Een patiënt met atypische chronische myeloïde leukemie en een oncogenetische mutatie in het CSF3R-gen

Transcriptie

1 CASUÏSTIEK 39 Een patiënt met atypische chronische myeloïde leukemie en een oncogenetische mutatie in het CSF3R-gen A patient with atypical chronic myeloid leukemia and an oncogenetic mutation in the CSF3R-gene drs. C.C.M. Schaap en dr. J.F.M. Pruijt 2 SAMENVATTING Atypische chronische myeloïde leukemie (acml) is een ziektebeeld dat zich kenmerkt door granulocytose in het perifere bloed, dysplasie van neutrofiele granulocyten, meer dan 0% myeloïde voorlopercellen in het beenmerg en afwezigheid van het BCR-ABLfusiegen. acml is een zeldzaam ziektebeeld dat soms moeilijk te onderscheiden is van chronische neutrofiele leukemie (CNL). Bij zowel patiënten met acml en CNL worden oncogenetische mutaties in het CSF3R-gen beschreven. De aanwezigheid van deze mutaties helpt dan ook niet om onderscheid te maken tussen deze ziektebeelden. acml heeft een slechte prognose en is moeilijk behandelbaar. De tyrosinekinaseremmer dasatinib, de JAK/STAT-remmer ruxolitinib en de hypomethyleerder decitabine zijn middelen die mogelijk een rol kunnen gaan spelen in de behandeling van acml. De effectiviteit van deze behandelingen zal uitgebreider moeten worden onderzocht. (NED TIJDSCHR HEMATOL 207;4:39-45) SUMMARY Atypical chronic myeloid leukemia (acml) is a rare disorder which is characterized by leukocytosis due to increased numbers of neutrophils and their precursors (comprising 0% of leukocytes), dysgranulopoiesis and absence of the BCR-ABL fusion gene. Sometimes it s not easy to distinguish acml from chronic neutrophilic leukemia (CNL). Oncogenetic mutations in the CSF3R gene are reported in both acml and CNL. Subsequently the presence of this mutations is not helpfull to differentiate acml from CNL. acml has a poor prognosis and no standard of care exists for acml. The tyrosine-kinase inhibitor dasatinib, the JAK/STAT inhibitor ruxolitinib and the hypomethylating agent decitabine are drugs which can theoretically play a role in the treatment of acml. The efficacy of this agents should be further explored. INLEIDING In de WHO-criteria uit 206 wordt een groep ziektebeelden omschreven met zowel myelodysplastische als myeloproliferatieve kenmerken, de MDS/MPN-groep. Atypische chronische myeloïde leukemie (acml) wordt binnen deze groep geclassificeerd. acml kenmerkt aios interne geneeskunde, 2 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Jeroen Bosch Ziekenhuis. Correspondentie graag richten aan mw. drs. C.C.M. Schaap, aios interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Henri Dunantstraat, 5223 GZ s-hertogenbosch, tel.: , adres: ch.schaap@jbz.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: atypische chronische myeloïde leukemie, chronische neutrofiele leukemie, CSF3R-gen, JAK/STAT-remmer, T68I-mutatie, tyrosinekinaseremmer Keywords: atypical chronic myeloid leukemia, chronic neutrophilic leukemia, CSF3R-gene, JAK/STAT inhibitor, T68I-mutation, tyrosine-kinase inhibitor

2 40 TABEL. Laboratoriumuitslagen van de patiënt bij presentatie op de polikliniek Hematologie. Bepaling Patiënt Referentiewaarden Hb (mmol/l) 7, 8,5-,0 Ht (l/l) 0,35 0,40-0,50 MCV (fl) Trombocyten (0 9 /l) Leukocyten (0 9 /l) 79,0 4,0-0,0 Promyelocyten (%) 0 Myelocyten (%) 6 0 Metamyelocyten (%) 8 0 Staven (%) Segmenten (%) Lymfocyten (%) Monocyten (%) 2-0 Eosinofielen (%) 0-5 Basofielen (%) zich door leukocytose in het perifere bloed met een toegenomen aantal neutrofiele granulocyten, dysplasie van de neutrofiele granulocyten en meer dan 0% myeloïde voorlopercellen in het beenmerg. Het BCR-ABLfusiegen is per definitie afwezig. acml is een zeldzaam ziektebeeld waarvan geen duidelijke incidentiecijfers bekend zijn. Tot op heden zijn er alleen enkele case series beschreven, waarvan de grootste serie bestaat uit 34 patiënten. 2-6 Deze studies beschrijven een mediane overleving van 2,4-30 maanden en een gemiddelde kans van 40% op transformatie naar acute myeloïde leukemie. 2,3,5 Tot op heden is er geen standaardbehandeling voor acml. Bij patiënten die fit genoeg zijn kan een allogene stamceltransplantatie worden overwogen als enige curatieve behandeling. De overige patiënten worden in opzet palliatief behandeld met hydroxycarbamide, peginterferon-alfa of een SRC-kinaseremmer zoals dasatinib of bosutinib. 3 CASUS Een 7-jarige patiënt werd verwezen naar de polikliniek Hematologie in verband met een afwijkend bloedbeeld. Hij presenteerde zich bij de huisarts in verband met sinds enkele maanden bestaande vermoeidheid en gewichtsverlies. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, met name geen lymfadenopathie of hepato-/splenomegalie. Het bloedbeeld toonde een normocytaire anemie, trombopenie en leukocytose met in de automatische differentiatie myeloïde voorlopercellen en veel neutrofiele granulocyten (zie Tabel ). In de manuele differentiatie van het perifere bloed werd leukocytose gezien met dysplastische granulocyten en één blast bij doorzoeken (zie Figuur A). Een beenmergaspiraat toonde een hypercellulair beenmerg met dysplastische myelopoëse en >0% myeloïde voorlopercellen (zie Figuur B). In het cristabiopt werd eveneens een maximaal celrijk beenmerg gezien met een combinatie van een hyperproliferatief en dysplastisch beeld met vooral toename van de myeloïde voorlopercellen. Er werd aanvullend tumorgenetisch onderzoek ingezet waarbij de T68I-mutatie in het CSF3R-gen werd vastgesteld. Verder werden er bij karyotypering geen delingen waargenomen, werd een FIPL-PDGFRA-fusie uitgesloten en was er geen sprake van een re-arrangement

3 4 CASUÏSTIEK A A B B FIGUUR A. (boven) Manuele differentiatie van het perifere bloed van de patiënt. Leukocytose met dysplastische granulocyten. B. (onder) Beenmergaspiraat van de patiënt. Hypercellulair beenmerg met dysplastische myelopoëse en >0% myeloïde voorlopercellen. van het PDGFRB-gen (5q32). Er was geen BCR-ABLfusiegen en ook een JAK2-mutatie werd uitgesloten. Er werd geconcludeerd dat er sprake was van atypische chronische myeloïde leukemie (acml). De patiënt kwam niet in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie. Er werd empirisch gestart met dasatinib één keer per dag 00 miligram. Na twee maanden werd er nog geen ziekterespons waargenomen. Daarnaast ontwikkelde de patiënt pleuravocht en acute nierinsufficiëntie als bijwerking van de dasatinib, waarop de dasatinib werd gestaakt. In verband met de aanwezigheid van de T68I-mutatie in het CSF3R-gen werd vervolgens gestart met ruxolitinib twee keer per dag 5 milligram. Er was sprake van stabilisatie van het ziektebeeld. Aangezien er geen verbetering optrad, werd de dosering ruxolitinib na twee maanden verhoogd naar twee keer per dag 20 milligram. Hierop werd eveneens geen respons waargenomen, waarop hydrea werd toegevoegd aan de ruxolitinib. In verband met het uitblijven van respons werd de ruxolitinib na vier maanden afgebouwd en gestaakt. Vervolgens werd er naast de hydrea gestart met PEG-interferon-alfa gedurende twee maanden zonder effect. Na twee maanden werd de PEG-interferon-alfa gestaakt en werd er een ondersteunend beleid gestart. Zes maanden later is de patiënt overleden. BESPREKING Bij bovenstaande patiënt werd de diagnose acml gesteld. Tijdens de diagnostische work-up werd aanvullend tumorgenetisch onderzoek ingezet. Dit onderzoek toonde de aanwezigheid van de proximale membraammutatie T68I in het CSF3R-gen. Deze bevinding liet ons in eerste instantie twijfelen aan de diagnose acml. In de literatuur is er namelijk een artikel verschenen dat beschrijft dat de mutatie T68I specifiek voorkomt bij patiënten met chronische neutrofiele leukemie (CNL).4 CNL is een ziektebeeld dat zich kenmerkt door leukocytose, <0% immature granulocyten en de afwezigheid van dysgranulopoëse (zie Tabel 2, pagina 42). De WHO- JA A RG A NG4 J A N U A R I 2 07

4 42 TABEL 2. WHO-criteria 206 voor atypische chronische myeloïde leukemie en chronische neutrofiele leukemie. Atypsiche chronische myeloïde leukemie - Leukocytose in perifeer bloed door verhoogd aantal neutrofiele granulocyten en neutrofiele voorlopercellen - Neutrofiele voorlopercellen (promyelocyten, myelocyten, metamyelocyten) 0% van totaal aantal witte bloedcellen Chronische neutrofiele leukemie - Leukocytose in perifeer bloed ( 25 x 0 9 /l) - Segmentkernige en bandvormige neutrofielen >80% van totaal aantal witte bloedcellen - Neutrofiele voorlopercellen <0% van totaal aantal witte bloedcellen - Myeloblasten worden zelden gezien - Monocyten < x 0 9 /l - Geen dysgranulopoëse - Prominente dysgranulopoëse - Hypercellulair beenmerg - Verhoogd aantal neutrofiele granulocyten - <5% myeloblasten (van totaal aantal kernhoudende cellen in beenmerg) - Normaal uitrijpingspatroon van neutrofiele granulocyten - Basofielen <2% van totaal aantal witte bloedcellen - Er wordt niet voldaan aan WHO-criteria voor CML (BCR-ABL+), polycythemia vera, essentiële trombocytose of primaire myelofibrose - Monocyten <0% van totaal aantal witte bloedcellen - Geen rearrangement van PDGFRA, PDGFRB, FGFR of PCM-JAK2 - Hypercellulair beenmerg met proliferatie en dysplasie van granulocyten, met of zonder dysplasie in de erytroïde en megakaryocytaire reeks - Aanwezigheid van de CSF3R-T68I-mutatie of andere activerende mutaties in CSF3R-gen of - In afwezigheid van de CSF3R-mutaties: Persisterende neutrofilie (minstens 3 maanden) Splenomegalie Geen aanwijsbare oorzaak voor fysiologische neutrofilie, geen onderliggende infectie of inflammatoir proces, geen onderliggend plasmacelneoplasma (Indien aanwezig) aantonen van klonaliteit van myeloïde cellen door cytogenetisch of moleculair onderzoek - <20% blasten in bloed en/of beenmerg - Geen rearrangement van PDGFRA, PDGFRB, FGFR of PCM-JAK2 - Er wordt niet voldaan aan WHO-criteria voor CML (BCR-ABL+), polycythemia vera, essentiële trombocytose of primaire myelofibrose criteria beschouwen chronische neutrofiele leukemie en atypische chronische myeloïde leukemie als twee aparte entiteiten (zie Tabel 2), waarbij acml wordt ingedeeld in de MDS/MPN-groep en CNL wordt beschouwd als een myeloproliferatief ziektebeeld. In de praktijk is het onderscheid tussen deze ziektebeelden soms lastig. Oncogenetische mutaties in het CSF3Rgen komen zeer frequent voor bij patiënten met CNL (66-83%). 4,6 Pardanani et al. beweren dan ook dat de aanwezigheid van de T68I-mutatie in het CSF3R-gen kan helpen om de diagnose chronische neutrofiele leukemie te bevestigen. 4 Na uitgebreider literatuuronder-

5 CASUÏSTIEK 43 FIGUUR 2. Opzet van een stroomdiagram voor de diagnostiek en palliatieve behandeling van atypische chronische leukemie en chronische neutrofiele leukemie. Geadapteerd van Gotlib et al. 3 zoek blijkt echter dat de T68I-mutatie ook bij <0% patiënten met acml voorkomt. 3,6 Op basis van de WHO-criteria was er bij bovengenoemde patiënt geen sprake van CNL. Er werd uiteindelijk geconcludeerd dat er sprake was van acml met een oncogenetische mutatie in het CSF3R-gen. De aanwezigheid van de T68I-mutatie in het CSF3R-gen kan dan ook niet worden gebruikt als diagnostisch criterium om onderscheid te maken tussen acml en CNL. Recentelijk zijn er nog twee oncogenetische mutaties beschreven bij patiënten met acml: de SETBP-mutatie en ETNK-mutatie. 7,8 Deze mutaties komen voor bij ongeveer 33% van de patiënten met acml. Mutaties in het SETBP-gen werden ook gevonden bij patiënten met een MDS/MPN unclassified (0%), chronische myelomonocytenleukemie (CMML) (4%) en chronische neutrofiele leukemie ( case report ). De fysiologische consequenties van mutaties in het SETBP-gen zijn nog onduidelijk. Wel is gebleken dat patiënten met acml en een oncogenetische SETBP-mutatie een slechtere prognose hebben dan patiënten met acml met een wildtype SETBP. 7 De ETNK-mutatie is gevonden bij patiënten met acml en CMML. Ook van deze mutatie is het mechanisme nog niet geheel opgehelderd. 8

6 44 AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK Atypische chronische myeloïde leukemie is een zeldzaam ziektebeeld dat zich kenmerkt door de aanwezigheid van zowel myelodysplastische als myeloproliferatieve kenmerken. 2 Atypische chronische myeloïde leukemie is soms moeilijk te onderscheiden van chronische neutrofiele leukemie. 3 Oncogenetische mutaties in het CSF3R-gen komen voor bij zowel patiënten met atypische chronische myeloïde leukemie als patiënten met chronische neutrofiele leukemie. De aanwezigheid van deze mutatie helpt dus niet om het onderscheid te maken tussen deze ziektebeelden. 4 Atypische chronische myeloïde leukemie heeft een slechte prognose en is moeilijk behandelbaar. 5 De tyrosinekinaseremmer dasatinib, de JAK/STAT-remmer ruxolitinib en de hypomethyleerder decitabine zijn middelen die mogelijk een rol kunnen gaan spelen in de behandeling van atypische chronische myeloïde leukemie. De aanwezigheid van een mutatie in het CSF3R-gen heeft mogelijk behandelconsequenties voor zowel patiënten met acml als CNL. Het CSF3R-gen codeert voor de CSF3-receptor (vroeger de G-CSF-receptor genoemd). Deze receptor wordt geactiveerd door granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Activatie van de CSF3R-receptor leidt tot proliferatie, differentiatie en overleving van neutrofiele granulocyten. Mutaties in het CSF3R-gen zijn eerder beschreven bij ernstige congenitale neutropenie en worden secundair verworven bij % van de patiënten met acute myeloïde leukemie. 8 Er zijn twee relevante oncogenetische mutaties die in het CSF3R-gen voorkomen: de proximale membraanmutaties en truncation -mutaties. De T68I-mutatie in het CSF3R-gen is één van de proximale membraanmutaties. De aanwezigheid van een proximale membraanmutatie leidt tot een ligandonafhankelijke stimulatie van de CSF3R-receptor via de JAK/STAT- pathway. Dit resulteert in een excessieve proliferatie en differentiatie van neutrofiele granulocyten. In theorie zou de JAK/2-remmer ruxolitinib deze exessieve granulopoëse kunnen remmen. 6 Maxson et al. beschrijven een patiënt met chronische neutrofiele leukemie met de T68Imutatie die succesvol werd behandeld met ruxolitinib. 6 De truncation -mutaties in het CSF3R-gen hebben een verhoogde expressie van de CSF3R-receptor tot gevolg. Hierdoor ontstaat er een verhoogde afgifte van de SRC family-tnk2 -kinases. Dit resulteert eveneens in een toegenomen proliferatie en differentiatie van neutrofiele granulocyten. Leukemische cellen met deze mutatie zijn in potentie gevoelig voor de tyrosinekinaseremmer dasatinib (remmer van het BCR-ABL-kinase van de SRC-familie). 6 Op basis van bovenstaande gegevens heeft de onderzoeksgroep van Gotlib et al. een stroomdiagram opgesteld voor de behandeling van patiënten met onder andere acml en CNL (zie Figuur 2, pagina 43). 3 Afhankelijk van de aanwezigheid van mutaties in het CSF3Rgen kan de beste therapie worden gekozen. Hierbij moet wel de kanttekening worden geplaatst dat dit stroomdiagram is gebaseerd op theoretische modellen en dat er nog geen studies zijn gedaan naar de behandeling van acml of CNL met ruxolitinib of dasatinib. De aanwezigheid van mutaties in het SETBP- en/of ETNK- gen heeft op dit moment nog geen therapeutische consequenties. Een ander middel dat potentieel een rol zou kunnen gaan spelen in de behandeling van acml is decitabine, een hypomethylerend middel dat recentelijk is geregistreerd voor de behandeling van het myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie. Een case report van Jiang et al. beschrijft twee patiënten met acml die succesvol werden behandeld met decitabine. 0 Bij onze patiënt werd de proximale membraanmutatie T68I in het CSF3R-gen aangetoond. Hierop werd, na falen van dasatinib, in tweede instantie gestart met ruxolitinib. De behandeling met ruxolitinib had helaas ook geen effect. Mogelijk was de ziekte al te ver gevorderd en waren er behalve de T68I-mutatie nog meer mutaties ( second hit -mutaties) die via andere pathways de proliferatie en differentiatie van granulocyten bevorderen.

7 CASUÏSTIEK 45 CONCLUSIE Atypische chronische myeloïde leukemie is een zeldzaam ziektebeeld dat soms moeilijk te onderscheiden is van chronische neutrofiele leukemie. De aanwezigheid van mutaties in het CSF3R-gen helpt niet om deze ziektebeelden van elkaar te onderscheiden. Atypische CML heeft een slechte prognose en is moeilijk behandelbaar. De tyrosinekinaseremmer dasatinib, de JAK/STAT-remmer ruxolitinib en de hypomethyleerder decitabine zijn middelen die mogelijk een rol kunnen gaan spelen in de behandeling van acml. De effectiviteit van deze middelen zal uitgebreider moeten worden onderzocht. REFERENTIES. Arber D, Orazi A, Hasserjian R. The 206 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 206; 27: Breccia M, Biondo F, Latagliata R, et al. Identification of risk factors in atypical chronic myeloid leukemia. Haematologica 2006;9: Gotlib J, Maxson E, George T, et al. The new genetics of chronic neutrophilic leukemia and atypical CML: implications for diagnosis and treatment. Blood 203;22(0): Pardanani A, Lasho T, Laborde R, et al. CSF3R T68I is a highly prevalent and specific mutation in chronic neutrophilic leukemia. Leukemia 203;27(9): Wang S, Hasserjian R, Rogers H, et al. Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood 204;23(7): Maxson J, Gotlib J, Pollyea D, et al. Oncogenetic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. N Engl J Med 203;368(9): Piazza R, Valletta S, Winkelmann N, et al. Recurrent SETBP mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nat Genet 203;45(): Gambacorti-Passerini C, Donadoni C, Parmiani A. Recurrent ETNK mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Blood 205;25: Beekman R, Touw I. G-CSF and its receptor in myeloid malignancy. Blood 200;5(25): Jiang H, Wu Z, Ren L, et al. Decitabine for the treatment of atypical chronic myeoloid leukemia: a report of two cases. Oncol Lett 206;(): ONTVANGEN 20 JUNI 206, GEACCEPTEERD 2 NOVEMBER 206.