Plussen en minnen in de MPN hoe krijg je de Ph- MPN positief en de Ph+ MPN negatief?

Transcriptie

1 Plussen en minnen in de MPN hoe krijg je de Ph- MPN positief en de Ph+ MPN negatief? Dr. Peter E. Westerweel, hematoloog Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

2 Klinische Dag NVvH 15 oktober 2015 Disclosure belangen Dr. Peter E. Westerweel subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties) Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: Amgen, Ariad, BMS, Gilead, Novartis, Takeda Novartis

3 Poli hematologie: trombo s van 1200 en Raynaud fenomeen

4 Poli hematologie: trombo s van 1200 en Raynaud fenomeen JAK2 positief Diagnose: JAK2-positieve Essentiële Trombocytose met arteriële occlusies in de vingers (of is nog meer informatie nodig?)

5 Poli hematologie: Leuko s van 50 met maffe diff en maffe vlekjes PB BM

6 Spoedje Vrijdagmorgen 08:00 labafname Vrijdagmiddag 17:00 uitslag BCR-abl: positief Diagnose: CML in blastcrisis met huidlokalisaties

7 WHO 2008

8 MPN spectrum WHO 2008 Essentiële Trombocytose (ET) Polycythemia Vera (PV) Primaire Myelofibrose (PMF) Chronische Myeloide Leukemie (CML) t(9;22) Philadelphia chromosoom, BCR-Abl William Dameshek Beschrijving MPN in 1951

9 Soms opschuiving in spectrum

10 Werkingsmechanismen Jäger & Kralovics. Haematologica 2010

11 Incidentie JAK2 en alternatieve JAK-STAT activerende mutaties N. Cross. Am Soc Hemat Educ Program 2011

12 Nieuwe ontdekking: Mutaties in calreticuline-receptor (CALR)

13 Huidig moleculair perspectief MPN Van de patienten met onbekende mutatie wordt aanzienlijk deel verklaard door CALR mutatie: 67% in ET en 88% in PMF Nog slechts 7 procent van MPN patienten is triple-negative Klampfl et al. NEJM 2013

14 Werkingsmechanismen Mutated CALR Jäger & Kralovics. Haematologica 2010

15 Prognostische impact mutaties Klampfl et al. NEJM 2013

16 Prognostische impact mutaties bij ET (let op triple-negatives) Incidentie trombotische events JAK2-mut CALR-mut p < 60 jr 44.4 % 23.4% jr 39.2 % 32.3 % 0.5 CALR+ ET bij patienten <60-65 jr: relatief gunstige prognose Ondanks hoge trombocytgetallen! Gangat Eur J Haematol 2015; Chao & Gotlib. Blood 2014

17 Prognostische impact mutatiestatus bij PMF (let op triple-negatives ) Leukemic transformation Rumi et al. Blood 2014

18 Toepassing diagnostiek? Patiente 43 jaar, bij toeval gevonden trombocytose (Tr 580 x 10 E 9/l) met overigens normaal bloedbeeld, normaal LDH. Geen klachten. Geen splenomegalie.

19 Toepassing diagnostiek? Patiente 43 jaar, bij toeval gevonden trombocytose (Tr 580 x 10 E 9/l) met overigens normaal bloedbeeld, normaal LDH. Geen klachten. Geen splenomegalie. Ferritine 101 Perifeer bloed mutatie-analyse: JAK2 negatief, CALR mutatie positief, MPL negatief Diagnose rond? Is er nog indicatie beenmergonderzoek?

20

21 Diagnoseschema voor de praktijk 2015? Acute fase respons? Geïsoleerde trombocytose >450 Ijzergebrek? Uitsluiten reactieve trombocytose Bcr-abl positief JAK2, CALR, MPL Mutatieanalyse (+ BCR-ABL) mutatie aantoonbaar mutaties negatief Ijzersuppletie follow-up trombocytose nee Aanwijzingen PMF? Leukocytose? Myeloide voorlopers in PB? Constitutionele symptomen? LDH-verhoging? Splenomegalie? ja Beenmerg Afhankelijk BM morfologie Diagnose CML (werk)diagnose ET Diagnose PMF MPN negatief

22 Diagnoseschema voor de praktijk 2015? Bcr-abl positief JAK2 positief Geïsoleerde erythrocytose JAK2-mutatie Epo-spiegel (evt. BCR-ABL) Aanwijzingen secundaire erythrocytose? Uitsluiten onderliggende oorzaak secundaire erythrocytose Aanwijzingen PMF? Leukocytose? Myeloide voorlopers in PB? Constitutionele symptomen? LDH-verhoging? Splenomegalie? nee ja JAK2 negatief incl Exon 12 (meewegen: Epo spiegel) Beenmerg Afhankelijk BM morfologie Diagnose CML (werk)diagnose PV Diagnose PMF PV/ MPN uitgesloten

23 hot sinds de oudheid hot sinds 1897 hot sinds 1869

24 Tijd voor iets nieuws?

25 Afname constitutionele symptomen Mesa et al. JCO 2013

26 Reductie splenomegalie Cervantes et al. Blood 2013

27 Verbetering overall survival! Vannuchi et al. Haematologica 2015

28 JAK-remmer ook effectief bij JAK2-mutatie negatieve PMF Verschil symptoomscore Verstovsek et al. Br J Haematol 2013

29 Ruxolitinib voor PV Vannucchi et al. NEJM 2015

30 Ruxolitinib voor PV Vannucchi et al. NEJM 2015

31 Indicaties ruxolitinib PMF Myelofibrose met intermediair-2 of hoog risicoprofiel IPSS + Constitutionele symptomen en/of splenomegalie PV Hydrea resistente of intolerante patienten

32 WHO 2008

33 Ontstaan van een fusie-eiwit BCR-Abl

34 Vroeger beloop van CML

35 Imatinib: eerste succesvolle targeted therapy

36 CML: verbeterende overleving

37 TKI behandelingsmogelijkheden anno 2015 Chronische fase: TKI (Tyrosine Kinase Remmer) 1 e generatie TKI imatinib (Glivec) 2 e generatie TKI dasatinib (Sprycel) nilotinib (Tasigna) Registratie 1 e lijn bosutinib (Bosulif) 3 e generatie TKI ponatinib (Iclusig) Registratie 2 e lijn

38 Doelen van CML behandeling 1. Overleving - voorkomen progressie - voorkomen CML-gerelateerde dood 2. Tolereerbare behandeling

39 Patienten in complete cytogenetische remissie (of MMR) op imatinib hebben nog slechts kleine kans op events Hochhaus. Leukemia 2009

40 Moleculaire response op 3 mnd sterke prognostische voorspeller Hanfstein. Leukemia 2012

41 Responsbepaling

42

43 Oral abstract presentation at ESH-iCML Estoril Omitting Cytogenetic Response Assessment and Using Only Molecular Response Assessment to TKI Treatment in CML is Safe and Prevents Misclassification As Treatment Failure Inge G.P. Geelen¹, Noortje Thielen², Jeroen J. Janssen², Tanja Roosma², Otto Visser³, Peter J.M. Valk 4, Jan J. Cornelissen 4 and Peter E. Westerweel¹ (1) Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, Netherlands (2) VU Medical Center Amsterdam, Netherlands (3) Netherlands Comprehensive Cancer Organisation (IKNL), Utrecht, Netherlands (4) Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands

44 Suboptimale moleculaire monitoring in Nederland ( , Pharos database) Frequencies of molecular response monitoring per year after diagnosis 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% None 1 2 >=3 20% 10% 0% Inge Geelen, unpublished data

45 Doelen van CML behandeling 1. Overleving - voorkomen progressie - voorkomen CML-gerelateerde dood 2. Tolereerbare behandeling 3. Genezing?

46 Doelen van CML behandeling 1. Overleving - voorkomen progressie - voorkomen CML-gerelateerde dood 2. Tolereerbare behandeling 3. Genezing? Bereiken Treatment Free Remission

47 1 e TKI stopstudie: Franse STIM studie (vanuit moleculaire negativiteit ) Lancet Oncol 2010; 11:

48 Tijdelijke BCR-Abl positiviteit na staken TKI Rousselot et al. JCO 2014

49 Beperkt volume aan leukemische cellen kan gecontroleerd aanwezig blijven (immunologisch?!) Rousselot et al. JCO 2014

50 HOVON-GIMEMA 1 e lijns CML studie

51 Probleem relapsing patienten: quiescent leukemische stamcellen

52 Leukemische stamcel targets Modifying interactions with the niche SDF1-CXCR4 BCR-Abl+ LSC Altering signaling pathways Wnt/ẞ catenin, Hedgehog PP2A, JAK/STAT Alox5, FoxO, PML Pi3K/Akt/mTOR, ATM/p53, Notch Stimulating autophagy Immune killing Targeting surface markers CD26, IL1RAP CD25, IL3-R Modifying DNA/RNA Demethylation HDAC inhibition, sirna IFN-α Adapted from : D. Rea

53 Herrmann et al. Blood Jun 19;123(25):

54 Second stop studie met CD26/DPPIV-inhibitor (gliptine) A phase I/II pilot-study of combination therapy with DPPIV-inhibitor vildagliptin (Galvus) and Tyrosine Kinase Inhibitor nilotinib (Tasigna) in nilotinib-sensitive patients relapsing after previous TKI discontinuation nilotinib 300mg BID; vildagliptin 50mg QD or BID, depending on phase I results

55 Beyond TKI: Abl-001 Wylie et al. Blood 2014: 124; abstract 398

56