CME ERNSTIG ASTMA. Academy WORK-UP EN BEHANDELING. Dr. G.J. Braunstahl, longarts. accreditatie: NVALT, NVvA 2. longartsen, allergologen

Transcriptie

1 CME Academy augustus 2017 ERNSTIG ASTMA WORK-UP EN BEHANDELING accreditatie: NVALT, NVvA 2 ptn longartsen, allergologen Dr. G.J. Braunstahl, longarts

2

3 COLOFON Hoofdredactie Cardiovasculair/endocrinologie Dr. B.E. de Galan Dr. P.J. Lansberg Medische redactie Drs. M.F. Vriesman Drs. W.H. Munneke Drs. E.M. van Trigt Drs. B. van Zenderen Mw. B. Janssen Huisartsgeneeskunde Dr. A.P.E. Sachs Dr. J.A.R. van Bruggen Longaandoeningen Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen Dr. E.H.J. van Haren Maag-darm-leverziekten Prof. dr. B. van Hoek Dr. B. Oldenburg Oncologie/hematologie Dr. J.R. Kroep Prof. dr. J.J. Zwaginga Reumatologie Prof. dr. A.H.M. van der Helm-van Mil Prof. dr. F.H.J. van den Hoogen Copyright Niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. Hieronder valt niet het eigen gebruik van reprints door abonnees. Educational Grant Dit werkboek wordt mede mogelijk gemaakt door Novartis Pharma b.v. Auteur Dr. G.J. Braunstahl, longarts, Sint Franciscus Gasthuis, Rotterdam E-WISE Nederland bv Janssoniuslaan AJ Utrecht XOL

4 CME Academy Ernstig astma INHOUDSOPGAVE Voorwoord 4 Accreditatie 4 Leerdoelen 5 Financiële verantwoording 5 Inleiding 6 Inventarisatiecasus 8 Astmacontrole 11 Work-up van astma 12 Bepaling van het onderliggende endotype 17 Indeling in patiëntenclusters op basis van endotype en fenotype 18 Kenmerken van deze drie verschillende patiëntenclusters van ernstig astma 20 Belang van fenotypering 21 Voorbeelden van ziektebeelden die behoren bij ernstig astma 21 Medicamenteuze behandeling van astma 28 Aanvullende medicamenteuze behandeling van ernstig astma 31 Aanvullende niet-medicamenteuze behandeling van ernstig astma 36 Gezondheidskosten bij ernstig astma 43 Samenvatting 47 Conclusie 48 Afsluiting 49 Literatuuropgave 51 Publicatielijst 53 Actuele uitgaven 53 Verwachte cursussen 54 2 Inhoudsopgave

5 3

6 Ernstig astma Voorwoord Dit is de tekstuitgave van de online nascholing Ernstig astma: work-up en behandeling voor longartsen en allergologen. Deze online nascholing is onderdeel van CME-Academy, een platform met hooggekwalificeerde geaccrediteerde online nascholingen, gratis toegankelijk voor artsen. In dit werkboek vindt u de geschreven tekst van de nascholing en de vragen uit de cursus. Wilt u de 2 accreditatiepunten halen, dan kunt u deze volgen op: Alle nascholingen in CME-Academy zijn geaccrediteerd en actueel, en gemaakt door experts op het desbetreffende vakgebied. De inhoud is samengesteld door onafhankelijke auteurs. ACCREDITATIE De cursus is bedoeld voor longartsen en is voor 2 punten geaccrediteerd door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) en Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA). Wanneer u op zowel de kennistoets als de eindtoets voldoende scoort, worden uw accreditatiepunten automatisch bijgeschreven. 4 Voorwoord

7 LEERDOELEN Na afloop van deze e-learning: kunt u de mate van astmacontrole inschatten; heeft u inzicht in de work-up van astma; kunt u onderscheid maken tussen moeilijk behandelbaar astma en ernstig astma; kent u de verschillende fenotypen van patiënten met ernstig astma; kunt u een behandelvoorstel doen voor elke patiënt met ernstig astma; kunt u elke patiënt de beste therapie voorschrijven; heeft u inzicht op de impact van de ziekte op de kwaliteit van leven van de patiënt. FINANCIËLE VERANTWOORDING Dr. G.J. Braunstahl heeft grants/onderzoeksondersteuning en vergoedingen gekregen voor advieswerk en/ of presentaties ten behoeve van Novartis, GSK, Chiesi, ALK-Abelló, AstraZeneca, Meda Pharma en MSD. 5

8 Ernstig astma Inleiding Nederland telt in totaal volwassen astmapatiënten van 18 jaar of ouder. 1 Vaak komen deze patiënten goed uit met de standaardmedicatie: inhalatiecorticosteroïden (ICS) en een luchtwegverwijder. Dat geldt zeker voor de patiënten die onder behandeling staan bij de huisarts. Niettemin is er een aanzienlijke groep astmapatiënten die ondanks genoemde medicatie last blijft houden van klachten en exacerbaties. 17,4% van de patiënten heeft moeilijk behandelbaar astma en bij 3,6% is sprake van ernstig astma (zie figuur 1). Al met al gaat het dan om een kleine patiënten 18 jaar. Voor deze groep patiënten is het belangrijk om via een gestructureerd plan van aanpak te achterhalen wat de mogelijke oorzaken zijn van hun moeilijk te behandelen astma. Ernstig astma een complex probleem voor een kleine groep patiënten Ernstig astma 3,6% astmapatiënten complexiteit Moeilijk behandelbaar astma 17,4% astmapatiënten Astma 5% populatie Figuur 1 Prevalentie ernstig astma. Bron: Hekking et al., Inleiding

9 In de nascholing wordt aandacht besteed aan de diagnostiek en behandeling van ernstig astma. Behalve de epidemiologie die zojuist is besproken, komen de volgende onderdelen aan bod: Wanneer is er sprake van gecontroleerd astma? Work-up van astma Bepaling van het onderliggende endotype Belang van fenotypering bij ernstig astma Aanvullende medicamenteuze behandeling van ernstig astma Niet-medicamenteuze behandeling bij ernstig astma Casuïstiek met vragen en feedback van de auteur Tabel 1 Lijst met gebruikte afkortingen. Afkorting ACQ AR BSE eo FeNO FEV 1 HSM ICS LABA LAMA LTRA OCS SABA Uitleg Astma Control Questionnaire = vragenlijst om astmacontrole te meten allergische rhinitis bloedbezinkingssnelheid eosinofiele granulocyt fractie stikstofmonoxide (NO) in de uitgeademde lucht forced expiratory volume in 1 seconde huisstofmijt inhalatiecorticosteroïden langwerkende β2-agonisten langwerkende anticholinergica leukotrieenreceptorantagonisten orale corticosteroïden kortwerkende β2-agonisten 7

10 Ernstig astma Inventarisatiecasus We leggen u eerst een casus met een aantal vragen voor. Wat antwoordt u op dit moment, dus voor bestudering van de leerstof uit dit werkboek? Aan het einde tonen we u de antwoorden van de auteur. Mevrouw Van Dalen is 25 jaar en van jongs af bekend met astma. De verdere voorgeschiedenis vermeldt een constitutioneel eczeem, ovariumcysten, tonsillectomie en fibromyalgie. Zij wordt verwezen vanuit een naburig ziekenhuis. Voorheen werkte mevrouw als serveerster in een eetcafé, maar inmiddels is ze al vier jaar niet meer in staat om te werken. Ze heeft dagelijks klachten van piepen en kortademigheid, en ze hoest regelmatig met opgeven van groen sputum. Iedere 3-4 weken heeft ze een exacerbatie waarvoor ze een stootkuur prednison krijgt. De laatste drie maanden heeft ze zelfs een onderhoudsbehandeling met prednison, eenmaal daags 10 mg. Ze is in die paar maanden ruim 15 kg zwaarder geworden. Mevrouw Van Dalen heeft geen aantoonbare allergieën bij de inhalatiescreen (RAST-test). Ze heeft gerookt tot drie jaar geleden, in totaal zeven pakjaren (pack years). Haar neus is open en goed doorgankelijk. Ze heeft geen huisdieren. Haar huidige medicatie: Formoterol DA 12 mcg 4 dd 1 Prednison 1 dd 10 mg Beclomethason DA 100 mcg 2 dd 2 Tiotropium Resp 1 dd 5 mcg Tramadol 3 dd 50 mg Fluticason NS 2 dd 50 mcg Inventarisatievragen Hoe schat u de ernst van haar astma in? Wat is de mate van controle van haar astma? 8 Inventarisatiecasus

11 Bij lichamelijk onderzoek vindt u het volgende: de neus is goed doorgankelijk de ademfrequentie is 18/min so2 99% P 104 bloeddruk 118/76 Mevrouw heeft een vollemaansgezicht en striae over buik, heupen en bovenarmen. Over de longen is beiderzijds een piepend verlengd expirium te horen. Cortonen zijn regulair, geen souffles. Er is geen perifeer oedeem. Geslacht: Vrouw Leeftijd: 25 jaar Lengte: 161 cm Geb.datum: 09/10/86 Ras: Kaukasisch Gewicht: 77.6 kg Flow 8 Medicatie tijdens onderzoek: geen Spirometrie Ref Pre % Ref FVC Liters FEV 1 Liters 3.13 (1.67) (53) FEV 1 /FVC % 84 (53) FEF25% L/sec 6.16 (1.98) (32) FEF50% L/sec 4.48 (0.95) (21) FEF75% L/sec 2.18 (0.37) (17) PEF L/sec 7.00 (3.61) (52) FIVC Liters FIV 1 Liters 2.64 FIV 1 /FIVC % 88 PIF L/sec 4.31 FeNO (Mean) ppb Volume Figuur 2 Spirometrie mevrouw Van Dalen. Bij mevrouw van Dalen wordt spirometrie gedaan onder prednison: er is nu geen reversibiliteit aantoonbaar. Bij het opvragen van de eerdere longfuncties is wel een grote variatie zichtbaar in de tijd, waarbij de beste longfunctie dateert van twee jaar eerder met een FEV 1 van 78%. Toen had zij echter nog een gewicht van 62 kg en een BMI van 24. Nu heeft zij een BMI van 30. Ook is er uit die periode een histamineprovocatietest met een drempel van 0,58 mg/ml. 9

12 CME Academy Ernstig astma Aanvullend bloedonderzoek toont: BSE 9 mm/uur leukocyten 10,1 x 10 9 /l eosinofiele granulocyten 1% de RAST-test is negatief totaal IgE 23 U/l thoraxfoto is normaal HR-CT-thorax laat behalve enige bronchopathie geen aanwijzingen zien voor bronchiolitis, bronchiëctasieën of andere luchtwegpathologie Score op ACQ: 3,6 symptomen niet-overeenstemmende symptomen (met inflammatie) vanaf jonge leeftijd symptomen op voorgrond het vroege begin/early onset, atopisch normale BMI hoge symptoomexpressie of veel last van klachten obees niet eosinofiel vanaf oudere leeftijd overwegend vrouwen mild astma vrouwen en mannen van middelbare leeftijd ontsteking en symptomen goed onder controle goede prognose het monitoren van de inflammatie maakt het mogelijk om de dosering van corticosteroïden te verlagen atopisch astma vanaf jonge leeftijd overeenstemmende symptomen (met inflammatie), ontsteking en luchtwegdisfunctie astmazorg in de eerste lijn ziekte waarbij klachten en inflammatie overeenstemmen symptoomgerichte benadering van de behandeling kan voldoende zijn astmazorg in de tweede lijn het monitoren van de ontsteking maakt het mogelijk om corticosteroïden te optimaliseren minder exacerbaties niet-overeenstemmende inflammatie overwegend inflammatie vanaf oudere leeftijd, overwegend mannen weinig dagelijkse symptomen ondanks eosinofiele ontsteking eosinofiele inflammatie Figuur 3 Indeling in patiëntengroepen op basis van endotype en fenotype. Gebaseerd op Haldar et al., Inventarisatievragen Wat is het fenotype van mevrouw Van Dalen? Motiveer uw antwoord. Welke behandeling stelt u voor? Motiveer uw antwoord. 10 Inventarisatiecasus

13 Astmacontrole Als astma goed onder controle is, dan hebben patiënten: geen vervelende klachten overdag of s nachts weinig of geen rescue-medicatie nodig een normaal actief leven een (bijna) normale longfunctie geen astma-exacerbaties dit komt later terug bij future control De mate van controle zegt echter niets over de ernst van het astma. Om controle te krijgen kan het nodig zijn dat een patiënt veel medicatie neemt. Andersom kan het ook zo zijn dat een mild astma, dat in feite met een minimale hoeveelheid ICS goed te behandelen is, volledig ongecontroleerd kan zijn bij therapieontrouw of persisterende blootstelling aan prikkels. Naast de ernst van de astma moet dus ook worden gekeken naar de controle. Daarbij beoordeelt u twee aspecten (zie figuur 4): de huidige controle dit wordt voornamelijk bepaald door de symptomen; het toekomstig risico dit wordt bepaald door de kans op exacerbaties. Men kan astmacontrole meten door bij de patiënt een astma control questionnaire (ACQ) af te nemen. In de praktijk is een ACQ-6 het meest praktisch. Deze beslaat zes vragen waarbij een score < 0,75 een goede controle betekent. Een score van 0,76-1,5 duidt op een matige controle en een score > 1,5 betekent een slechte astmacontrole. 11

14 CME Academy Ernstig astma Huidige controle: symptomen rescue-medicatie activiteiten (ADL) longfunctie astmacontrole Toekomstig risico: instabiliteit exacerbaties longfunctieverlies gebruik OCS Figuur 4 Elementen van astmacontrole. Bron: GINA guidelines, update WORK-UP VAN ASTMA Wanneer een patiënt door de huisarts wordt doorverwezen vanwege een slecht gecontroleerd astma ondanks het gebruik van een hoge dosis ICS en luchtwegverwijders, kan er sprake zijn van een moeilijk behandelbaar astma en/of een ernstig astma. Om te achterhalen wat precies het geval is, dient u systematisch alle mogelijke oorzaken van controleverlies te evalueren. Het eerste gedeelte van de analyse concentreert zich op de juistheid van de diagnose en of de behandeling geoptimaliseerd is, zie figuur 5. Indien dit het geval is kan worden gesproken van een moeilijk behandelbaar astma. 12 Astmacontrole

15 ICS > 1000 mcg/dag fluticason + LABA (langwerkende bèta2-agonisten) ± OCS (orale corticosteroïden)? Ja Nee Moeilijk behandelbaar astma? (ACQ > 1,5 en/of exacerbatie 2 jaar) Verhoog dosis Ja Is de diagnose astma juist? ( FEV1 > 12%, PEF> 20%, PC20 < 8 mg/ml, FEV1 na afbouwen R/ 10%) Ja Nee Overweeg een andere diagnose Figuur 5 Stappenplan diagnostiek ernstig astma (deel 1): juiste diagnose en optimale behandeling. Vrij naar NVALT Richtlijn behandeling ernstig astma, Inhalatietechniek/educatie/zelfmanagement adequaat? Ja Nee Patiënt therapietrouw? (uitdraai apotheek, check plasmacortisol) Geef educatie en ga inhalatietechniek na Ja Nee Verbeter therapietrouw Expositie allergenen of andere prikkels gereduceerd? (passief roken, werk, hobby s, huisdieren) Ja Nee Realiseer max. reductie expositie werk/thuis Figuur 6 Stappenplan diagnostiek ernstig astma (deel 2): ziektemanagement. Vrij naar NVALT Richtlijn behandeling ernstig astma,

16 CME Academy Ernstig astma Bij de volgende stappen gaat het om het ziektemanagement, (figuur 6), zoals: inhalatietechniek: deze moet aansluiten bij de fysieke mogelijkheden van de patiënt; therapietrouw: neemt de patiënt de medicatie wel in? bij twijfel kunt u contact opnemen met de apotheek; mogelijke prikkels in de woon- of werkomgeving: hierbij moet u denken aan meeroken en blootstelling aan allergenen of irriterende stoffen. Ten slotte wordt er nog gekeken naar comorbiditeit en comedicatie die kunnen interfereren met het astma of de astmamedicatie, zie figuur 7. Indien er ondanks zes maanden intensieve zorg en begeleiding geen duidelijke verbetering is van de astmacontrole, kan de diagnose ernstig astma worden gesteld. Is bronchusprikkelende medicatie gestopt? Ja Nee Is comorbiditeit optimaal behandeld? Stop NSAID s, bètablokkers, ACE-remmers, hormoontherapie Ja Nee Optimaliseer R/ (AR, CRS, reflux, OSAS, obesitas, allergie) Geen astmacontrole ondanks 6 maanden intensieve begeleiding longarts en longverpleegkundige? Ja Diagnose ernstig astma vastgesteld Figuur 7 Stappenplan diagnostiek ernstig astma (deel 3): comorbiditeit en comedicatie. Vrij naar NVALT Richtlijn behandeling ernstig astma, Astmacontrole

17 Vragen 1. Welk percentage astmapatiënten heeft moeilijk behandelbaar astma? 2. Geef aan of de volgende stellingen waar of niet waar zijn. Stelling 1: Als astma goed onder controle is dan hebben patiënten geen vervelende klachten overdag of s nachts. Stelling 2: Als astma goed onder controle is, kan het toch zo zijn dat eenmaal daags rescuemedicatie nodig is. 3. Bij welke score van de astma control questionnaire (ACQ) is er sprake van een goede astmacontrole? De 27-jarige Max Verhulst is sinds zijn jeugd bekend met astma en allergie voor huisstofmijt. Dit is destijds bij de huisarts bepaald door middel van de RAST-test. Hij is dagelijks benauwd en kan zich slechts matig inspannen. Hij gebruikt momenteel salmeterol/fluticason tweemaal daags 500/50 mcg D en salbutamol 200 mcg D tot zesmaal daags. Het afgelopen jaar heeft hij drie keer een astma-aanval gehad, waarvoor hij antibiotica en een prednisonkuur heeft gekregen. Hij heeft geen huisdieren, rookt niet en werkt op een kantoor. Hij snurkt en ruikt slecht. Bij lichamelijk onderzoek ziet u een man met enig overgewicht (BMI 28,5), een verminderd doorgankelijke neus en over zijn longen bemerkt u normaal vesiculair ademgeruis. U stuurt de heer Verhulst langs de longconsulente. 4. Welke diagnostiek zet u verder in bij meneer Verhulst? (Er zijn meerdere antwoorden goed.) a. bloedonderzoek, onder andere inhalatie-screen en eosinofielen. b. spirometrie + reversibiliteitsbepaling c. uitgeademde stikstofmonoxide fractie (FeNO) d. X-thorax e. histaminedrempelbepaling f. astmacontrole questionnaire (ACQ) g. HR-CT-thorax Inmiddels zijn ook de resultaten van het aanvullend onderzoek bekend. Die waren als volgt: Bij bloedonderzoek werd gezien: 200 x 10 6 eosinofielen, totaal IgE 250 ku/l en een specifiek IgE voor huisstofmijt van 32 ku/l. Bij spirometrie was de FEV 1 pre 2,84 l (76%) en post 3,31 l (87%) met een vastgestelde reversibiliteit van 12%. De uitgeademde stikstofmonoxide fractie (FeNO) was 53 ppb. De astmacontrole questionnaire (ACQ) bleek 3,

18 CME Academy Ernstig astma 5. Welke conclusie trekt u op basis van deze resultaten? a. de heer Verhulst heeft moeilijk behandelbaar astma b. de heer Verhulst heeft ernstig astma Maak de vragen online op 16 Astmacontrole

19 Bepaling van het onderliggende endotype Het is van belang te weten welke specifieke pathofysiologische mechanismen, de astma-endotypen, een rol spelen bij de diverse vormen van ernstig astma. Endotypen zijn de biologische mechanismen, bijvoorbeeld het type ontsteking, die ten grondslag liggen aan de fenotypen. In figuur 8 ziet u een indeling in endotypen op basis van verhoogde aanwezigheid van ontstekingscellen in het sputum van astmapatiënten. Hierbij is te zien dat eosinofiele ontsteking weliswaar voorkomt bij meer dan de helft van de astmapatiënten, maar dat ook een grote groep een ander ontstekingspatroon heeft, dat meer gekenmerkt wordt door neutrofilie. Deze verschillen in onderliggend ontstekingspatroon zijn wellicht verantwoordelijk voor de gebrekkige respons op inhalatiecorticosteroïden in deze patiëntengroep. Met het fenotype wordt de klinische presentatie bedoeld van de ziekten. Denk hierbij aan symptoomexpressie. Inflammatoire endotypen 21% 6% 55% Eosinofielen Neutrofielen Gemengde granulocyten Paucigranulocyten 18% Figuur 8 Indeling in endotype op basis van verhoogde aanwezigheid van ontstekingscellen in het sputum van astmapatiënten. Bron: Schleich,

20 CME Academy Ernstig astma Naast een indeling in endotypen op basis van ontstekingscellen in het sputum van astmapatiënten zijn er nog andere indelingen op basis van het endotype mogelijk. Figuur 9 geeft inzicht in de mogelijke endotypen die bij de diverse vormen van astma een rol spelen. Te zien is dat allergisch astma vaak ontstaat in de jeugd, kan wisselen van mild tot ernstig, en vaak Th2 gemedieerd is. Obesitas gerelateerd astma komt vaker voor op oudere leeftijd en heeft een ander onderliggend biologisch mechanisme dan allergisch astma, namelijk non-th2. Th2 non-th2 AERD ernst Th2 allergie, duur allergisch astma EIB eosinofiele ontsteking, vanaf volwassen leeftijd non-th2 vanaf oudere leeftijd (vrouwen) obesitas gerelateerd roken gerelateerde neutrofiele ontsteking glad spierweefsel gemedieerd paucigranulocytisch (= weinig ontsteking) jeugd vanaf volwassen volwassen leeftijd Figuur 9 Inzicht in de mogelijke endotypen die bij de diverse vormen van astma een rol spelen. Gebaseerd op Wenzel, INDELING IN PATIËNTENCLUSTERS OP BASIS VAN ENDOTYPE EN FENOTYPE Op basis van endotype en fenotype kunnen diverse patiëntengroepen worden onderscheiden (zie figuur 10). Op jonge leeftijd staat het klassieke allergische astma op de voorgrond, waarbij een Th2- gemedieerd ontstekingspatroon past. Op oudere leeftijd staan andere vormen van astma op de voorgrond, bijvoorbeeld gerelateerd aan overgewicht en roken. Deze vormen hebben een duidelijk ander ontstekingsprofiel. 18 Bepaling van het onderliggende endotype

21 symptomen niet-overeenstemmende symptomen (met inflammatie) vanaf jonge leeftijd symptomen op voorgrond het vroege begin/early onset, atopisch normale BMI hoge symptoomexpressie of veel last van klachten obees niet eosinofiel vanaf oudere leeftijd overwegend vrouwen mild astma vrouwen en mannen van middelbare leeftijd ontsteking en symptomen goed onder controle goede prognose het monitoren van de inflammatie maakt het mogelijk om de dosering van corticosteroïden te verlagen atopisch astma vanaf jonge leeftijd overeenstemmende symptomen (met inflammatie), ontsteking en luchtwegdisfunctie astmazorg in de eerste lijn ziekte waarbij klachten en inflammatie overeenstemmen symptoomgerichte benadering van de behandeling kan voldoende zijn astmazorg in de tweede lijn het monitoren van de ontsteking maakt het mogelijk om corticosteroïden te optimaliseren minder exacerbaties niet-overeenstemmende inflammatie overwegend inflammatie vanaf oudere leeftijd, overwegend mannen weinig dagelijkse symptomen ondanks eosinofiele ontsteking eosinofiele inflammatie Figuur 10 Indeling in patiëntengroepen op basis van endotype en fenotype. Gebaseerd op Haldar et al., Van al deze verschillende patiëntengroepen bij ernstig astma zijn er globaal gezien drie verschillende grote patiëntenclusters die men kan onderscheiden op basis van zowel endotype als fenotype: 1. allergisch, early onset astma 2. eosinofiel, late onset astma 3. non-eosinofiel, late onset astma 3 ernstig non-eosinofiel astma symptomen 1 Symptomen ernstig allergisch astma symptomen ~ inflammatie 2 ernstig eosinofiel astma symptomen Eosinofiele inflammatie Figuur 11 Drie subtypes van ernstig astma op basis van zowel endotype als fenotype. Variatie op Haldar et al.,

22 CME Academy Ernstig astma KENMERKEN VAN DEZE DRIE VERSCHILLENDE PATIËNTENCLUSTERS VAN ERNSTIG ASTMA Ernstig allergisch astma (= early onset astma) Start in jeugd Positieve familieanamnese Sensibilisatie voor (meerdere) inhalatieallergenen Hoog totaal IgE (> 100 ku/l) Meestal bloedeosinofilie hierbij kan sprake zijn van overlap met andere fenotypes Goede respons op ICS ± 60% van ernstig astma Ernstig eosinofiel astma (= late onset astma) Niet-atopisch, voornamelijk man Rhinosinusitis en neuspoliepen; aspirine-overgevoeligheid Echte of schijnbare gefixeerde luchtwegobstructie Vaak bloedeosinofilie (> 300x10 6 ) Relatief goede dagelijkse controle Hoog toekomstig risico op (ernstige) exacerbaties Relatief resistent voor inhalatiecorticosteroïden ± 25% van de groep met ernstig astma Ernstig non-eosinofiel astma (= late onset astma) Begint vaak na het 40 ste jaar, voornamelijk bij vrouwen Gerelateerd aan obesitas en menopauze Er is sprake van een variabele luchtwegobstructie en bronchiale hyperreactiviteit (BHR) Slechte dagelijkse controle Laag toekomstig risico: zelden exacerbaties of intubatie/ic-opname Bloed-/sputumeosinofilie ongebruikelijk, soms is er sprake van neutrofiele inflammatie Slechte respons op steroïden 20 Bepaling van het onderliggende endotype

23 Belang van fenotypering Bij patiënten met ernstig astma is het belangrijk om het fenotype, de typische klinische presentatie, goed in kaart te brengen aangezien dit belangrijke behandelconsequenties kan hebben. De laatste jaren is er een aantal behandelmodaliteiten beschikbaar gekomen voor patiënten met ernstig astma, die met name in Deze subgroepen goede resultaten laten zien. subgroepen hebben gemeenschappelijke klinische en inflammatoire kenmerken, die het mogelijk maken om deze patiënten vroegtijdig te herkennen. Aangezien het gaat om dure of complexe behandelingen is een goede selectie van de patiënten van groot belang. Biomarkers, zoals bloedeosinofielen, totaal IgE, specifiek IgE voor inhalatieallergenen, uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) en sputumeosinofielen kunnen behulpzaam zijn in het vaststellen van de onderliggende biologische mechanismen (= endotype) van de astmapatiënt. Op basis van endoype en fenotype kan de patiënt worden ingedeeld in een van de eerder beschreven patiëntenclusters. Eventueel kan dan een add-on medicament, zoals omalizumab of mepolizumab, worden gestart bij patiënten met ernstig astma die niet onder controle zijn, met hoge dosis ICS en LABA. VOORBEELDEN VAN ZIEKTEBEELDEN DIE BEHOREN BIJ ERNSTIG ASTMA Ernstig astma bestaat dus uit een heterogene groep van diverse ziektebeelden. Hierna wordt een aantal van deze ziektebeelden besproken. We hebben de ziektebeelden geselecteerd die u in de praktijk waarschijnlijk het vaakst zult tegenkomen. Astma/COPD overlapsyndroom (ACOS) In bepaalde gevallen is het moeilijk om astma van COPD te onderscheiden. Astma is, in tegenstelling tot COPD, een reversibele aandoening. COPD wordt voornamelijk gezien bij rokers of ex-rokers. In beide gevallen kunnen patiënten bronchiale hyperreactiviteitsklachten ervaren. Deze bronchusobstructie ontstaat door het inhaleren van typische of atypische prikkels. 21

24 CME Academy Ernstig astma Tweederde van de COPD-patiënten ervaart bij tijd en wijle bronchiale hyperreactiviteit. Aan de basis van iedere vorm van bronchusobstructie staat inflammatie. In de luchtwegen van COPDpatiënten worden met name neutrofiele granulocyten gezien. Bij astmapatiënten zijn dit overwegend eosinofiele granulocyten. Overlap ziet men met name bij rokende astmapatiënten, die in de loop der jaren een persisterende irreversibele bronchusobstructie ontwikkelen. Hierbij treedt het zogeheten remodeling van de luchtwegen op: chronische ontstekingen veroorzaken blijvende structurele veranderingen in de longen. In tabel 2 worden de verschillen tussen astma, COPD en het overlapsyndroom getoond. Tabel 2 Astma, COPD en overlapsyndroom. Kenmerk Astma COPD Overlapsyndroom Leeftijd van openbaring Meestal kinderleeftijd, maar kan op elke leeftijd beginnen Meestal > 40 jaar Meestal 40 jaar, maar had mogelijk symptomen in kindertijd of vroege volwassenheid Patroon van luchtwegsymptomen Symptomen kunnen variëren in de tijd (van dag tot dag, of over langere perioden), waardoor activiteit wordt beperkt Vaak uitgelokt door beweging, emoties inclusief lachen, stof of blootstelling aan allergenen Chronisch meestal continue symptomen, vooral tijdens inspanning, met goede en slechte dagen Luchtwegsymptomen inclusief inspanningsdyspnoe zijn aanhoudend aanwezig en kunnen ook erg gevarieerd zijn Longfunctie Variabele beperking in luchtstroom, nu en/of in verleden, bijvoorbeeld reversibiliteit na toedienen van een luchtwegverwijder, bronchiale hyperreactiviteit FEV 1 kan verbeteren door therapie, maar FEV 1 /FVC blijft < 0,7 na toedienen van een luchtwegverwijder Beperking in luchtstroom niet volledig reversibel, maar vaak, nu of in verleden, met variatie Longfunctie tijdens symptoomvrije periode Kan normaal zijn Aanhoudende beperking in luchtstroom Aanhoudende beperking in luchtstroom 22 Belang van fenotypering

25 Kenmerk Astma COPD Overlapsyndroom (Familie)geschiedenis Tijdsverloop Veel patiënten hebben allergieën en een geschiedenis van astma in de kindertijd en/of familieleden die bekend zijn met astma Verbetert vaak spontaan of na behandeling, maar kan resulteren in blijvende beperkte luchtstroom Geschiedenis van blootstelling aan schadelijke deeltjes en gassen (vooral roken van tabak en biobrandstoffen) Over het algemeen langzaam progressief in loop der jaren, ondanks behandeling Thoraxfoto Gewoonlijk normaal Ernstige hyperinflatie en andere veranderingen van COPD Exacerbaties Typische luchtwegontsteking Exacerbaties komen voor, maar risico op exacerbaties kan aanzienlijk verlaagd worden door behandeling Eosinofielen en/of neutrofielen Exacerbaties nemen af na behandeling Comorbiditeit indien aanwezig draagt bij aan verslechtering Neutrofielen in sputum, lymfocyten in luchtwegen Mogelijk systemische ontsteking Vaak een geschiedenis van door arts gediagnostiseerd astma (huidig of voorheen), allergieën en een familiegeschiedenis van astma en/of een geschiedenis van schadelijke blootstelling Symptomen nemen deels, maar niet significant, af na behandeling Progressie is normaal en behandelbehoefte is hoog Lijkend op COPD Exacerbaties kunnen vaker voorkomen dan bij COPD, maar nemen af na behandeling Comorbiditeit draagt bij aan verslechtering Eosinofielen en/of neutrofielen in sputum Bron:

26 CME Academy Ernstig astma Eosinofilie Eosinofilie kan aanleiding geven tot diverse ziektebeelden. De meest voorkomende daarvan worden hier toegelicht omdat u deze in uw praktijk kunt tegenkomen. Hyper-IgE-syndroom (HIES) HIES is een erfelijke aandoening gekenmerkt door een hoog IgE en een verhoogd risico op infecties van huid en luchtwegen. De meeste patiënten hebben een prominent voorhoofd met een brede neusbrug en een verdikte huid van het gelaat. Vanwege de bijkomende osteopenie is er een verhoogd risico op fracturen. De frequente infecties zijn het gevolg van een abnormale neutrofiele chemotaxis door verminderde productie van IFN-γ door T-lymfocyten. 7 Dit leidt tot stimulatie van Th2-cytokines met als eindproduct IgE. Eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA) EGPA is een aandoening die vroeger bekend was onder de naam Churg-Strauss-syndroom. Bij EGPA kunnen er vooral symptomen optreden in de neus (neusverstopping, uitvloed, bijholteontstekingen) en de longen. EGPA begint vaak met algemene ziektegevoelens, koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en reumatische klachten aan gewrichten en spieren. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld omdat er vervolgens ontstekingen in de longen, nieren, huid, darmen, zenuwen of het hart optreden. Vrijwel altijd is de bezinking verhoogd en bij ruim de helft van de patiënten is de p-anca (antineutrofiel cytoplasmatische auto-antistoffen) verhoogd. Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) ABPA is een type-3-overgevoeligheidsreactie van de luchtwegen op Aspergillus Fumigatus, een schimmel die voornamelijk leeft in grond en water. Specifieke kenmerken van ABPA zijn: vluchtige infiltraten; astma; eosinofilie; specifiek IgE voor aspergillus; precipiterende antilichamen in serum; totaal IgE van meer dan 1000 ng/ml; proximale bronchiëctasieën. 24 Belang van fenotypering

27 Kader 1 Typen overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties worden onderscheiden in vier typen. Type I Dit betreft een IgE-afhankelijke allergie, waarbij IgE-antilichamen betrokken zijn. Degranulatie van de mestcel speelt hierbij een centrale rol. De IgE-afhankelijke reactie staat centraal in aandoeningen met een erfelijke achtergrond, zoals astma, pollinosis en constitutioneel eczeem. Deze aandoeningen behoren tot de manifestaties van het atopisch syndroom. Wanneer een IgE-gemedieerde reactie aanleiding geeft tot een snel optredend levensbedreigend beeld, zoals shock, angio-oedeem (met name larynxoedeem) of ernstig astma, dan wordt meestal gesproken van een anafylactische reactie of anafylaxie. Type II Type II-allergie wordt ook wel een cytotoxische reactie genoemd. Deze reactie ontstaat wanneer antilichamen zich gaan richten naar de antigenen op het oppervlak van cellen en weefsels. Vaak betreft het een IgG- of IgM-gemedieerde reactie, waardoor de lichaamscel als lichaamsvreemd wordt herkend en wordt aangevallen door het eigen immuunsysteem. Zo start een reeks reacties die uiteindelijk de afbraak van cellen of weefsel veroorzaakt. Type III Type III houdt een immuuncomplexgemedieerde reactie in: een allergische reactie die zich richt naar oppervlakte-antigeen op weefsels. Deze antigeen-antistofcomplexen slaan neer en trekken onder andere neutrofielen aan. Deze activeren het complementsysteem en veroorzaken zo weefselschade. Type IV Type IV is een celgemedieerde allergische reactie; het is een vertraagd type overgevoeligheid. Deze wordt gekenmerkt door activering van T-lymfocyten, macrofagen en cellen van Langerhans. Dit type is bijvoorbeeld verantwoordelijk voor het allergisch contacteczeem. 25

28 CME Academy Ernstig astma Vragen 6. Hieronder worden vier patiënten beschreven. Bepaal per patiënt het juiste subtype van ernstig astma. Allergisch, early onset astma Eosinofiel, late onset astma Non-eosinofiel, late onset astma De 49-jarige mevrouw Aarts. Zij is net in de menopauze beland. Haar BMI is 26, ze heeft variabele luchtwegobstructie en bronchiale hyperreactiviteit. Er is sprake van slechte dagelijkse controle en neutrofiele inflammatie. Zij reageert slecht op ICS. De 38-jarige heer Mustafa. Zijn klachten begonnen al in zijn jeugd. Zijn vader is ook bekend met astma. Er is sprake van pollenallergie en kattenallergie; er is een hoog totaal IgE. Hij reageert goed op ICS. De 35-jarige heer Beek. Bij hem is sprake van rhinosinusitus, neuspoliepen en bloedeosinofilie. Hij reageert matig op ICS. De 54-jarige mevrouw Ponton. Zij heeft variabele luchtwegobstructie en bronchiale hyperreactiviteit. Haar BMI is 30. Er is sprake van slechte dagelijkse controle en neutrofiele inflammatie. Zij reageert slecht op ICS. 7. Welke aandoening past bij welke patiënt? Kies uit: allergische rhinitis astma en allergische rhinitis alleen COPD alleen (allergisch) astma astma en COPD Mevrouw Geleen, nu 40 jaar, als kind bekend met bronchitisklachten. Vanaf haar 18 e heeft ze eigenlijk geen inhalatiemedicijnen meer nodig gehad. Nu heeft ze sinds drie maanden last van progressieve dyspneuklachten en hoesten. Haar klachten verergeren bij weersveranderingen en opmerkelijk door de aftershave van haar man. Ze heeft geen last van neusverstoppingen. De heer Van Lokeren, 35 jaar, is de afgelopen 3 jaar bijna jaarlijks bij de KNO-arts geweest in verband met klachten van neuspoliepen. Daarnaast heeft hij last van bronchiale hyperreactiviteit. De klachten doen zich vooral voor in het voorjaar en aan het einde van de zomer. Allergieonderzoek is positief voor voorjaarsbomen en grassen. De huidpriktest is positief op Ambrosia. De heer Smeets, 55 jaar, is onlangs gescheiden. Meneer is bekend met allergie voor honden en katten. Zijn nieuwe vriendin heeft een katje in huis. Tot zijn 40 e heeft hij fors gerookt. Hij klaagt over progressieve inspanningsgebonden dyspneu (bij het fietsen) en hoesten (piepende ademhaling) in de thuissituatie. Longfunctieonderzoek bij de huisarts laat reversibiliteit zien, waarbij de longfunctie postdilatatoir niet normaliseert. 26 Belang van fenotypering

29 Mevrouw Delfosse is 80. Sinds vijf jaar heeft ze dyspneuklachten. Ze komt nu bij de huisarts omdat ze blijft hoesten na een verkoudheid. Het laatste jaar is ze ook geleidelijk 10 kilo afgevallen. Mevrouw rookt sinds haar jeugd. Ze geeft de schuld aan de Amerikanen, omdat die na de bevrijding sigaretten uitdeelden. Longfunctieonderzoek laat een forse bronchusobstructie zien die slechts minimaal reversibel is. De heer Kralingen, 30 jaar, is marathonloper. Vooral in het voorjaar (als hij zijn trainingsarbeid opvoert) heeft hij last van tranende ontstoken ogen, keelpijn en een verstopte neus. Hij komt nu bij u omdat hij bang is dat dit ten koste gaat van zijn trainingen. Hij kan namelijk niet goed door zijn neus ademen. Hij heeft zich ingeschreven voor de marathon van New York. 8. Geef aan of de volgende stellingen waar of niet waar zijn. Stelling 1: IgG is een belangrijke factor in de ontwikkeling van allergisch astma Stelling 2: Ongeveer 60% van de gevallen van ernstig astma behoren tot het subtype eosinofiel, allergisch, early onset astma. Maak de vragen online op

30 Ernstig astma Medicamenteuze behandeling van astma Om astmasymptomen onder controle te krijgen is het meestal noodzakelijk dat de patiënt medicatie inneemt. In figuur 12 is een medicamenteus stappenplan weergegeven, conform de GINA-richtlijn (Global Initiative for Asthma). Astmacontrole in balans met medicatiegebruik in 5 stappen: bij onvoldoende controle: overweeg eerst factoren in het lichtpaarse blok, verhoog daarna zo nodig medicatie bij voldoende controle langer dan 3 maanden: overweeg verminderen medicatie Stap 3 (sequentieel): verdubbel startdosering ICS, evalueer na 6 weken tot 3 maanden voeg LABA* toe (mits > 4-6 jaar) en verlaag ICS naar laagst effectieve dosis, in elk geval tot startdosis LTRA als alternatief voor LABA, in geval van bijwerkingen of bij kinderen < 4-6 jaar Stap 4: effect LABA (maar onvoldoende controle): continueren LABA en verdubbelen ICS of toevoegen LTRA geen effect LABA: staken LABA en verdubbelen ICS of toevoegen LTRA Stap 5: verdubbel ICS (=startdosis x4). Continueer LABA en LTRA zie moeilijk behandelbaar astma** Stap 2: ICS in startdosering alleen bij slechte inhalatietechniek: LTRA als alternatief Evalueer en verbeter zo nodig: juiste diagnose comorbiditeit (inclusief allergische rinitis) therapietrouw inhalatietechniek blijvende blootstelling tabaksrook en/of allergene of niet-allergene prikkels Stap 1: zo nodig SABA zo nodig SABA Figuur 12 Medicamenteus stappenplan. * LABA altijd in een combinatiepreparaat met ICS, salmeterolcomponent: 2 dd mcg of formoterolcomponent 2 dd 6-12 mcg (geregistreerd vanaf 4 respectievelijk 6 jaar). ** Het voorschrijven van omalizumab, mepoluzimab en reslizumab is voorbehouden aan een astma-expert. Bron: NVK-richtlijn Medicamenteuze behandeling van astma

31 Lukt het niet om met behulp van deze stapsgewijze medicamenteuze behandeling de astmasymptomen onder controle te krijgen, dan is er misschien sprake van ernstig astma. Om van ernstig astma te kunnen spreken moet(en): alternatieve diagnoses zijn uitgesloten; comorbiditeit optimaal zijn behandeld; uitlokkende factoren zoveel mogelijk zijn verwijderd; therapietrouw zijn geoptimaliseerd. Daarnaast moet de patiënt ten minste zes maanden intensief door een longarts en een longconsulente zijn begeleid en de medicatie zijn geoptimaliseerd. Vragen Uw patiënt, de 37-jarige meneer Stroes, gebruikt fluticason 250 2dd 1 pufje. Daarnaast gebruikt hij rescuemedicatie in de vorm van salbutamol. Zijn inhalatietechniek is goed. Desondanks heeft hij persisterende klachten. De uitslag van de ACQ is 1,75. Longfunctieonderzoek laat een reversibele bronchusobstructie zien. 9. Kunt u op basis van deze gegevens concluderen dat de heer Stroes ernstig astma heeft? 10. Welke vier biomarkers worden gebruikt bij het vaststellen van de onderliggende biologische mechanismen, het endotype, van de astmapatiënt? a. specifiek IgE voor inhalatieallergenen b. totaal IgG c. uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) d. sputumeosinofielen e. interleukine-5 f. bloedeosinofielen g. totaal IgM 11. Hebben de volgende patiënten astma of COPD? De 55-jarige mevrouw Pachters is 2 jaar geleden gestopt met roken; ze heeft 30 pack years; mevrouw heeft last van langzaam progressieve klachten van inspanningsgebonden dyspneu. De 40-jarige mevrouw Reuvers kampt met seizoensgebonden klachten, zoals niet-productief hoesten. De 40-jarige heer Aziz, roker met 25 peak years, klachten van inspanningsgebonden dyspneu en reversibiliteit van 6% op longfunctietest. 29

32 CME Academy Ernstig astma Inmiddels is de heer Verhulst langs geweest bij de longconsulente. Zij constateert dat zijn huis redelijk goed gesaneerd is en dat de inhalatietechniek en therapietrouw adequaat is. De heer Verhulst heeft moeilijk behandelbaar astma. Weliswaar gebruikt hij momenteel stap 4 medicatie volgens de GINA-richtlijnen en is zijn astma daarbij slecht gecontroleerd, maar er is nog een aantal uitlokkende factoren die niet optimaal worden behandeld. 12. Welke factor is bij de heer Verhulst nog niet voldoende onder controle? a. de diagnose astma is niet voldoende aangetoond b. er is mogelijk sprake van onbehandelde bovenste-luchtwegpathologie c. meneer heeft een persisterend hoge blootstelling aan huisstofmijt d. de inhalatietechniek en therapietrouw lijken niet voldoende Maak de vragen online op 30 Medicamenteuze behandeling van astma

33 AANVULLENDE MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN ERNSTIG ASTMA De aanvullende behandeling van patiënten met ernstig astma wordt weergegeven in figuur 13. Zekere diagnose ernstig astma Proefbehandeling LTRA, theofylline, LAMA, extrafijne ICS Onvoldoende verbetering ACQ, exacerbaties, longfunctie Melding bij en overleg met expertisecentrum Overweeg longrevalidatie Eosinofiele inflammatie Non-eosinofiele inflammatie Allergisch astma Niet-allergisch astma Hooggebergtebehandeling Thermoplastiek in studieverband Behandeling met immunomodulantia, voorkeur voor anti-ige Behandeling met anti-il-5 Macrolide trial 8 weken Figuur 13 Aanvullende behandeling bij ernstig astma. Bronnen: Weersink, ; NVALT, Richtlijn ernstig astma, 2012 (geactualiseerde versie). 4 Wanneer er sprake is van ernstig astma en de patiënt geen goede controle heeft ondanks hoge dosis ICS en langwerkende luchtwegverwijders (LABA), dan kan een proefbehandeling worden overwogen met een LTRA, theofylline, een langwerkende muscarine-antagonist (LAMA; langwerkend anticholinergicum) of additionele inhalatiecorticosteroïden (ICS) maar dan extrafijn. Tevens valt een longrevalidatietraject te overwegen. Bij aanhoudende slechte controle ondanks deze interventies is overleg met een astmaexpertisecentrum geïndiceerd. De insteek binnen het expertisecentrum zal zijn om de onderliggende 31

34 CME Academy Ernstig astma luchtweginflammatie verder te typeren en op basis hiervan een add-on behandeling voor te stellen. Bij aangetoonde allergische component is dit anti-ige, bij eosinofiele component anti-il-5 en bij neutrofiele component een macrolide. Hooggebergtebehandeling en bronchiale thermoplastiek zijn op indicatie en voor specifieke gevallen geïndiceerd. Hierna worden de verschillende behandelingsmogelijkheden nader toegelicht. Leukotriënen-receptorantagonisten (LTRA) Een proefbehandeling van 6 tot 8 weken met leukotriënen-receptorantagonisten kan worden overwogen als aanvullende therapie bij patiënten met ernstig astma, met name wanneer er sprake is van allergie, aspirine-overgevoeligheid of bovenste luchtwegklachten. 4 Theofylline Een proefbehandeling van 6 tot 8 weken met theofylline kan worden overwogen als aanvullende therapie bij patiënten met ernstig astma, met name wanneer er niet voldoende effect is van ICS en LABA. 4 Langwerkende anticholinergica (LAMA, long acting muscarinic antagonist) Tiotropiumbromide als aanvullende therapie geeft een kleine verbetering in FEV 1 en een geringe, niet klinisch relevante vermindering van exacerbatiefrequentie. Hierbij treedt geen verbetering van astmacontrole of kwaliteit van leven op bij patiënten met ernstig astma. 10,11 Tiotropiumbromide wordt niet aangeraden als standaard aanvullende therapie, maar kan als proefbehandeling worden overwogen als add-on therapie bij patiënten met ernstig astma. 4 Extrafijne ICS Er zijn aanwijzingen dat het extrafijne inhalatiecorticosteroïd ciclesonide een oraal corticosteroïd-sparend effect heeft bij patiënten met ernstig astma die al behandeld worden met hoge doses niet extrafijne inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bronchusverwijders. 12 Een proefbehandeling met ultrahoge doseringen ciclesonide gedurende drie maanden valt te overwegen bij astmapatiënten bij wie het astma ongecontroleerd blijft ondanks hoog gedoseerde niet extrafijne inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bronchusverwijders. Macroliden Voor macroliden onderhoudsbehandeling is vooralsnog weinig bewijs bij allergisch astma. Mogelijk dat een astma subgroep gekenmerkt door niet-eosinofiele (neutrofiele) inflammatie hier baat bij zou kunnen hebben Medicamenteuze behandeling van astma

35 Immunomodulantia Immunomodulantia zijn gehumaniseerde monoklonale antilichamen. Voorbeelden zijn omalizumab, mepoluzimab en reslizumab. Behandeling met omalizumab (anti-ige) dient te worden overwogen bij patiënten met ernstig allergisch astma die ondanks optimale medicamenteuze behandeling twee of meer exacerbaties per jaar hebben. Omalizumab geeft namelijk een klinisch relevante afname (>30%) van het aantal exacerbaties Ook voor mepolizumab en reslizumab (anti-il-5), die beide recent op de markt zijn gekomen, is dit inmiddels aangetoond. Daarnaast laten deze behandelingen een belangrijke steroïdsparend effect zien Werkingsmechanisme immunomodulantia In figuur 14 ziet u het werkingsmechanisme van de diverse immunomodulantia. U ziet de inflammatoire cascade, waarbij omgevingsantigenen worden opgenomen door de dendritische cel, die dit in fragmenten presenteert aan een naïeve T-cel. Deze cel kan onder invloed van deze stimuli verder differentiëren in Th1, reg T-cel, Th17-cel of Th2-cel. Met name voor deze laatste groep is de laatste jaren een aantal nieuwe behandelmodaliteiten beschikbaar gekomen: omalizumab (anti-ige), mepolizumab en reslizumab (anti-il5). De overige biologicals die vermeld staan in het schema zijn momenteel [voorjaar 2017] nog in ontwikkeling: benralizumab, lebrikizumab, tralokinumab en dupilimab zijn in fase-3-onderzoek. Deze biologicals werken min of meer op dezelfde groep ontstekingscellen. gehumaniseerde monoklonale antilichamen Major Histocompatibility Complex TCR naïeve CD4 T-helper-cel Th1 omgevingsantigeen regulatoire T-cel histamine prostaglandine omalizumab IgE IL-4 IL-13 Th2 IL-5 Th17 mestcel B-cel lebrikizumab tralokinumab dupilumab mepolizumab reslizumab benralizumab eosinofiel Figuur 14 Werkingsmechanismen van de diverse gehumaniseeerde monoklonale antilichamen. Benralizumab, lebrikizumab, tralokinumab en dupilimab zijn momenteel in fase-3-onderzoek. Gebaseerd op Biswas et al.,

36 CME Academy Ernstig astma Omalizumab Omalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IgE. Plasmacellen zorgen voor de productie van vrij IgE in de circulatie. Dit vrije IgE wordt weggevangen door omalizumab. Hierbij worden immuuncomplexen gevormd. De afname in vrij IgE leidt vervolgens tot een downregulatie in de highaffinity IgE-receptor op het oppervlak van mestcellen, dendritische cellen en basofielen. Als gevolg hiervan zijn er minder bindingsplekken voor allergenen, wat weer zorgt voor een afname in vrijgekomen ontstekingsmediatoren. Hierdoor ontstaat minder allergisch ontstekingsinfiltraat: de patiënt heeft minder klinische symptomen en er is een afname van astma-exacerbaties. Indicatiegebied omalizumab Criteria voor gebruik Omalizumab is binnen de Europese Unie geïndiceerd als add-on therapie om astmacontrole te verbeteren bij patiënten vanaf 6 jaar, waarbij sprake is van: ernstig persisterend (IgE-gemedieerd) allergische astma positieve allergietest voor een perenniaal aeroallergeen frequente astmaklachten overdag of s nachts 2 gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties ondanks dagelijks gebruik van hoge dosis ICS en LABA bij patiënten 12 jaar: gereduceerde longfunctie (FEV 1 < 80%) Omalizumab is effectief op de volgende parameters: daling van de exacerbatiefrequentie verlagen van de onderhoudsdosering prednison verbetering in kwaliteit van leven en astmacontrole verlaging van het aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp verlaging van het aantal ziekenhuisopnamen De dosis omalizumab wordt berekend op basis van gewicht en totaal IgE ( ). Bronnen: Summary of Product Characteristics omalizumab 21 ; Humbert et al., ; Busse, ; Bousquet et al., Medicamenteuze behandeling van astma

37 Mepolizumab Mepolizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen interleukine-5 (IL-5). Het remt de biologische activiteit van IL-5 door blokkade van de binding van IL-5 aan de α-keten van het IL-5- receptorcomplex, dat tot expressie komt op het celoppervlak van de eosinofiel. Hierdoor wordt de signaalfunctie van IL-5 geremd en de productie en overleving van eosinofielen verlaagd. Het wordt eenmaal per maand toegediend door middel van een subcutane injectie. 25 Indicatiegebied mepolizumab Criteria voor gebruik De diagnose ernstig astma is bevestigd volgens de NVALT-richtlijn, plus één van de volgende criteria: frequente exacerbaties ( 2/jaar) met persisterende bloedeosinofilie ( 0.3 x 10 9 /L) prednisonafhankelijkheid met persisterende eosinofilie ( 0.15 x 10 9 /L) onder therapie patiënt moet altijd ouder zijn dan 18 jaar Bron: Werkgroep astma en allergie NVALT Mepolizumab is effectief op de volgende parameters: daling van de exacerbatiefrequentie verlagen van de onderhoudsdosering prednison verbetering in kwaliteit van leven stijging van FEV 1 Bronnen: Pavord et al., ; Bel et al., ; Ortega et al., ; Summary of Product Characteristics mepolizumab 27. Reslizumab Reslizumab is net als mepolizumab een interleukine-5 (IL-5)-antilichaam voor de behandeling van patiënten met ernstige eosinofiele astma. Het wordt eenmaal per maand toegediend door middel van een intraveneus infuus. 35

38 CME Academy Ernstig astma Indicatiegebied reslizumab Criteria voor gebruik De diagnose ernstig astma is bevestigd volgens de NVALT-richtlijn, plus één van de volgende criteria: exacerbaties ( 1/jaar) met persisterende bloedeosinofilie ( 0.4 x 10E9/L) prednisonafhankelijkheid met persisterende eosinofilie ( 0.15 x 10E9/L) onder therapie patiënt moet altijd ouder zijn dan 18 jaar Reslizumab is effectief op de volgende parameters: daling van de exacerbatiefrequentie verlagen van de onderhoudsdosering prednison verbetering in kwaliteit van leven stijging van FEV 1 Bron: Castro et al., ; Summary of Product Characteristics reslizumab 29. AANVULLENDE NIET-MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN ERNSTIG ASTMA Bronchiale thermoplastiek Bronchiale thermoplastiek is een nieuwe endoscopische techniek waarbij de centrale luchtwegen worden verhit met een speciale probe. Het precieze werkingsmechanisme van bronchiale thermoplastiek is nog steeds niet bekend, maar men veronderstelt dat de contractie van de gladde spiertjes in de luchtwegen afneemt, ofwel door een ablatie van glad spierweefsel in de luchtwegen, dan wel door uitschakeling van de zenuwgeleiding naar deze spiertjes. In verschillende trials is aangetoond dat bronchiale thermoplastiek een gunstig effect heeft op astmaexacerbaties, medicatiegebruik en kwaliteit van leven. 17,28 Belangrijkste inclusiecriteria voor bronchiale thermoplastiek Bewezen diagnose astma ICS 500 mcg fluticason + LABA 100 mcg salmeterol (of een equivalent hiervan) Prednison 20 mg Pre FEV 1 50% (stabiel met LABA/ICS) ACQ > 1,5 36 Medicamenteuze behandeling van astma