Down syndroom en myeloide proliferaties. Marjolein Blink

Transcriptie

1 Down syndroom en myeloide proliferaties Marjolein Blink

2 Overzicht presentatie Syndroom van Down en leukemie TMD (transiente leukemie) en ML-DS (Myeloid Leukemia of Down Syndrome) TMD screeningsstudie Casus

3 Down Syndroom Meest voorkomende chromosomale afwijking (trisomie 21) in de normale populatie Prevalentie: 16: levend geborenen in Nederland (2003) ~ 300 kinderen/jaar Toenemend risico bij oudere leeftijd moeder

4 Down Syndroom Non-disjunctie in de 1e of 2e meiotische deling 95% trisomie 21 in alle cellen 5% fenotypisch weinig/geen symptomen (mozaiek)

5 Leukemie

6 Down syndroom en leukemie Verhoogd risico op het ontwikkelen van leukemie: - acute lymfatische leukemie 20 - acute myeloide leukemie In DS: 60% van de kankers betreft leukemie, bij kinderen zelfs 97% - in NL ontwikkelen per jaar 4-6 kinderen met DS leukemie Verlaagd risico op solide tumoren overall risico op maligniteit niet verhoogd

7 Syndroom van Down en leukemie TMD (transiente leukemie) en ML-DS (Myeloid Leukemia of Down Syndrome) TMD screeningsstudie Casus

8 Historie J.A.M.A., vol 155, 1954 Blood, vol The Journal of Pediatrics, vol 65, 1964 The Journal of Pediatrics, vol 51, 1957 The Journal of Pediatrics, vol 65, 1964

9 Transiente leukemie Transiente leukemie/ transient myeloproliferative disorder (TL/ TMD) clonale accumulatie van immature megakaryoblasten spontane remissie < 3 maanden - switch van de foetale hematopoiese in de lever naar de hematopoiese in het beenmerg mediane leeftijd bij diagnose: 3 dagen presenterende symptomen: hepatomegalie 60% splenomegalie 42% pleurale/ pericardiale effusie 23% ascites 12% Klusmann JH et al, Blood 2008 n=146 patients

10 Transiente leukemie Bloed: trombocytopenie 41% Klusmann JH et al, Blood 2008 hoog WBC 20% 66% spontane remissie 9% overleden aan TMD-gerelateerde complicaties 19% behandeling met laag gedoseerd cytarabine (in verband met hoog WBC, thrombocytopenie, leverfunctiestoornissen) 6% overleden aan andere complicaties (corvitia, etc.) Transiente leukemie in perifeer bloed May-Grünwald-Giemsa kleuring

11 Down syndroom en AML (ML-DS) ML-DS: aparte en unieke entiteit Karakteristieken Klinisch: - vaak lange voorfase met thrombopenie ( indicatie BM onderzoek) - hepato/splenomegalie - blasten en adenopathie - betrokkenheid CZS `Grens van 20% blasten voor diagnose AML geldt niet FAB M7 (70%) Jonge leeftijd bij diagnose (mediaan 16 maanden) GATA1 mutatie is pathognomonisch

12 AML leeftijd verdeling DS vs. non-ds NOPHO-AML84, -88, % non-ds DS Age (years) Zeller et al. Br J Haematol 2005;128:

13 Therapie Verhoogde gevoeligheid voor cytostatica (Cytarabine, Daunorubicine) Gene-dosage effect? Verhoogde gevoeligheid niet gevonden bij DS-ALL, suggereert dat +21c niet de oorzaak is. Verhoogde gevoeligheid voor bijna alle cytostatica: meer algemeen mechanisme? Behandeling-gerelateerde mortaliteit en morbiditeit blijft issue

14 Overleving van ML-DS P TMS: DS-AML: Spontanremission 89±4% - bei klinischer Beeinträchtigung 89±4% milde Therapie mit Cytarabin 55±7% 55±7% - dosisreduzierte, intensive Chemotherapie AML98 n=66; events 5 AML83 AML93 n=14; n=56; events AML87 AML87 n=26; n=26; events events AML83 n=14; events12 AML93 n=56; events 25 AML98 n=66; events 5 31±9% 14±10% Overall-survival (years) Creutzig/Reinhardt et al. Leukemia 2005

15 Overleving van ML-DS: betere prognose DS, DS, Non-DS Creutzig et al. Leukemia 2005

16 Wankel evenwicht in DS patiënten Anti-leukemisch effect Verhoogd risico toxiciteit Verhoogde chemogevoeligheid van de blasten Afname behandelinggerelateerde mortaliteit

17 ML-DS 2006 European study ML-DS Sporadic AML Cytarabine 17.4 g/m g/m2 Anthracyclines: idarubicin 38 mg/m2 64 mg/m2 mitoxantrone 14 mg/m2 20 mg/m2

18 GATA 1 Gen gelokaliseerd op X-chromosoom Transcriptiefactor betrokken bij de megakaryocytaire en erythroide hematopoiese vanuit multipotente myeloide voorlopercellen. Specifiek voor myeloide leukemie en transiente leukemie bij Down syndroom, niet bij lymfatische leukemie Unieke, somatische mutaties verkort GATA-1 eiwit: GATA1s hyperpoliferatie van megakaryocytaire voorlopercellen

19 ML-DS leukemogenese Zwaan, Ped Clinics NA, 2008

20 Syndroom van Down en leukemie TMD (transiente leukemie) en ML-DS (Myeloid Leukemia of Down Syndrome) TMD screeningsstudie Casus

21 Problemen/ vragen rondom transiënte leukemie Wat is de echte frequentie van TMD (population based)? Screening studie Komt AML voor zonder voorafgaande TMD? Follow-up Is het mogelijk de progressie van TMD naar AML te voorkomen? Chemotherapie profylaxe Geen standaardprotocol voor behandeling van transiente leukemie Behandelprotocol SKION Transiente leukemie protocol

22 Studie opzet ~ 800 DS kinderen: screenen op TMD in eerste 4 levensweken SKION = centraal laboratorium Indien TMD -verwijzen kinderoncologisch centrum - deelname BFM studie Behandelen indien: -Symptomen (±15% van de kinderen) -MRD op week 8 (±15%) -Behandeling is low-dose cytarabine Geen TMD: follow-up (jaarlijks CRF, geen reguliere bloedafnames Na TMD: systematische follow-up 3-maandelijkse bloedanalyse

23 Primaire doelen Vaststellen van de population-based frequentie van TMD Vaststellen en onderzoeken van relatie TMD en ML-DS Onderzoeken of met behandeling van TMD de TMD-geassocieerde mortaliteit en de ontwikkeling van latere ML-DS voorkomen kan worden.

24 Screening op TMD 1- Morfologie and immunofenotypering 2- TMD: GATA1-mutatie analyse Week 8: MRD (gebaseerd op GATA1-mutatie en immuno). Indien MRD boven bepaalde grens behandelindicatie zelfs als er geen symptomen zijn.

25 Update NSCK: 370 kinderen met DS gemeld Incidence in NL (2003): 322 live births with DS Weijerman et al, Pediatrics 2008 Incidence in NL (2008): 275 live births with DS (NSCK and SDS) - Gescreend door de SKION: 180 patiënten Patiënten: 60 ziekenhuizen 25 patienten met transiente leukemie

26 MRD SKION week 8 week 10 week 12 week 19 nr IP PCR chemo IP PCR chemo IP PCR IP PCR x x x x x x x x Note: parent refusal

27 Follow up TMD-patiënten: Follow up tot 1 jaar: sample elke 3 maanden tot 4 jaar: sample elke 6 maanden inmiddels 3 patiënten: ML-DS

28 Syndroom van Down en leukemie TMD (transiente leukemie) en ML-DS (Myeloid Leukemia of Down Syndrome) TMD screeningsstudie Casus

29 Casus Jongen, syndroom van Down participeert in TMD screeningsstudie

30 PB

31 PB

32 Casus Diagnose: TMD Aanvankelijk geen behandeling Toch therapie gestart ivm: - progressieve toename van de cholestase met directe hyperbilirubinemie - persisterende hepatomegalie - persisterende blasten in het perifere bloed persisterende hyperbilirubinemie en cholestase: indicatie voor beginnende leverfibrose als gevolg van de TMD

33 Casus 26% blasten 14% blasten geen blasten Direct bilirubine (µmol/l)

34 Casus vervolg Bij reguliere controle valt trombopenie op

35 PB

36 Casus Persisterende trombopenie indicatie voor BM onderzoek:

37 BM

38 BM

39 Casus, vervolg Pat ontwikkelt op de leeftijd van 15 maanden ML-DS Behandeling volgens ML-DS 2006 protocol nog steeds in remissie

40 Conclusie Kinderen met Down syndroom verhoogde kans op leukemie Specifieke vormen van leukemie aangepast protocol Door screeningsstudie meer info en kennis over TMD Labstudies zijn gaande naar de genetische achtergrond

41 Acknowledgements Erasmus MC-Sophia Michel Zwaan Marry v.d Heuvel- Eibrink Vincent van der Velden (Immunologie) SKION Valerie de Haas Edwin Sonneveld Lenie Scheffers NSCK Ko van Wouwe BFM SG Dirk Reinhardt

42 Vragen?