MYELODYSPLASIE. Stef MEERS, MD, PhD Hematoloog Iridium Kankernetwerk Zorgprogramma Oncologie Voorkempen 1 december 2010

Transcriptie

1 MYELODYSPLASIE Stef MEERS, MD, PhD Hematoloog Iridium Kankernetwerk Zorgprogramma Oncologie Voorkempen 1 december 2010

2 Indeling Pathogenese van MDS Classificatie / Risicostratificatie Behandeling

3 Pathogenese van beenmergfalen apoptosis Apoptose DNA-schade aan progenitoren Differentiatieblock block in differentiation PROGENITOREN BEENMERG BLOED

4 Pathogenese van beenmergfalen apoptosis block in differentiation PROGENITOREN BEENMERG LEUKEMIE

5 Pathogenese van beenmergfalen Defective stromal support Stroma deficiënt apoptosis Autoreactive T cel/nk T cellscel inhibitie TNF Cytokines Inhibitory cytokines block in differentiation MICROMILIEU PROGENITOREN BEENMERG CYTOPENIE

6 Behandeling van MDS EPO/G(M)-CSF ATG/CsA Stamceltransplantatie Chemo TNF-inhibitie IMiD s TNF- Methyltransferase-inhibitoren HDAC-inhibitoren MICROMILIEU BEENMERG PROGENITOREN CYTOPENIE

7 MDS= heterogeen Incidentie 5/ /jaar Mediane leeftijd 70j Etiologie??? LEUKEMISCHE EVOLUTIE TIJD

8 Prognostische factoren Morfologisch % blasten (BM, PB) FAB/WHO Dysplasie (uni- vs. multilineage) WHO ALIP, fibrose Cytogenetica IPSS Labo/Biochemisch Cytopenie IPSS LDH, β2-microglobuline, ferritine Klinisch Transfusie leeftijd

9 ABC van MDS: classificatie MDS FAB Bournemouth Düsseldorf Lille Rotterdam Leuven IPSS WHO WPSS WHO

10 FAB classificatie FAB RA RARS RAEB RAEB T CMML <5% BM blasten <5% BM blasten >15% ring sideroblasten 5 20% BM blasten 21 30% BM blasten >1000/µL PB mono <5% PB,<20% BMblasten Bennett et al, Br J Haem 1982

11 Aanleiding voor WHO classificatie Blasten-excess 5.1% vs. 19.9% > 20% = leukemie 5q- syndroom Niet alles classificeerbaar Uni- vs. Multilijnsdysplasie

12 WHO classificatie 2001 Vardiman et al Blood 2002

13 WHO classificatie Germing et al. Haematologica 2007

14 WHO 2008

15 International Prognostic Scoring System (IPSS) Greenberg et al Blood 1997

16 WPSS Malcovati et al. J Clin Oncol 2007

17 WPSS Malcovati et al. J Clin Oncol 2007

18 Behandeling van MDS Rekening houden met 1. Mediane leeftijd bij diagnose = 70j 2. Allogene stamceltransplantatie = enige curatieve behandeling Doel van de behandeling Genezing Uitstel leukemisch ontaarding? Levensverlengend Levenskwaliteit verbeteren

19 Behandeling Supportief = transfusies Ijzerchelatie Groeifactoren Immuunmodulatoren Immuunsupressie Methyltransferase inhibitoren Chemotherapie Stamceltransplantatie

20 Behandeling Supportief = transfusies Packed cells Quality of life Hb> 11g/dL Packed cells = +/- 450cc (SAG-M) 1 unit 250mg Fe 1 unit + 1g/dL Bloedplaatjes <20.000/µL 20% bloeding, 1/8 sterft aan bloeding geen cut-off voor verhoogd bloedingsrisico <10.000/µL, /µL (koorts, ) CAVE: immunisatie, reacties

21 Ijzerchelatie IPSS RBC-transfusie afhankelijk Low 59% Int-1 50% Int-2 63% High 79% * Brechignac et al., 2004

22 Klinische gevolgen van ijzerstapeling Leverschade fibrose Cirrose Cardiale dysfunctie Aritmie Cardiomyopathie Endocriene dysfunctie (diabetes, hypofysair) Gewrichtsschade Infectie (Yersinia, mucor mycosis)

23 Ijzerstapeling bij MDS: the facts Algemene overleving Outcome na transplantatie Cazzola et al, N Engl J Med 2005 Malcovati et al. Haematologica 2006

24 Ijzerchelatie deferoxamine (Desferal ) parenteraal (25-60mg/kg/d), 8-12h, 5dagen/week NW: oog, oor, groeiretardatie deferasirox (Exjade ) po NW: GI bezwaren (45%), rash, nierfunctie, leverfunctie deferipron (Ferriprox ) po NW: agranulocytose

25 Groeifactoren

26 Behandeling Groeifactoren ESA Hogere doses ( E /wk, 300µg/wk) Algoritme (Hellström-Lindberg, Br J Haem 1997) G-CSF Bij onvoldoende respons ESA na 3md (vnl. RARS) Neutropenie TPO In onderzoek CAVE fibrose, progressie

27 Groeifactoren in low/int-1 Golshayan et al Br J Haem 2007

28 EPO: GFM experience E /wk EPO 300 µg/wk DAR > 12 wks IMRAW: International MDS Risk Analysis Workshop Park et al Blood 2008

29 ESA: betere overleving? Responsduur 20 md (3-74) Kortere responsduur bepaald door soort respons (Major vs. Minor) BM-blastose > 10% Multilijnsdysplasie IPSS >= int-2 Park et al Blood 2008

30 Behandeling Immuunmodulatoren TNF-alpha inhibitie (Meers et al. Am J Hematol 2009) VEGF inhibitie T cel functie Thalidomide Erythroïde responsen (11-49%) Hoge doses! ( mg) Hoge drop-out (13-80%) nevenwerkingen!!

31 Fase II studie: Lenalidomide in MDS Eligibility All FAB Hgb < 10g/dl RBC tf 4 U/8 wk ANC > 500/µL Plt > /µL R E G I S T R A T I E Lenalidomide Dosis 25 mg po qd 10 mg po qd 10 mg x 21/28 d R E S P O N S YES NO Continue Off study Week: List et al. N Engl J Med 2005

32 Erythroïde respons op Lenalidomide 83 % 57 % n=12 n=23 12 % n=8 List et al. N Engl J Med 2005

33 Fase II studies bij tf-dependente MDS Eligibility 2U RBC/8wks 16 wk transfusion hx Platelets > /µL ANC > 5000/µL R E G I S T E R CC mg po x 21 CC mg po qd R E S P O N S E YES NO Continue Off study 003: del 5q : other Week: Primaire doelstelling: Secondaire: Transfusie-onafhankelijkheid (Hgb 1g/dL) Cytogenetische responsen /Pathologische responsen

34 MDS 002 Respons -RA (34%) -RARS (35%) -RAEB (25%) -Low (34%), Int-1 (30%) Nevenwerkingen -Neutropenie gr3/4 (25%) -Trompopenie gr3/4 (20%) Raza et al. Blood 2008

35 Behandeling Immuunsupressie RATIONALE 1/ auto-immuunfenomenen (~10%) 2/ autologe T-cellen inhiberen in vitro hematopoiese 3/ klonale T-cel expansies 4/ associatie met SAA/PNH/T-LGL 5/ trisomie 8 6/ monocyten via CD40-CD40L interacties Meers et al. Leukemia 2008

36 Behandeling: immuunsupressie ATG +/- CsA +/- corticosteroïden Responsen Studies moeilijk te vergelijken Horse/rabbit ATG, verschillende protocollen Sloand et al 2008 RR: ATG+CsA (48%), ATG (24%), CsA (8%) Predictoren Molldrem Ann Int Med 2002 Jonge leeftijd, laag aantal bloedplaatjes Saunthararajah Blood 2002 HLA-DR15, korte duur van RBC-tf, jonge leeftijd Trisomie 8, PNH-kloon

37 Betere overleving met ATG Lim et al. Leukemia 2007 Sloand et al. JCO 2008

38 Behandeling: methyltransferase inhibitoren

39 Vidaza 24 md 15md Fenaux et al. Lancet Oncol 2009

40 Vidaza 5-azacytidine 7 dagen 75mg/m²/dag om de 4 weken Subcutaan Effect na enkele cycli NW: hematologisch, rash, nausea BASE studie

41 Behandeling Intensieve chemotherapie AML schema s (ida + Ara-C) 50-60% CR, 25% geen respons, 10-20% vroegtijdige dood 10-20% soms langdurige CR Goede cytogenetica Leeftijd < 60j Goede performantie Complexe cytogenetica geen voordeel

42 Lage dosis chemotherapie Low dose Ara-C Subcutaan 2x10mg/m² gedurende 14 dagen/ 4 à 6 wk Zwierzina et al. Leukemia 2005 ORR 40% (20% CR), PFS 9.1md, OS 17md toxiciteit 8% Burnett et al. Cancer 2007 LD Ara-C vs. Hydrea CR 18% vs. 1%

43 Behandeling: Transplantatie Autologe stamceltransplantatie CRIANT studie 30% langdurige remissies Allogene stamceltransplantatie Myeloablatief vs. Reduced-intensity Wie? Int-2/high Int-1 jong, slechte cytogenetica, levensbedreigende cytopenieën, progressie Low hoge transfusienood

44 Wat heb ik vandaag geleerd MDS = heterogeen Gunstig laag aantal blasten geen transfusienood geen trombopenie cytogenetica RA/RARS/5q- >> RCMD >> RAEB

45 Wat heb ik vandaag geleerd? Supportief = transfusies Ijzerchelatie Groeifactoren Immuunmodulatoren Immuunsupressie Methyltransferase inhibitoren Chemotherapie Stamceltransplantatie De meesten Laag risico, pre-transplant EPO EPO laag, Tf <2/md Thalidomide/lenalido (5q-) ATG+CsA. Vroeg! Int-2/High Tijdelijk/ LD Ara-C? Genezing