Acute megakaryoblasten leukemie

Transcriptie

1 Acute megakaryoblasten leukemie 4 de Hematomorfologie symposium Microscopisch beenmerg onderzoek in de dagelijkse praktijk Rotterdam, 22 maart 2012 Auke Beishuizen

2 Overzicht presentatie Inleiding Casus Morfologie Histomorfologie/ Immunologie/ Cytogenetica Down, preleukemie en leukemie SKION transiente leukemie protocol

3 Cytologie van de hematopoëse

4 Acute megakaryoblasten leukemie Definitie WHO (2008) Acute leukemie met 20% of meer blasten, waarvan tenminste 50% van de megakaryocyten lijn is. In deze categorie valt niet: - AML met MDS gerelateerde veranderingen - AML met t(1;22)(p13;q13), inv(3)(q21q26.2), t(3;3)(q21;q26.2) - Down syndroom gerelateerde casussen FAB classificatie (1985) AML-M7 - Acute leukemie met 30% of meer blasten

5 Acute megakaryoblasten leukemie 4 categorieën: - TMD: voorbijgaand myeloproliferatief syndroom - AMKL in kinderen met Down syndroom: DS-AMKL - AMKL in kinderen: non-ds-amkl - AMKL in volwassenen: adult-non-ds-amkl Epidemiologie % van kinder AML - < 1% volwassen AML (secundaire leukemie na chemotherapie of chronische myeloproliferatieve ziekte (CML, PV, ET en idiopathische myelofibrose)) Kliniek Koorts > 50% Cytopenie (thrombocytopenie) al langer bestaand (maanden) Vergrote lever (66%) en vergrote milt < 50%

6 Casus A term geboren, verdenking Down syndroom 2 dagen oud: Opname wegens slechte intake, waarvoor sondevoeding. Hyperbilirubinemie waarvoor fototherapie. Lab: Hb 11,4 mmol/l; T 494 x 10 9 /l; L 19 x 10 9 /l; 28% blasten. Immuno: 24% blasten (CD34, CD117, CD42, CD61 CD7 en CD36) Diagnose: TMD Persisterende klachten en O2 behoefte: ARA-C Bloed

7 Casus (vervolg) 1,5 jaar na vaststellen TMD Trombopenie Beenmerg Lab: Hb 7,8 mmol/l; T 54 x 10 9 /l; L 6,4 x 10 9 /l; 1% blasten. BM: 9% blasten Immuno (PB/BM): CD34, CD117, CD7, CD36, CD42, CD61, passend bij een megakaryoblastair fenotype. Therapie: AML bij Down.

8 Morfologie Perifeer bloed Blast: - grootte: μm - rond, iets irregulaire kern - fijn reticulair chromatine - 1 to 3 nucleoli - basofiel, (a)granulair cytoplasma - blebs (pseudopodiën) - lymfoblast/erythroblast like

9 Morfologie Perifeer bloed

10 Morfologie Beenmerg

11 Morfologie Erythrofagocytose Beenmerg Liquor

12 Histomorfologie 20x 40x Gomorri kleuring (reticuline) Dry tap door BM fibrose

13 PAS 20x PAS 40x CD61 FVIII

14 AML-M7 immunofenotype Trombo glycoproteinen: CD41 (glycop. IIb/IIIa) CD61 (glycop IIIa) CD42 (glycop Ib) (rijp) CD13/ CD33 (myeloid) CD34/ CD117 (onrijp) CD36 en CD7/ CD9 MPO/ HLA-DR/ TdT

15 Myeloide maligniteiten AML-M5 'true histiocytic'-nhl MPO MPO MPO CyCD68 AUL (TdT) (MPO) myeloid progenitor cell HLA-DR CD34 CD117 ( CD13 ) ( CD33 ) ( CD7 ) MPO myelomonocytic progenitor cell HLA-DR CD34 CD117 CD13 CD33 ( CD15 ) monoblast HLA-DR CD34 CD13 CD33 CD36 AML-M2 AML-M6 AML-M3 MPO MPO MPO myeloblast (HLA-DR) CD34 CD117 CD13 CD33 (CD15) promyelocyte CD117 CD13 CD33 CD15 promonocyte HLA-DR CD13 CD33 CD11b (CD14) CD36 CML myelocyte CD13 CD33 CD15 CD11b (CD16) monocyte HLA-DR CD13 CD33 CD11b CD14 CD36 MPO granulocyte CD13 CD33 CD15 CD11b CD16 macrophage HLA-DR ( CD13 ) ( CD33 ) CD11c ( CD14 ) ( CD36 ) ( CD1 ) CD68 RFD9 proerythroblast CD36 CD71 (CD235a) erythroblast CD36 CD71 CD235a erythrocytes CD235a immature megakaryoblast HLA-DR CD34 CD33 ( CD36 ) ( CD41/CD61 ) ( CD42 ) megakaryoblast CD36 CD41/CD61 CD42 ( CD9 ) megakaryocyte CD36 CD41/CD61 CD42 CD9 platelets CD36 CD41/CD61 CD42 CD9 Department of Immunology, Erasmus MC

16 Karyotypering 47,XY,del(5)(q14q31),+8,der(14;21)c,+21c

17 Karyotypering 48,XY,del(6)(q16q23),+21c,+21

18 Genetische afwijkingen bij kinder AMKL DS-AMKL: Chromosoom 1q, trisomie 8 en 11 afwijkingen Del5p en del7p GATA1 mutaties Non DS-AMKL: t(1;22) Trisomie 21 en trisomie 8 del5q Hama et al. BJ Haematol 2011

19 Presentatie vervolg Inleiding Casus Morfologie Histomorfologie/ Immunologie/ Cytogenetica Down, preleukemie en leukemie SKION transiente leukemie protocol

20 Down syndroom, preleukemie en leukemie Verhoogd risico op het ontwikkelen van leukemie: - acute lymfatische leukemie 20 - acute myeloide leukemie In DS: 60% van de maligniteiten betreft leukemie, bij kinderen zelfs 97% - in NL ontwikkelen per jaar 4-6 kinderen met DS leukemie Verlaagd risico op solide tumoren overall risico op maligniteit niet verhoogd

21 Transiente leukemie (1) Transiente leukemie/ transient myeloproliferative disorder (TL/ TMD) klonale accumulatie van immature megakaryoblasten spontane remissie < 3 maanden - switch van de foetale hematopoiese in de lever naar de hematopoiese in het beenmerg mediane leeftijd bij diagnose: 3 dagen presenterende symptomen: hepatomegalie 60% splenomegalie 42% pleurale/ pericardiale effusie 23% ascites 12% Klusmann JH et al, Blood 2008; n=146 patients

22 Transiente leukemie (2) Bloed: trombocytopenie 41% hoog WBC 20% 66% spontane remissie 19% behandeling met laag gedoseerd cytarabine (in verband met hoog WBC, thrombocytopenie, leverfunctiestoornissen) 9% overleden aan TMD-gerelateerde complicaties 6% overleden aan andere complicaties (cor vitia, etc.) Klusmann JH et al, Blood 2008

23 Down syndroom en AML (ML-DS) Karakteristieken Klinisch: - vaak lange voorfase met thrombopenie ( indicatie BM onderzoek) - hepato/splenomegalie - blasten en adenopathie - betrokkenheid CZS Grens van 20% blasten voor diagnose AML geldt niet FAB M7/ AMKL (70%) Jonge leeftijd bij diagnose (mediaan 16 maanden) non-ds 40 DS % GATA1 mutatie is pathognomonisch Age (years) 10

24 Overleving van ML-DS: betere prognose DS, DS, Non-DS Creutzig et al. Leukemia 2005

25 GATA 1 Gen gelokaliseerd op X-chromosoom Transcriptiefactor betrokken bij de megakaryocytaire en erythroide hematopoiese vanuit multipotente myeloide voorlopercellen. Specifiek voor myeloide leukemie en transiente leukemie bij Down syndroom, niet bij lymfatische leukemie Unieke, somatische mutaties verkort GATA-1 eiwit: GATA1s hyperpoliferatie van megakaryocytaire voorlopercellen

26 ML-DS leukemogenese Trisomie 21 Expansie foetale lever voorlopercellen 80% 80% ontwikkelt ontwikkelt geen geen ML-DS ML-DS GATA1-mutaties Leeftijd 1-5 jaar Leeftijd 1-5 jaar ML-DS Transiente leukemie 5% DS pasgeborenen - Spontaan herstel/ behandeling 20% v/d patiënten Additionele Additionele genetische afwijkingen? genetische afwijkingen? Foetale lever hematopoiese - 10% - 15% dood agv TL of overige oorzaken Beenmerg

27 Problemen/ vragen rondom transiënte leukemie Wat is de echte frequentie van TMD (population based)? Screening studie Komt AML voor zonder voorafgaande TMD? Follow-up Is het mogelijk de progressie van TMD (20%) naar AML te voorkomen? Chemotherapie profylaxe Geen standaardprotocol voor behandeling van transiente leukemie Behandelprotocol SKION transiente leukemie protocol

28 Screening op TMD 1- Morfologie and immunofenotypering 2- TMD: GATA1-mutatie analyse Week 8: MRD (gebaseerd op GATA1-mutatie en immuno). Indien MRD boven bepaalde grens behandelindicatie zelfs als er geen symptomen zijn.

29 Conclusies Kinderen met Down syndroom: verhoogde kans op leukemie Specifieke vormen van leukemie aangepast protocol Leukemogenese aan de hand van TMD/ AMKL in Down syndroom Door screeningsstudie meer info en kennis over TMD

30 Met dank aan! Specieel hematologisch lab Sophia Rolinda Stigter Henk Westerhof Afdeling Immunologie Vincent van der Velden Henk Wind Afdeling Pathologie King Lam Afdeling Cytogenetica Berna Beverloo Afdeling hematologie Kirsten van Lom Kinderoncologie & Hematologie Erasmus MC- Rotterdam