3 Homans J. Thrombosis of the deep veins of the lower leg, causing. 1989;7: Clain A. Hamilton Bailey s demonstrations of physician signs in

Transcriptie

1 conclusie Fysisch-diagnostische afwijkingen zijn uiterst onbetrouwbaar bij de diagnostiek van veneuze trombose van de benen en dienen slechts om een vermoeden van trombose te genereren, waarna in alle gevallen adequate aanvullende diagnostiek (bijvoorbeeld door echografie of flebografie) verricht moet worden. Het teken van Homans heeft geen enkele voorspellende waarde bij de diagnostiek van trombose en de uitvoering hiervan kan men daarom beter achterwege laten. Dr.M.Levi is fellow van de Koninklijke Nederlandse Akademie voor Wetenschappen en dr.h.r.büller is established investigator van de Nederlandse Hartstichting. abstract Physical diagnostics Homans s sign Homans s sign is often used in the diagnosis of deep venous thrombosis of the leg. A positive Homans s sign (calf pain at dorsiflexion of the foot) is thought to be associated with the presence of thrombosis. However, Homans s sign has a very poor predictive value for the presence or absence of deep vein thrombosis, like any other symptom or clinical sign of this disease. literatuur 1 Barker WF. To the memory of John Homans, M.D Major Probl Clin Surg 1966;4:v-vii. 2 Crawford ES. The seventh John Homans lecture: heroes in vascular surgery. J Vasc Surg 1992;15: Homans J. Thrombosis of the deep veins of the lower leg, causing pulmonary embolism. N Engl J Med 1934;211: Homans J. Exploration and division of the femoral and iliac veins in the treatment of thromboflebitis of the leg. N Engl J Med 1941; 224: Allen AW, Linton RR, Donaldson GA. Thrombosis and embolism. Review of 202 patients treated by femoral vein interruption. Ann Surg 1943;118: Weatherall DJ, Ledigham JCG, Warrell DA. Oxford textbook of medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; Pinkhof geneeskundig woordenboek. 10e dr. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; Moses WR. The early diagnosis of phlebothrombosis. N Engl J Med 1946;234: Sternbach G. John Homans: the dorsiflexion sign. J Emerg Med 1989;7: Clain A. Hamilton Bailey s demonstrations of physician signs in clinical surgery. 15th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; Lowenberg R. Early diagnosis of phlebothrombosis with aid of a new clinical test. JAMA 1946;155: Pratt GH. An early sign of femoral thrombosis. JAMA 1949; 140: Peabody CN. An objective sign of thrombophlebitis. Angiology 1964;15: Richards KL, Armstrong jr JDJ, Tikoff G, Hershgold EJ, Booth JL, Rampton JB. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1976;136: Sandler DA, Martin JF, Duncan JS, Blake GM, Ward P, Ramsay LE, et al. Diagnosis of deep-vein thrombosis: comparison of clinical evaluation, ultrasound, plethysmography, and venoscan with X-ray venogram. Lancet 1984;ii: Cranley JJ, Canos AJ, Sull WJ. The diagnosis of deep venous thrombosis. Fallibility of clinical symptoms and signs. Arch Surg 1976;111: Haeger K. Problems of acute deep venous thrombosis. I. The interpretation of signs and symptoms. Angiology 1969;20: Aanvaard op 2 juni 1999 Oorspronkelijke stukken Hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) bij patiënten met pseudomyxoma peritonei of peritoneummetastasen van colorectaal carcinoom; gunstige eerste ervaringen in het Nederlands Kanker Instituut f.a.n.zoetmulder, n.van der vange, a.j.witkamp, m.m.kaag, h.boot en j.h.beijnen Voor de meeste cytostatica die worden toegepast bij solide tumoren bestaat een duidelijke relatie tussen de dosis en het antitumoreffect. In principe is volledige uitroeiing van tumorcellen door cytostatica mogelijk, maar Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam. Afd. Oncologische Chirurgie: dr.f.a.n.zoetmulder, chirurg; A.J.Witkamp, assistent-geneeskundige. Afd. Oncologische Gynaecologie: mw.dr.n.van der Vange, gynaecoloog. Afd. Anesthesiologie: mw.m.m.kaag, anesthesioloog. Afd. Medische Oncologie: dr.h.boot, gastro-enteroloog. Apotheek Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis/Slotervaart Ziekenhuis. Prof.dr.J.H.Beijnen, apotheker. Correspondentieadres: dr.f.a.n.zoetmulder. Samenvatting: zie volgende bladzijde. de dosis die daarvoor nodig is, veroorzaakt bij systemische toediening te grote en doorgaans letale toxiciteit. Een uitweg uit dit dilemma is de regionale toediening van chemotherapeutica in situaties waarin tumorgroei zich tot een bepaalde lichaamsregio beperkt, zoals het geval is bij peritonitis carcinomatosa. Deze peritoneale tumorgroei is een regelmatig voorkomend verschijnsel bij zowel pseudomyxoma peritonei als colorectaal carcinoom. Peritonitis carcinomatosa domineert dan het ziektebeeld, waarbij passagestoornissen en cachexie vaak de directe doodsoorzaak zijn. 1 2 Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37) 1863

2 samenvatting Doel. Toepassen van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) met mitomycine bij patiënten met peritonitis carcinomatosa. Opzet. Descriptief. Methode. Bij de HIPEC-behandeling worden na een uitgebreide cytoreductieve operatie met behulp van een spoelsysteem de tumorresten op de peritoneale oppervlakken gedurende 90 min blootgesteld aan een hoge concentratie van een cytostaticum bij een intra-abdominale temperatuur van C. De HIPEC-behandeling werd toegepast bij 24 patiënten met pseudomyxoma peritonei en bij 29 patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst. De toxiciteit van verschillende doseringen van mitomycine tijdens HIPEC-behandeling werd in het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI/AvL) bepaald bij 26 patiënten: 15 mg/m 2 (n = 8), 25 mg/m 2 (n = 3), 35 mg/m 2 (n = 7) en 40 mg/m 2 (n = 8). Resultaten. De tolerantiegrens voor toediening van mitomycine tijdens HIPEC lag bij een dosering van 35 mg/m 2 ; bij 40 mg/m 2 trad onacceptabele toxiciteit op. Bij verdere behandelingen werd 35 mg/m 2 aangehouden. Onder de patiënten met pseudomyxoma peritonei traden bij 8 ernstige complicaties op, bij 2 met dodelijke afloop. Na een mediane follow-up van 12 maanden waren 21 patiënten in leven van wie 18 zonder ziekte. Van de patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst overleed 1 patiënt aan complicaties van de ingreep. Na een mediane follow-up van 18 maanden waren nog 18 patiënten in leven, van wie 11 ziektevrij. De actuariële 2-jaarsoverleving bedroeg 59%. Conclusie. In het NKI/AvL wordt de HIPEC-methode bij pseudomyxoma peritonei als behandeling van keuze beschouwd. Bij peritonitis carcinomatosa van colorectale origine zijn de eerste ervaringen hoopgevend, maar worden de resultaten van verder gerandomiseerd onderzoek afgewacht. De behandelingsresultaten van deze naar het peritoneum gemetastaseerde tumorziekten zijn teleurstellend. Pseudomyxoma peritonei wordt behandeld door middel van cytoreductieve chirurgie. Curatie van dit ziektebeeld is met chirurgie alleen echter niet mogelijk gebleken. Bij recidieven wordt telkens opnieuw chirurgie toegepast, totdat de patiënt uiteindelijk overlijdt ten gevolge van abdominale obstructie of chirurgische complicaties. Peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst wordt doorgaans behandeld met fluorouracil i.v. in combinatie met folinezuur. Chirurgische interventie wordt alleen toegepast als palliatie bij obstructie. Bij slechts 23% van de patiënten wordt een respons op fluorouraciltherapie bereikt en meestal is die slechts van korte duur. 3 4 Met dit beleid is de mediane overleving minder dan 12 maanden. 5 Uitgebreide cytoreductie, gevolgd door tijdens de operatie toegediende hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC), is een nieuwe experimentele behandelingswijze bij naar het peritoneum gemetastaseerde tumoren. Met deze combinatie van thermo- en chemotherapie wordt beoogd de relatieve resistentie van tumorcellen in de buikholte tegen cytostatica te doorbreken door de combinatie van lokale hooggedoseerde chemotherapie en toepassing van hyperthermie bij een minimale hoeveelheid resterend tumorweefsel. Pionier van deze behandeling is de Amerikaanse chirurg P.H.Sugarbaker. 6 7 In het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI/AvL) werd in november 1995 met onderzoek naar de HIPEC-behandeling aangevangen. Binnen dit project werden de volgende onderzoeken verricht: vaststelling van de maximale getolereerde dosis van mitomycine in het HIPEC-schema, het effect van HIPEC op de overlevingsduur bij patiënten met pseudomyxoma peritonei en met peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst. In dit artikel vatten wij onze eerste ervaringen met de HIPEC-behandeling samen. patiënten en methoden Patiëntenselectie. Patiënten werden in het onderzoek geïncludeerd indien zij histologisch bewezen pseudomyxoma peritonei of peritoneale metastasen van colorectaal adenocarcinoom hadden, zonder metastasen op afstand. Daarnaast golden de algemene criteria voor het ondergaan van uitgebreide chirurgie en chemotherapie. Uitgebreide cytoreductieve behandeling. Een laparotomie werd verricht met incisie van xyfoïd tot symphysis pubica. De tumoruitbreiding werd protocollair geregistreerd aan de hand van een indeling van de buikholte in 7 regio s. 8 Uitgebreide cytoreductie werd verricht met het doel de hoeveelheid resterend tumorweefsel te minimaliseren tot restanten met een diameter van hooguit enkele millimeters. Hierbij werd peritonectomie uitgevoerd volgens de peritoneale striptechniek zoals die door Sugarbaker is beschreven. 9 Bij tumorinfiltratie in omentum, ovaria en ileocoecaal gebied werden ter plaatse resecties uitgevoerd. Thermochemotherapie. Na beëindiging van de cytoreductieve fase werd de buikholte aangesloten op een perfusiecircuit (figuur 1) met als belangrijkste componenten een Tenckhoff-instroomkatheter (Quinton, Bothell, Wash., VS) en 3 siliconen uitstroomkatheters (Polystan, Kopenhagen, Denemarken) waaraan 4 thermosensoren waren gefixeerd, een rollenpomp (Polystan) met warmtewisselaar (Baxter, Uden) en een reservoir met filter (Cardiotomy reservoir, Polystan). Een abdominaal bassin werd gecreëerd door de buikwand op te trekken en aan de hoog geplaatste buikspreider (Bookwalter, Codman, Raynham, Mass., VS) te hechten; de bovenzijde werd bedekt met plastic ter preventie van verlies van warmte en van perfusaat door verdamping. Centraal in het plastic werd een opening gemaakt, zodat tijdens perfusie de intra-abdominale inhoud kon worden gemanipuleerd ter bevordering van contact tussen weefsels en perfusaat en een gelijkmatige verdeling van de temperatuur (figuur 2). Als perfusievloeistof werd de isotone dialysevloeistof Dianeal PD 1,36% (Baxter) gebruikt; de instroomtemperatuur van de vloeistof was C en de stroomsnelheid 1 l/min. Zodra de intra-abdominale temperatuur homogeen was en gestegen tot boven 40 C, werd het chemotherapeuticum via een langzame injectie toegevoegd aan het perfusaat. Vervolgens werd gedurende 90 min geperfundeerd Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37)

3 mediane abdominale incisie gesloten zuigdrains temperatuursonde regelbare klemmen vacuümregulator 41ºC gesloten gefilterd reservoir Tenckhoff-katheter warmtewisselaar rollenpomp drukregelaar figuur 1. Schematische weergave van het perfusiecircuit gebruikt bij hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) van patiënten met peritonitis carcinomatosa: de perfusievloeistof komt vanuit een reservoir via een rollenpomp, een drukregelaar en een warmtewisselaar de buikholte binnen door een Tenckhoff-instroomkatheter; er zijn 3 siliconen uitstroomkatheters die weer op het reservoir uitkomen. Alle katheters zijn voorzien van een thermosensor en bovendien wordt de lichaamstemperatuur gemeten met een sensor in de oesofagus. Na beëindiging van de perfusiefase werden darmanastomosen aangelegd en eventueel een stoma. Dosisbepaling van mitomycine. Mitomycine is een niet van de celcyclus afhankelijk alkylerend cytostaticum met gedocumenteerde activiteit bij colorectaal carcinoom. 10 Mitomycine vertoont een synergisme met hyperthermie in proefdiermodellen Op grond hiervan werd mitomycine gekozen voor de HIPEC-behandeling bij peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst. Hoewel Sugarbaker et al. een ruime ervaring met mitomycine en HIPEC hebben opgedaan, 6 7 is tot nu toe geen systematisch onderzoek verricht naar de tolerantiegrens bij HIPEC-toepassing. Dit was derhalve onze eerste doelstelling bij het HIPEC-onderzoek in het NKI/AvL. Gestart werd met een dosis van 15 mg/m 2 mitomycine (8 patiënten). Vervolgens werd de dosis verhoogd naar 25 mg/m 2 (3 patiënten), 35 mg/m 2 (7 patiënten) en uiteindelijk 40 mg/m 2 (8 patiënten). De toxiciteit werd volgens WHO-criteria ingedeeld. Daarnaast werd eventuele chirurgische morbiditeit geregistreerd. De 26 patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine gaven informed consent voor dit dosisbepalingsonderzoek; het protocol werd goedgekeurd door de medisch-etische commissie van het NKI/AvL. resultaten Dosisbepaling van mitomycine voor thermochemotherapie. Tot 25 mg/m 2 werd geen aan mitomycine toe te schrijven toxiciteit waargenomen. Bij een dosis van 35 mg/m 2 werd er bij 2 patiënten leukopenie graad 1 en 2 waargenomen met een nadir op dag 10. Bij 40 mg/m 2 trad bij 3 van de 8 patiënten ernstige leukopenie op (graad 3 en 4). Bij 1 patiënt, die tevens een darmlekkage kreeg, droeg dit bij aan een letale peritonitis. Een tweede patiënt die werd behandeld op dit dosisniveau overleed aan de gevolgen van fistelvorming. De overige toxiciteit bestond vooral uit het traag herstel van de functie van de tractus digestivus, vooral van de maagontlediging. De mediane tijd tussen de thermochemotherapie en normale orale inname van voedsel bedroeg 13 dagen en de opnameduur 23 dagen. Een duidelijk verband met de mitomycinedosering werd hierbij niet waargenomen. Er werd evenmin late toxiciteit van mitomycine waargenomen. De conclusie uit dit dosisbepalingsonderzoek was dat 35 mg/m 2 de maximale veilige dosis is voor mitomycine bij thermochemotherapie. Farmacokinetisch onderzoek toonde dat bij deze dosering de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC), een maat voor de totale expositie, in het perfusaat gemiddeld 36 maal zo hoog was als de AUC in plasma. Ervaring met pseudomyxoma peritonei. In de periode januari 1996-september 1998 werden in het NKI/AvL 24 patiënten met pseudomyxoma peritonei behandeld. Bij 22 patiënten betrof het zeer uitgebreide afwijkingen waarbij de gehele buik was aangedaan, de meesten hadden herhaalde eerdere operaties gehad. Het betrof derhalve zeer uitgebreide cytoreductieve chirurgie, waarvan de mediane duur 11 uur bedroeg (uitersten: 6-22). Toch lukte het bij 21 patiënten volledige cytoreductie te Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37) 1865

4 5 patiënten beperkten de afwijkingen zich tot één regio in de buik, bij de meesten bestonden echter uitgebreide afwijkingen. Een patiënt overleed als direct gevolg van de behandeling aan een sepsis in combinatie met een leukopenie. De mediane opnameduur bedroeg 21 dagen. Patiënten werden na herstel intraveneus nabehandeld met fluorouracil en folinezuur (respectievelijk 400 en 80 mg/m 2, wekelijks gedurende 6 maanden) voorzover bij hen niet eerder progressie van de tumorziekte werd gezien onder deze behandeling. Na een mediane follow-up van 18 maanden waren nog 18 patiënten in leven. Van hen waren 11 ziektevrij, 7 hadden een recidief (4 hadden wederom een intraperitoneaal recidief, 3 een extraperitoneaal). De actuariële overleving (bepaald volgens Kaplan en Meier) bedroeg 59% na 2 jaar (figuur 3). figuur 2. Opname van een patiënt met peritonitis carcinomatosa tijdens thermochemotherapie: via een opening in de plastic afdekking van de buikwond heeft men met de hand toegang tot de intraperitoneale ruimte en kan men zorgen dat de perfusievloeistof zich goed over de buikholte verdeelt. bereiken (met stukjes resterend tumorweefsel met diameter 2,5 mm). In overeenstemming met dit enorme chirurgische trauma waren de morbiditeit en de sterfte in deze patiëntengroep aanzienlijk: 2 patiënten overleden postoperatief aan de gevolgen van de behandeling, bij 8 patiënten moest een relaparotomie worden uitgevoerd en bij 5 ontstonden darmfistels. Bij 18 patiënten werd uiteindelijk een functioneel goed eindresultaat bereikt, de overige 4 hielden ernstige restproblemen (onder andere fistels en stoornissen in de darmmotoriek). Bij een mediane follow-up van 12 maanden was bij 3 patiënten een recidief waargenomen. Eén patiënt was aan een niet met de tumor samenhangende aandoening overleden. Van de 21 patiënten die in leven waren, waren 18 zonder ziekte. Ervaring met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine. In de periode november 1995-december 1997 werden 29 patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst behandeld door middel van HIPEC met mitomycine. Bij 8 patiënten werd de peritonitis vastgesteld gelijktijdig met de diagnose van de primaire tumor, bij 21 patiënten betrof het een recidief, meestal vastgesteld bij laparotomie wegens ileus. Bij beschouwing Het cytotoxische effect van chemotherapie is dosisafhankelijk en neemt toe wanneer de effectieve concentratie op celniveau wordt verhoogd. Bij tumoren die uitsluitend naar het peritoneum gemetastaseerd zijn, is het mogelijk via intraperitoneale toediening van chemotherapeutica selectief locoregionaal tot een zeer hoge concentratie van het cytostaticum te komen terwijl slechts een gering deel van het cytostaticum de systemische circulatie bereikt Een nadeel van intraperitoneale chemotherapie is echter de beperkte penetratiediepte van slechts enkele millimeters in het omspoelde tumorweefsel. 15 Het is dan ook essentieel om te zorgen voor een zo klein mogelijk tumorresidu, wil de patiënt kunnen profiteren van de lokaal hoge concentratie van het cytostaticum. In ons onderzoek kon dit bij vrijwel alle patiënten worden bereikt door uitgebreide cytoreductie. Dit is in overeenstemming met de ervaring bij gemetastaseerd ovariumcarcinoom, waarbij in ervaren handen bij meer dan 90% van alle patiënten een optimale cytoreductie kan worden bereikt wanneer men bereid is meerdere orgaanresecties te verrichten Dat deze agressieve aanpak niet ten koste van de kwaliteit van overlevingskans 1,00 0,75 0,50 0,25 0, maanden figuur 3. Actuariële overleving volgens Kaplan-Meier na cytoreductieve chirurgie in combinatie met thermochemotherapie bij patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine behandeld in het Nederlands Kanker Instituut tot en met december Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37)

5 leven hoeft te gaan, blijkt ook uit het beloop bij onze patiënten, die in meerderheid na ontslag een vrijwel normaal leven konden hervatten. Intraperitoneale chemotherapie lijkt alleen zinvol wanneer alle tumorweefsel in contact kan komen met het cytostaticum. De peroperatieve situatie waarbij alle adhesies worden opgeheven en gedurende de perfusie de abdominale weefsels gemanipuleerd kunnen worden, lijkt hiervoor optimaal. Door de toevoeging van hyperthermie aan chemotherapie nemen het cytotoxisch effect en de selectiviteit toe Ons dosisescalatieonderzoek met mitomycine toonde een duidelijke relatie tussen morbiditeit en dosis. De tolerantiegrens voor de HIPEC-toepassing bleek bij 35 mg/m 2 te liggen en deze dosis wordt door ons verder gebruikt bij de behandeling van pseudomyxoma peritonei en peritonitis carcinomatosa van colorectale herkomst. De voorlopige 2-jaarsoverleving van 59% bij patiënten met colorectaal carcinoom is bemoedigend in vergelijking met resultaten van systemische chemotherapie. Een selectiebias is hierbij echter niet uit te sluiten. Uiteindelijk zal de toegevoegde waarde van HIPEC bij deze patiënten bewezen moeten worden in een vergelijkend onderzoek, waarbij gerandomiseerd wordt tussen alleen systemische behandeling (met fluorouracil en folinezuur) versus de systemische behandeling plus HIPEC. Inmiddels is dit onderzoek als Ontwikkelingsgeneeskundeproject in het NKI van start gegaan. Patiënten die niet ouder zijn dan 70 jaar en een naar het peritoneum gemetastaseerd colorectaal carcinoom hebben, zonder hematogene metastasering elders, kunnen aan dit onderzoek deelnemen. Op dit moment is pseudomyxoma peritonei de enige diagnose waarbij ons inziens is bewezen dat HIPEC de behandeling is van keuze. Pseudomyxoma peritonei is een zeer zeldzaam ziektebeeld (10-15 nieuwe gevallen per jaar in Nederland), dat gekarakteriseerd wordt door de verspreiding van laaggradige, slijmvormende adenocarcinoomcellen door de vrije buikholte, resulterend in de ophoping van vaak enorme hoeveelheden slijm (figuur 4). De bron is meestal een geperforeerd villeus adenoom of een goed gedifferentieerd adenocarcinoom van de appendix. Het beloop na enkel chirurgische cytoreductieve behandeling is teleurstellend. Vrijwel alle patiënten krijgen een recidief en sterven aan de gevolgen van oncontroleerbare tumor-/slijmwoekering in de buikholte Metastasering buiten de buikholte is zeldzaam. Sugarbaker et al. hebben door onderzoek van een grote groep patiënten goed onderbouwd dat HIPEC een zeer effectieve therapie is voor pseudomyxoma peritonei, waarbij een 5-jaarsoverleving van rond 70% kan worden bereikt Onze voorlopige ervaringen zijn hiermee in overeenstemming. Daarbij zij opgemerkt dat onze patiëntengroep afwijkt door de uitgebreidheid van de afwijkingen. De zeer uitgebreide chirurgie die hierbij noodzakelijk was, leidde tot een hoge morbiditeit en sterfte en was zeer belastend voor het behandelingsteam. Vooral patiënten die al herhaalde eerdere cytoreductieve chirurgie hebben ondergaan, vereisen veel aandacht en zorg. Toch lijken de resultaten op langere termijn ook bij deze patiënten alle moeite waard te zijn. figuur 4. Het typische macroscopische beeld van pseudomyxoma peritonei, in de vorm van een beslag op de darm; het donkere orgaan bovenin is de lever. conclusie Thermochemotherapie met de HIPEC-behandeling is ons inziens op dit moment de behandeling van keuze voor patiënten met pseudomyxoma peritonei. De waarde van HIPEC voor patiënten met peritonitis carcinomatosa bij colorectaal carcinoom wordt momenteel in het NKI onderzocht. De in dit artikel beschreven voorlopige resultaten zijn bemoedigend. abstract Hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) in patients with pseudomyxoma peritonei or peritoneal metastases of colorectal carcinoma; positive first experiences in the Netherlands Cancer Institute Objective. To apply (HIPEC) using mitomycin in patients with peritoneal carcinomatosis. Design. Descriptive. Method. The HIPEC treatment includes cytoreductive surgery and subsequent peritoneal lavage with exposure of the superficial tumour residues to a high concentration of a cytostatic drug at an intra-abdominal temperature of C. The HIPEC treatment was given to 24 patients with pseudomyxoma peritonei and to 29 patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. The adequate dose of mitomycin was determined in the Netherlands Cancer Institute in 26 patients: doses of 15 mg/m 2 (n = 8), 25 mg/m 2 (n = 3), 35 mg/m 2 (n = 7) and 40 mg/m 2 (n = 8) were administered. Results. The maximal tolerable dose of mitomycin appeared to be 35 mg/m 2, while unacceptable toxicity was recorded at a dose of 40 mg/m 2. Therefore 35 mg/m 2 was used in subsequent cases. Among the patients with pseudomyxoma peritonei 8 developed severe complications, two of which were fatal. After a median follow-up of 12 months, 21 patients were alive of whom 18 were free of disease. Among the patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin one patient died from a treatment-related complication. After a median follow-up of 18 Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37) 1867

6 months, 18 patients were alive of whom 11 were free of disease. The actuarial 2 year survival was 59%. Conclusion. In the Netherlands Cancer Institute HIPEC treatment is considered the treatment of choice for pseudomyxoma peritonei. The results in cases of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin are promising, but the results of a randomized trial are awaited. literatuur 1 Sugarbaker PH. Observation concerning cancer spread within the peritoneal cavity and concepts supporting an ordered pathophysiology. In: Sugarbaker PH, editor. Peritoneal carcinomatosis: principles of management, 1st ed. Dordrecht: Kluwer; Averbach AM, Sugarbaker PH. Recurrent intraabdominal cancer causing intestinal obstruction: Washington Hospital Center experience with 42 patients managed by surgery and intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treat Res 1996;81: Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10: Benson 3rd AB. Regional and systemic therapies for advanced colorectal carcinoma: randomized clinical trial results. Oncology (Huntingt) 1998;12(10 Suppl 7): Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992;10: Sugarbaker PH, Jablonski KA. Prognostic features of 51 colorectal and 130 appendiceal cancer patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg 1995;221: Sugarbaker PH, Graves T, Bruijn EA de, Cunliffe WJ, Mullins RE, Hull WE, et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharmacological studies. Cancer Res 1990; 50: Goethem AR van, Beijnen JH, Coevorden F van, Kaag MM, Slooten GW van, Zoetmulder FAN. Cytoreductie en hypertherme intra-peritoneale chemotherapie. Ned Tijdschr Heelkd 1997;6: Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995;221: Baretta G, Cummings J, Jodrell D. Colon and rectal carcinomas. In: Baretta G, Cummings J, Jodrell D, editors. Mitomycin C. Forty years clinical experience. 1st ed. Turijn: Edizione Minerva Medica; p Urano M. Thermochemotherapy: from in vitro and in vivo experiments to potential clinical application. In: Urano M, Douple E, editors. Hyperthermia and oncology. Vol 4. Chemopotention by hyperthermia. Zeist: VSP; p Kawara K, Kano E. Enhancement of cytotoxic effects of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo antibiotics. Hyperthermia and Oncology 1994;4: McClay EF, Howell SB. A review: intraperitoneal cisplatin in the management of patients with ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990; 36: Howell SB, Zimm S, Markman M, Abramson IS, Cleary S, Lucas WE, et al. Long-term survival of advanced refractory ovarian carcinoma patients with small-volume disease treated with intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 1987;5: Los G, Vugt MJH van, Pinedo HM. Response of peritoneal solid tumours after intraperitoneal chemohyperthermia treatment with cisplatin or carboplatin. Br J Cancer 1994;69: Benedetti-Panici P, Maneschi F, Scambia G, Cutillo G, Greggi S, Mancuso S. The pelvic retroperitoneal approach in the treatment of advanced ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 1996;87: Eisenkop SM, Nalick RH, Teng NN. Modified posterior exenteration for ovarian cancer. Obstet Gynecol 1991;78(5 Pt 1): Adelson MD. Cytoreduction of diaphragmatic metastases using the Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator. Gynecol Oncol 1991;41: Storm FK. Clinical hyperthermia and chemotherapy. Radiol Clin North Am 1989;27: Dahl O. Mechanisms of thermal enhancement of chemotherapeutic toxicity. In: Urano M, Douple E, editors. Hyperthermia and oncology. Vol 4. Chemopotention by hyperthermia. Zeist: VSP; p Sugarbaker PH, Ronnett BM, Archer A, Averbach AM, Blond R, Chang D, et al. Pseudomyxoma peritonei syndrome. Adv Surg 1996; 30: Sugarbaker PH. Pseudomyxoma peritonei. Cancer Treat Res 1996; 81: Aanvaard op 16 juni 1999 Oorspronkelijke stukken Triglyceridedagprofielen bij 30 jonge gezonde mannen als functie van voeding, nuchtere triglycerideconcentraties, lichaamssamenstelling en insulinegevoeligheid a.j.h.h.m.van oostrom, m.castro cabezas, m.j.th.harmelink, th.b.twickler, t.a.remijnse en d.w.erkelens Hart- en vaatziekten (HVZ) vormen in Nederland doodsoorzaak nummer één. Een groot deel wordt veroorzaakt door insulineresistentie, hypertensie en dyslipidemieën. Tezamen met een verhoogde stollingsneiging is dit complex bekend als syndroom X. 1 De laatste Academisch Ziekenhuis, Postbus , 3508 GA Utrecht. Afd. Interne Geneeskunde: A.J.H.H.M.van Oostrom en M.J.Th.Harmelink, co-assistenten; dr.m.castro Cabezas en prof.dr.d.w.erkelens, internisten; Th.B.Twickler, assistent-geneeskundige. Afd. Diëtetiek: mw.t.a.remijnse, diëtist. Correspondentieadres: dr.m.castro Cabezas ( mcc.vigo@wxs.nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. jaren is aangetoond dat naast de serumcholesterolconcentratie ook de triglyceride(tg)-concentratie in plasma dat in nuchtere toestand is afgenomen, een onafhankelijke risicofactor voor HVZ is. 2 Zilversmit postuleerde in de jaren zeventig dat atherosclerose een postprandiaal fenomeen is, omdat chylomicron remnants kunnen leiden tot schuimcellen. 3 Later is door vetbelastingsonderzoeken duidelijk geworden dat een 1868 Ned Tijdschr Geneeskd september;143(37)