Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)

Transcriptie

1

2 Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) Moderator Tineke Duyts, Linda Luppens 1st author / speaker Dr. Peter A.W. te Boekhorst

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Dr. Peter te Boekhorst Erasmus MC Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Genzyme Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad: Novartis, CTI/Baxalta, Alexion

4 Myeloproliferatieve Neoplasieën Essentiele trombocytose (ET) Polycythemia Vera (PV) Primaire Myelofibrose (PMF) Dr. Peter A.W. te Boekhorst Internist-hematoloog Erasmus MC Rotterdam

5 WHO classification 2008 Myeloproliferative Neoplasms (MPN) CML ET PV PMF Mastocytosis CEL, nos MPN, u Cutaneous Systemic Leukemia Extracut. Sarcoma

6 Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) Essentiële trombocytose (ET) Productie van overmaat aan bloedplaatjes Polycytemia Vera (PV) Productie van overmaat aan rode bloedcellen Eventueel overmaat aan witte bloedcellen en/of bloedplaatjes Primaire myelofibrose (PMF) Verbindweefseling (verlittekening) van het beenmerg Afhankelijk van stadium: overmaat aan bloedplaatjes en witte bloedcellen of juist het omgekeerde

7 Myeloproliferatieve aandoeningen Gemeenschappelijke kenmerken: In vitro: BM hypercellulariteit Megakaryocyten hyperplasie en dysplasie In vitro groeifactor-onafhankelijke koloniegroei In vivo: Thrombose (veneus/arterieel) Bloedingen Ziekte progressie (BM fibrose/extra-medullaire hematopoiese/leukemische transformatie) Kwaliteit van leven issues

8 Normaal botbiopt

9 Essentiële thrombocytose

10 Botbiopt: normaal en bij PMF

11 Myeloproliferatieve aandoeningen (MPNs) ET PV PMF AML

12 MPN-SAF TSS MPN-symptom Assessment Form: Total Symptom Score - Moeheid Totaal: 1433 patiënten - vol gevoel NL: 236 patiënten - inactiviteit - nachtzweten - jeuk - bot pijn - buik klachten - gewichtsverlies - koorts Score van 0-10

13 Instructie: Probeer de vragen zo volledig mogelijk in te vullen. Tenzij anders aangegeven gaat het erom hoe u zich de afgelopen week gevoeld heeft of de klachten ervaren heeft. Klachten/Symptomen Omcirkel uw antwoord op een schaal van 1 tot 10. Een 0 betekent geen klachten. Een 1 is het meest gunstig en een 10 het meest ongunstig. Welk cijfer geeft u uw vermoeidheidsklachten op dit moment? (niet moe) (uitzonderlijk moe) Welk cijfer geeft u uw vermoeidheidsklachten gemiddeld over de afgelopen 24 uur? (niet moe) (uitzonderlijk moe) Welk cijfer geeft u uw meest hevige vermoeidheid over de afgelopen 24 uur? (niet moe) (uitzonderlijk moe) Vermoeidheid kan effect hebben op verschillende activiteiten in het dagelijks leven. Geef hieronder met een cijfer aan in hoeverre de door u bemerkte vermoeidheidsklachten effect hadden op: Dagelijkse activiteiten (geen effect) (onmogelijk) Stemming (geen effect) (onmogelijk) Wandelen (geen effect) (onmogelijk) Normale dagelijkse werkzaamheden (zowel binnen- als buitenshuis) (geen effect) (onmogelijk) Relaties met anderen (geen effect) (onmogelijk) Plezier in het leven (geen effect) (onmogelijk) Omcirkel het cijfer dat de ernst van de klachten die u de afgelopen week hebt ervaren het beste weergeeft. Vol gevoel na het eten (afwezig) (zeer ernstig) Buikpijn (afwezig) (zeer ernstig) Buikklachten (afwezig) (zeer ernstig) Niet in staat om activiteiten te ondernemen (afwezig) (zeer ernstig) Hoofdpijn (afwezig) (zeer ernstig) Concentratieproblemen (in vergelijking met de periode voor uw ziekte) (afwezig) (zeer ernstig) Duizeligheid / licht gevoel in het hoofd (afwezig) (zeer ernstig) Gevoelloosheid / tintelingen in handen en voeten (afwezig) (zeer ernstig) Slaapproblemen (afwezig) (zeer ernstig) Depressie of stemmingsstoornissen (afwezig) (zeer ernstig) Problemen met seksueel functioneren / libido verlies (afwezig) (zeer ernstig) Hoesten (afwezig) (zeer ernstig) Nachtzweten (afwezig) (zeer ernstig) Jeuk (afwezig) (zeer ernstig) Botpijnen (diffuus, geen gewrichtspijnen of gewrichtsontstekingen) (afwezig) (zeer ernstig) Koorts (temperatuur boven de 37,8 C) (afwezig) (dagelijks) Onbedoeld gewichtsverlies in de afgelopen 6 maanden (afwezig) (zeer ernstig) Wat is uw gemiddelde kwaliteit van leven? (zeer goed) (zeer slecht)

14 MPN-SAF en klachten bij diverse MPNs

15 JAK2 mutatie (2005)

16 Myeloproliferatieve aandoeningen Incidentie JAK2 mutatie in MPN: - PV: 90-95% - ET: rond 50% - PMF: 45-50% Dus ook myeloproliferatieve aandoeningen zonder JAK2 mutatie! Verklaring? Andere mutaties gevonden: mpl mutaties, CALR mutaties

17 MPL- mutaties

18 Calreticuline mutaties

19

20 Belang van aanwezigheid driver mutaties 1) Belang voor diagnostiek? 2) Belang voor prognose? 3) Belang voor therapie?

21

22 Overleving triple negative PMF en ET

23 MPN: behandelopties Algemeen Voorkomen somatische problemen! - Voorkomen van trombo-embolische complicaties door middel van trombocyten aggregatieremmers (acetylsalicylzuur) Op indicatie - Voorkomen van trombo-embolische complicaties door middel van omlaag brengen bloedplaatjes aantal (medicatie: hydroxycarbamide, PEG-interferon, anagrelide) - Voorkomen van trombo-embolische complicaties door middel van hematocriet regulatie: aderlating of medicatie Kwaliteit van Leven: JAK2 remmers????

24 Overleving MF patienten Cervantes et al, Blood 2009

25 Overleving MF patienten (IPSS-IWG) - Leeftijd (>65 jaar) - Hb (<6,2 mmol/l) - Blasten% perifeer (>1%) - Constitutionele symptomen - Leucocyten aantal (>25 x109/l) Cervantes et al, Blood 2009

26 Myelofibrose: behandelopties Allogene stamceltransplanatie Behandeling anemie Erythropoietine Corticosteroiden Danazol Thalidomide of lenalidomide + prednison Behandeling splenomegalie Hydroxycarbamide Splenectomie Behandeling extramedullaire hematopoiese Radiotherapie Supportive care Ziekte gerelateerde klachten: JAK2 remmers

27 COMFORT-II: JAK2-remmer en Myelofibrose Patienten met myelofibrose N = 219 Randomisatie 2:1 INC424 (ruxolitinib) 2 dd 15 of 20 mg p.o. n = 146 Best available therapy (BAT) n = 73 Miltvolume: MRI iedere 12 weeks (tot week 48) Symptomen Ruxolitinib is een niet-selectieve JAK2 remmer: remt normaal en gemuteerd JAK2! Harrison et al, N Engl J Med, 366:787-98, 2012

28 % verandering t.o.v. baseline op week Ruxolitinib P <.0001 COMFORT-II: Effect op miltvolume Week 48 Primair eindpunt -80 Ruxolitinib BAT

29 COMFORT-II: Symptomen Verslechtering Verbetering Ruxolitinib (n = 69) -1.9 BAT (n = 28) Gemiddelde verandering t.o.v. baseline Slechte eetlust Slapeloosheid Dyspnoe Pijn Moeheid

30 Change From Baseline, % PERSIST-1: JAK2-remmer (pacritinib) en Myelofibrose PAC (n=168) Patients BAT (n=85) 35% decrease

31 Randomized (1:1) RESPONSE Studie: JAK2 remmer en PV Week 208 Resistance to or intolerance of HU (modified ELN criteria) Phlebotomy requirement Pre-randomization (day 28 to day 1) Hct 40%-45% Ruxolitinib 10 mg BID n = 110 BAT Crossover to ruxolitinib Extended treatment phase Week 208 Splenomegaly n = 112 Week 48 a Week 32 (endprimary point) Week 80

32 Primary Response at Week 32 Primary Endpoint Individual Components of Primary Endpoint P <.0001 OR, (95% CI, ) 77% of patients randomized to ruxolitinib met at least 1 component of the primary endpoint SV, spleen volume.

33 Median Change From Baseline at Week 32, % Median % Change from Baseline at Week 32 Improvement Median Percentage Changes From Baseline at Week 32 in Individual Symptom Scores (MPN-SAF) Ruxolitinib BAT Patients with assessments at baseline and week 32, with baseline value >0.

34 Jak-2 remmers en ET Wel onderzocht: vooralsnog geen overtuigende data gepubliceerd van voordeel

35 TOT SLOT.. Vragen????

36