de zeer korte half-waarde tijd in plasma van deze peptiden: binnen enkele minuten worden beide peptiden geïnactiveerd door dipeptidyl dipeptidase IV (DPP-IV). Continue toediening is dus noodzakelijk om effectieve plasma concentraties te bereiken. Om dit probleem te omzeilen zijn 2 strategieën gebruikt: er zijn incretine mimetica ontwikkeld die veel minder snel door DPP-IV worden afgebroken en er zijn remmers van DDP-IV gemaakt die zorgen voor vertraagde afbraak van circulerend GLP-1 (en GIP). Omdat de klinische potentie van incretine therapie hoog wordt ingeschat zijn een groot aantal van deze middelen momenteel in ontwikkeling. Een eerste incretine mimeticum is al geregistreerd voor de behandeling van type 2 diabetes in de VS. Vanaf volgend jaar worden de eerste medicamenten op de Europese markt verwacht. Ik zal nu in het kort de klinische aspecten van beide klassen van medicamenten de revue laten passeren. Incretine mimetica Incretine mimetica vormen een nieuwe groep van medicamenten die de biologische effecten van de endogene incretines voor een belangrijk deel nabootsen. Hoewel de metabole impact van deze middelen dus sterk lijkt op die van de incretines, is het nog onduidelijk of alle effecten via de GLP-1 en/of GIP receptoren tot stand komen. Exenatide Exendin-4 is een eiwit dat bestaat uit 39 aminozuren, geïsoleerd uit het speeksel van het Gila monster (Heloderma suspectum), een giftige hagedis die voornamelijk in de woestijnen van de VS voorkomt. Het komt voor 53% overeen met GLP-1 bij mensen, maar wordt veel minder snel door DPP-IV afgebroken. Exenatide (Byetta TM, Eli Lilly) is synthetisch exendin-4 en het eerste incretine mimeticum dat voor medische toepassing beschikbaar is (nu alleen nog in de VS). Exenatide bindt aan de GLP-1 receptor met veel hogere affiniteit dan endogeen GLP-1. Het heeft veel van de biologische effecten van GLP-1, maar verschilt in sommige aspekten (GLP-1 remt de gastrine secretie, Exenatide doet dat niet). Exenatide wordt subcutaan toegediend en in het algemeen twee maal daags gedoseerd, bij voorkeur samen met of binnen 60 minuten vooraf een maaltijd. Indien als zodanig gebruikt verlaagt exenatide (2 dd 10 µg) de nuchtere en postprandiale glucose concentratie bij patiënten 31
met type 2 diabetes die onvoldoende zijn gereguleerd met sulphonylureumderivaten en/of metformin. Het HbA1C daalt na 30 weken therapie met 1-1.5%. De verbetering van glucoregulatie komt langs verschillende wegen tot stand: Exenatide stimuleert de glucose afhankelijke insuline secretie en de glucose opname in spier en vetweefsel. Bovendien reduceert het de postprandiale glucagon secretie en het lichaamsgewicht (met enkele kilogrammen na een half jaar behandeling). De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinaal: misselijkheid komt in een groot percentage van de patienten voor ( 50%), maar kan worden beteugeld door de eerste weken een lagere dosis te gebruiken (2 dd 5 µg) en het neemt evident af in de loop der tijd. Braken ( 17%) en diarree ( 8%) komen ook significant vaker voor dan bij placebo. De metabole effecten en bijwerkingen van Exenatide staan samengevat in tabel 2. Liraglutide Liraglutide (NovoNordisk) is een GLP-1 derivaat waaraan een vetzuur is gebonden, dat de opname vanuit de subcutis en de afbraak door DPP-IV (als gevolg van binding aan albumine in de circulatie) sterk vertraagt. Liraglutide is ten minste zo grondig klinisch getest als Exenatide, maar het heeft wat achterstand in het registratie-traject. Het lijkt vrijwel alle effecten van GLP-1 te bezitten. Het wordt één maal daags subcutaan geïnjecteerd. Liraglutide als monotherapie is even effectief als metformin of glimepiride (SU derivaat) als het gaat om verlaging van HbA1C. Na 12 weken reduceert 750 µg liraglutide het HbA1C met 0.75%. Daarbij daalt het gewicht 1 kg. Er is nog niets bekend over de effecten van Liraglutide als adjuvans bij andere orale antidiabetica. Het bijwerkingen profiel lijkt wat gunstiger dan dat van Exenatide: misselijkheid, braken en diarree komen voor maar in veel lagere frequenties ( 2-10% van de patienten). Effecten en bijwerkingen staan samengevat in tabel II. 32
Tabel II: Effecten en bijwerkingen van incretine mimetica en DPP-IV remmers. Incretine mimetica Exenatide Liraglutide DPP-IV remmers Vildagliptin dosis/toedieningsroute metabole effecten bij DM2 bijwerkingen 2 dd 10 µg subcutaan 1 dd 750 µg, subcutaan 1 dd 50 mg per os verlaging nuchtere en postprandiale bloedsuiker verlaging HbA1C ( 1%) na 30 weken naast SU derivaat en/of metformin inhibitie van β-cel verval (proefdieren) gewichtsreductie ( 3 kg in 30 weken) verlaging nuchtere en postprandiale bloedsuiker verlaging HbA1C ( 0.75%) als monotherapie inhibitie van β-cel verval (proefdieren) effect op gewicht nog onduidelijk ( -1 kg na 12 weken) verlaging van nuchtere en postprandiale bloedsuiker verlaging van HbA1C (0.6-1%) na 1 jaar behandeling naast Metformin Verbetering van β-cel functie (bij dieren en mensen) Geen effect op gewicht misselijkheid ( 50%) braken ( 15%) diarree ( 8%) misselijkheid ( 8%) braken ( 4%) diarree ( 2%) geen significante gemeld alle GI bijwerkingen m.n. in de eerste weken en minder bij langzaam optitreren van dosis bijwerkingen alleen bij gebruik hoogste dosis (750 µg) nog geen gegevens over effecten als adjuvans bij geregistreerde middelen Aantal klinische studies nog beperkt 33
Andere mimetica CJC1131 (ConjuChem/) en ZP10 (Zealand Pharma/Aventis) zijn 2 andere mimetica die in een minder ver gevorderd stadium van ontwikkeling zijn. Preklinische en klinische gegevens die nu beschikbaar zijn laten echter ook effecten zien die vergelijkbaar zijn met die van GLP-1. Dipeptidyl dipeptidase IV remmers DPP-IV remmers vertragen de afbraak van endogene incretines en versterken daarmee hun biologische impact. Er zijn momenteel een aantal DPP-IV remmers in ontwikkeling. Bij proefdieren blijken de remmers de activiteit van DPP-IV sterk te reduceren (tot 10% van de normale activiteit), de half-waarde tijd van exogeen toegediend GLP-1 sterk te verlengen, de plasma concentratie van GLP-1 te verhogen, en (postprandiale) glucose concentraties te verlagen. Omdat DPP-IV in veel weefsels tot expressie komt en een groot aantal peptiden afbreekt, draagt inhibitie van de activiteit van dit enzym het risico in zich dat bijwerkingen optreden als gevolg van hyperactiviteit van andere eiwit signaalsystemen. Daar zijn echter tot nu toe (enigszins verrassend) geen (pre)klinische aanwijzingen voor. Het is echter belangrijk om te vermelden dat op dit moment nog betrekkelijk weinig resultaten van klinische studies zijn gepubliceerd. Vildagliptin Vildagliptin (Novartis Pharmaceuticals) is de DPP-IV remmer die op dit moment het verst in ontwikkeling is. Het wordt een maal daags oraal gebruikt. In een dosering van 100 mg gedurende 4 weken verhoogt het de circulerende GLP-1 concentratie, verlaagt het de postprandiale en nuchtere glucose concentratie en de glucagon concentratie in plasma van type 2 diabetes patiënten die met alleen dieet metabool gecontroleerd worden. Wanneer Vildagliptin in een dosering van 50 mg 1dd wordt toegevoegd aan Metformin als monotherapie verlaagt het de HbA1C concentratie met 0.6% (van 7.7 naar 7.1%) na 12 en 52 weken (waarin de placebo groep een HbA1C stijging van 0.5% te zien gaf). Zowel de postprandiale als de nuchtere bloedsuiker worden door Vildagliptin verlaagd in deze setting, terwijl de postprandiale insuline concentratie toeneemt. Daarnaast verlaagt Vildagliptin de glucagon concentratie in plasma na een maaltijd. Het bijwerkingen profiel is opmerkelijk gunstig. Tijdens 1 jaar behandeling met 50 mg per dag zijn er geen significante bij-effecten. Hypoglycemie komt mogelijk iets vaker voor met Vildagliptin (2 van 42 patienten gedurende 1 jaar behandeling). De gastrointestinale bijwerkingen die bij de incretine mimetica optreden worden bij gebruik van Vildagliptin vooralsnog niet gemeld. De effecten en bijwerkingen van Vildagliptin staan samengevat in tabel 2. 34
Andere DDP-IV remmers Sitagliptin (Merck Sharpe & Dohme), Saxagliptin (Bristol-Myers Squibb), P93/01 (Probiodrug and OSI Pharmaceuticals) en P32/98 (Probiodrug en MSD) zijn andere DPP-IV remmers, die momenteel in een minder ver gevorderd stadium van ontwikkeling zijn. Plaatsbepaling in de behandeling van type 2 diabetes Incretine mimetica en DPP-IV remmers zijn ontwikkeld voor de behandeling van type 2 diabetes op basis van het biologische gegeven dat het incretine effect is afgenomen bij deze ziekte. Deze middelen hebben metabole effecten die sterk lijken op die van endogene incretines: ze stimuleren de glucose geinduceerde insuline secretie, ze remmen de postprandiale glucagon productie, ze verlagen nuchtere en postprandiale plasma glucose concentraties en HbA1C en ze inhiberen beta-cel verval. In potentie zijn het dus middelen die een belangrijke deel van de pathofysiologie van type 2 diabetes gunstig moduleren. Qua effectiviteit met betrekking tot de glucoregulatie ontlopen de verschillende middelen elkaar niet veel. Over de veiligheid zijn de laatste woorden nog niet gesproken: op de korte termijn zijn er opmerkelijk weinig bijwerkingen (hoewel met name de mimetica vervelende gastro-intestinale bijwerkingen kunnen hebben), maar hoe veilig deze medicamenten op de lange termijn zijn moet nog blijken. Het is niet ondenkbaar dat langdurige (over) stimulatie van beta-cellen tot nesidioblastose (beta-cel proliferatie) en hyperinsulinemie leidt. Bovendien is nog onduidelijk of remming van DPP-IV in andere weefsels dan het plasma compartiment op lange termijn geen ongunstige effecten met zich meebrengt. Mijn inschatting is dat de incretine mimetica en DPP-IV remmers in eerste instantie geregistreerd zullen worden voor gebruik als adjuvans naast oudere middelen voor de behandeling van type 2 diabetes. Wanneer echter blijkt dat deze medicamenten ook op de lange termijn veilig zijn, is het wellicht wenselijk al vroeg in het ziekteproces te interveniëren. In de eerste plaats pakken deze geneesmiddelen een aantal pathofysiologische facetten van type 2 diabetes gelijktijdig aan. In de tweede plaats kunnen de dan nog aanwezige beta-cellen gespaard worden door vroegtijdige interventie, terwijl dat uiteraard in een laat stadium van de ziekte, wanneer de beta-cellen grotendeels te gronde zijn, niet meer mogelijk is. Al met al geloof ik dat met de komst van deze nieuwe medicamenten een belangrijke stap voorwaarts wordt gezet in de behandeling van type 2 diabetes mellitus. 35
LITERATUUR 1. Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22(8):1016-23. 2. Harder H, Nielsen L, Tu DT, Astrup A. The effect of liraglutide, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h energy expenditure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(8):1915-21. 3. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004; 27(6): 1335-42. 4. Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and betacell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53(5):1187-94. 5. Ahren B, Pacini G, Foley JE, Schweizer A. Improved Meal-Related {beta}-cell Function and Insulin Sensitivity by the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes Over 1Year. Diabetes Care 2005; 28(8):1936-40. 6. Mari A, Sallas WM, He YL, Watson C, Ligueros-Saylan M, Dunning BE, Deacon CF, Holst JJ, Foley JE. Vildagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor, Improves Model- Assessed {beta}-cell Function in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(8):4888-94. 7. Ahren B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(12):2874-80. 8. Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2078-4. 9. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1092-100. 10. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28(5):1083-91. 11. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(11):2628-35. 12. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, Taylor K, Kim D, Aisporna M, Wang Y, Baron AD. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(7):3082-9. 13. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today 2005; 10(10):703-10. 36
37
38