Polyglobulie. Moderator Dr. B.J. Biemond, Dr. G.J. Timmers. 1st author / speaker Dr. Peter A.W. te Boekhorst

Transcriptie

1

2 Polyglobulie Moderator Dr. B.J. Biemond, Dr. G.J. Timmers 1st author / speaker Dr. Peter A.W. te Boekhorst

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Peter A.W te Boekhorst Erasmus MC Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

4 Casus I Dhr. R, 47 jaar Medische voorgeschiedenis: Blanco Anamnese: Geen klachten, nabloeding na vasectomie Geen eerdere bloedingsproblemen etc. Enkele weken daarna longembolieën, tevens bloedbeeldafwijkingen Medicatie: Acenocoumarol

5 Casus I Dhr. R, 47 jaar Lichamelijk onderzoek: Geen bijzonderheden, met name geen palpabele milt of lever Laboratoriumonderzoek: Hb Ht Leuco s 13,2 mmol/l 0,69 l/l Trombo s 260 x10 9 /L 9,0 x10 9 /L, normale diff Lever en nierfunctie ongestoord JAK-2 mutatie is niet aantoonbaar, normale bloedgas BM: verdacht voor PV, BM kweek: geen spontane erytroide kolonie vorming

6 Casus I Dhr. R, 47 jaar Vraag: Welke onderzoeken zet u in? a) JAK2 exon12 mutatie b) Calreticuline mutaties c) MPL mutatie d) ASXL1 mutatie

7

8 Casus I Dhr. R, 47 jaar Vraag: Welke studie toonde het belang van trombocyten aggregatie remming aan bij PV? a) COMFORT I studie b) ECLAP studie c) PVSG trial d) RESPONSE trial

9 ECLAP studie Landolfi et al, NEJM 2004

10 Casus I Dhr. R, 47 jaar Vraag: U streeft een Ht na van 0.45 l/l of lager. Hoe strikt bent u in het handhaven hiervan? a)niet erg strikt. Als het Ht wat hoger is maakt dat niet zoveel uit b)heel strikt om het risico op trombo-embolische complicaties te beperken

11 Marchioli R et al. N Engl J Med 2013;368:22-33.

12 Casus I Dhr. R, 47 jaar Vraag: Start u met cytoreductieve therapie? a)ja, er is sprake van een hoog risico PV en dus is hier een indicatie voor b)nee, dat is in dit geval niet nodig

13 High risk PV heeft indicatie voor cytoreductie, echter indien Ht beheerst kan worden met aderlatingen en overig bloedbeeld normaal: geen indicatie Evidence van cytoreductie op effect kans op tromboembolische complicaties vooral ook afkomstig van ET data, maar ook PV studies Leucocytose >15 x10 9 /l wordt als risicofactor voor het optreden van trombo-embolische complicaties beschouwd

14 Casus II Dhr. P, 50 jr Medische voorgeschiedenis 1994: Diagnose Polycythaemia Vera Start ASA en cytoreductie (hydrea) Onvoldoende effect hydrea start alfa- interferon 2004 staken interferon wegens bijwerkingen (depressie en leverfunctie stoornissen) gestaakt, herstart hydrea 2007: start PEG-interferon ivm persisterend verhoogd HT snel weer gestaakt. Continueren hydrea 2010: onder hydrea arteriele trombose Dig 4 rechterhand 2011 (juni): hydrea tijdelijk gestaakt ivm huidtox waarna verbetering Hierna 2-3 wekelijks flebotomieën

15 Casus II Dhr. P. Anamnese Vermoeid, nachtzweten, grieperig gevoel Klachten tgv splenomegalie Veel jeuk met name na douchen Afname huidafwijkingen na staken hydrea Hematomen extremiteiten Medicatie Calcium/vit D3, clopidogrel 75mg, ascal 100mg Overig Flebotomieën 1 x per 2 à 3 weken

16 Casus II Dhr. P. Lichamelijk onderzoek WHO 0 Cor/pulmones: gb Huid: nog papulomateuze afwijkingen Milt ca 8 cm palpabel, lever ca 2 cm palpabel Overig Lab: Hb 7.0, Ht 0.38, MCV 72, T 1490, L 14, diff gb, ferritine 12, transferrine sat 4% Echo abdomen: Forse splenomegalie met craniocaudale lengte van 19,2 cm Hepatomegalie van 19 cm

17 Casus II Dhr. P. Vraag: Is hier sprake van PV of is er sprake van een Post-PV myelofibrose? a) Ja b) Nee c) U verricht een botbiopt om dat te beoordelen

18 Criteria Post PV MF Vereiste criteria: 1.Diagnose polycythemia vera in VG 2.BM fibrose graad 2 3 (0 3) of graad 3 4 (0 4) Additionele criteria (2 nodig): Anemie/verlies van noodzaak tot aderlaten (zonder cytoreductie) Leuko-erythroblastair bloedbeeld Toename splenomegalie (>5 cm palp) of ontwikkelen van nieuwe splenomegalie 1 of of meer van 3 constitutionele symptomen: gewichtsverlies, nachtzweten, onverklaarde koorts

19 Studie opzet RESPONSE trial Eindpunten: Ht < 45% in combi met afname splenomegalie > 35% Normalisatie leuko s en trombo s Duur van respons Afname constitutionele symptomen A.Vannucchi et al NEJM 2015;372:426-35

20 Casus II Dhr. P. Patiënt stemt toe in deelname aan de studie Hij voldoet aan de inclusie criteria en wordt geïncludeerd Randomisatie: BAT arm (investigators choice)

21 Casus II Dhr. P. Vraag Voor welke therapie kiest u? a)hydroxycarbamide b)peg-ifn c)anagrelide d)geen, expectatief

22 BAT IMIDs 5% observation 15% Pipobroman 2% HU 59%

23 Resultaten Aantal flebotomieën: Ruxolitinib vs BAT: 19,8% vs 62,4% A.Vannucchi et al NEJM 2015;372:426-35

24 Effect op symptomen

25 PV en indicatie ruxolitinib Hydroxycarbamide resistentie/intolerantie: (ELN criteria) Het niet bereiken van een adequaat therapeutisch effect bij een dosering van 2 g/dag gedurende 12 weken therapie, OF indien het beoogde therapeutisch effect niet bereikt wordt bij een maximaal te tolereren dosering van <2 gram/dag. Onder een inadequaat therapeutisch effect wordt verstaan: Ht beheersing onvoldoende reductie op trombocyten/leukocyten aantal onvoldoende effect op symptomatische splenomegalie Hydroxycarbamide intolerantie Onvoldoende beheersen van ziekte gerelateerde klachten

26 Casus III Mw K. A., 18 jaar Medische Voorgeschiedenis: 2009 kindergeneeskunde opname in verband met bovenbuikklachten, opgezette lever; eci; sindsdien last gehouden hyperventilatie longembolieën links en rechts met tekenen van pulmonale hypertensie en hepatosplenomegalie.

27 Casus III Mw. K. A. Anamnese: -Bovenbuiksklachten -Geen dyspnoe, echter -Palpitaties, drukkend gevoel op de borst bij inspanning Medicatie: -Esomeprazol -Acenocoumarol -Orale anticonceptie Lichamelijk Onderzoek: -Lever: 1 cm palpabel -Milt: 2 cm palp

28 Casus III Mw. K. A. Lab onderzoek: Hb 10,5 mmol/l Ht 0,55 l/l MCV 72 fl Leuco s 4,0 x10 9 /l, normale diff Trombo s 104 x10 9 /l Ferritine 5 µg/l J-GT en LDH licht verhoogd

29 Casus III Mw. K. A. Op dit moment aanvullende informatie? Anamnese? LO? Lab?

30 Casus III Mw. K. A. Vraag Wat doet u op dit moment aan aanvullende diagnostiek? a)moleculaire diagnostiek? (JAK2 mutatie) b)beeldvorming? (CT) c)epo spiegel? d)beenmerg aspiraat/biopt?

31 Casus III Mw. K. A. Uitslagen: -JAK2V617F mutatie niet aantoonbaar -Beeldvorming: hepatosplenomegalie -Epo spiegel: >2000 U/l -Beenmerg onderzoek: Revisie BM biopt elders, zeer celrijk BM, overheersende erytropoiese, relatief behouden megakaryopoiese, verdacht voor MPN: PV

32 Casus III Mw. K. A. Vraag: Wilt u nog aanvullend een JAK2 exon 12 mutatie? -JA -NEE

33 Casus III Mw. K. A. Dus: Jonge vrouw met al langer bestaande buikklachten, longembolieën (mgl pulmonale hypertensie), hepatosplenomegalie en in het lab een hoog Hb/Ht met Fegebrek zonder JAK-2 mutatie en een zeer hoge epospiegel Wat is uw volgende stap om tot een diagnose te komen?

34 Casus III Mw. K. A. Vraag: a) U stelt een differentiaal diagnose op b) U meet een O2 saturatie c) U laat de CT herbeoordelen om een epo producerende tumor uit te sluiten d) U laat aanvullend lab onderzoek verrichten

35 Casus III Mw. K. A. Erytrocytose en hoog/normale epo spiegel: -Reactief op lage zuurstofsaturatie? - Cardio-pulmonaal? - Cave intermitterend lage O2 saturatie bij OSAS, verblijf grote hoogte -Normale zuurstofsaturatie? - HbCO - Epo producerende tumor, niercysten, nierarteriestenose - Zeldzame aandoeningen: - Methemoglobinaemie - Hb-pathie - VHL genmutaties (Chuvash polyglobulie) - 2,3 DPG mutase afwijkingen etc, etc, etc K. de Heer et al, NTVG 2007;151:1770-6

36

37 Casus III Mw. K. A. Uitgebreide analyse naar oorzaak erytrocytose met hoge epospiegel bij deze patiënte -Exon-1 mutatie VHL gen (von Hippel-Lindau tumor suppressor gen) -Indicatie familie onderzoek -Behandeling erytrocytose?

38 Hoe gaat u patiente behandelen? a)u start met lage dosis ASA b)u start met flebotomieen c)u doet beiden d)u start met cytoreductieve therapie e)u voert een expecatief beleid

39 Erytrocytose en reductie Ht - Ht reductie is afhankelijk van onderliggende aandoening - Ht controle bij PV: geen discussie. In andere gevallen wel discussie, geen evidence (geen studies/data) - Wel overwegen indien er zich trombo-embolische embolische complicatie s hebben voorgedaan - Wel overwegen bij zeer hoge Ht s: indien >3x SD (bv bij mannen indien Ht>0.54 l/l. Target Ht ter discussie MF McMullin et al, BJH 2005;130:

40