Geneesmiddelen bij osteoporose NOVEMBER 2012

Transcriptie

1 Geneesmiddelen bij osteoporose NOVEMBER 2012

2 Vzw Farmaka asbl Onafhankelijk centrum voor geneesmiddeleninformatie Onafhankelijke artsenbezoekers Lic. Baitar Abdelbari Dr. Evens Bart Apr. Goyen Josée Apr. D'Hooghe Beatrijs Dr. Apr. Lobeau Marieke Lic. Muylle Birgit Dr. Ir. Van Den Maagdenberg Karijn Ph. De Ruyck Isabelle Dr. de Schaetzen Sybille Dr. Devillers Catherine Dr. Lacroix Sophie Biol. Leroy Thérèse Ph. Nonneman Annick Ph. Pinckaers Nathalie Ph. Vanvolsem Clarisse Dr. Verhaeghen Myriam Dr. Veys Catherine WZC-formularium: Geneesmiddelenbrief Transparantiefiches BCFI Systematisch literatuuronderzoek Consensusvergadering RIZIV

3 Inleiding Keuze van het thema Demografisch: levensverwachting, aandeel ouderen in de bevolking Fractuur: morbiditeit en mortaliteit Studies beschikbaar, ook voor de nieuwere molecules Inhoud Preventie broosheidsfracturen vooral bij vrouwen Vooral medicamenteuze aanpak Doel Risico/ baten verhouding Interactief

4 EBM Evidence Based Medicine Clinical Expertise EBM Best research evidence Patient values and circumstances Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research evidence with our clinical expertise and our patient s unique values and circumstances

5 Methodologie Basis Transparantiefiche BCFI Geneesmiddelen bij osteoporose (2008) (update april 2011) KCE rapport, 159A: Geneesmiddelen ter preventie van osteoporotische fracturen (2011) Methodologie Transparantiefiche Cochrane library + Clinical Evidence ISDB bronnen Laatste vijf jaar van de 6 grote tijdschriften (NEJM, Lancet, JAMA, BMJ, An. Int. Med., Arch. Int. Med.) Laatste vijf jaar van tijdschriften die studieresultaten kritisch becommentariëren (Folia Pharmacotherapeutica, Evidence Based Medicine, ACP Journal Club, Minerva, ) Controle van informatie via klinische praktijkrichtlijnen Advies van Belgische experten

6 Osteoporose - inhoudstafel Screening met botdichtheidsmeting? Wie behandelen? Waarom behandelen? Hoe lang behandelen? Niet medicamenteuze aanpak Medicamenteuze aanpak Ca-vit D bisfosfonaten Andere geneesmiddelen ANNEX

7 Screening met botdichtheidsmeting? Geen systematische screening aanbevolen Case finding in functie van risicofactoren Expert opinion Geen consensus tussen verschillende richtlijnen Geen richtlijnen voor België Meeste Europese richtlijnen: Bepaal botmineraaldensiteit (BMD) indien risicofactoren BMD-meting niet steeds aanbevolen indien doorgemaakte broosheidsfractuur Hulpmiddelen: FRAX RISICOFACTOREN Compston 2009, KCE 2011, Kanis 2008

8 Wie behandelen? Voorgeschiedenis van broosheidsfractuur Hoog risico van fractuur Richtlijnen: geen consensus Bestudeerde populatie in klinische studies: Voorgeschiedenis van fractuur (meestal vertebraal) Lage BMD Beide risicogroepen niet apart onderzocht en/of Populaties geselecteerd door globale risico-evaluatie: geen studies KCE 2011

9 Doel van behandeling Vermijden van fractuur niet-vertebraal, waarvan belangrijkste: heup Lage botmineraaldichtheid (BMD)? = één van de risicofactoren (RF) voor ontstaan broosheidsfractuur Geen eenvoudige relatie tussen BMD en fractuurrisico Studies: belang van een klinisch relevant eindpunt fractuur Maar: Alle fracturen hebben niet dezelfde klinische impact Vertebraal : 50-70% asymptomatisch Heup : morbiditeit, mortaliteit BCFI 2011, BCFI 2004

10 Niet-medicamenteuze aanpak Eerder zwakke onderbouwing Risico-batenprofiel op algemene gezondheid gunstig Lichaamsbeweging met gewichtsdragende oefeningen BMD, statistisch significant verschil heupfractuur, statistisch significant verschil 2MA (N=25 & N=18) 1 RCT Aanbevelingen: Lichaamsbeweging Calciumrijke voeding Blootstelling aan zonlicht Rookstop Beperking alcoholgebruik Valpreventie AANBEVELING DETAILS CBO 2011, Howe 2011, Korpelainen 2010, Kanis 2008, BCFI 2007, Elders 2005

11 Medicatie 1 e keuze : bisfosfonaten + calcium + vitamine D Calcium + vitamine D Beperkte werkzaamheid in globale oudere populatie Bisfosfonaten Meest/best bestudeerde medicatie - Langste ervaring Werkzaam bij personen met hoog risico van fractuur Positieve risico-batenverhouding Studies: altijd + Ca/Vit D Andere geneesmiddelen? Raloxifen (SERM) Teriparatide Strontiumranelaat Denosumab Juiste plaats is onduidelijk Mogelijk alternatief voor bisfosfonaten

12 Calcium + Vitamine D (alleen) Te overwegen bij geïnstitutionaliseerde ouderen R/ CALCIUM Studies Ca+vit D Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur) Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie 1MA (N=7 n=68517) Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale en 65j) heupfracturen en niet-vertebrale fracturen CV RISICO? Richtlijnen (geen consensus): 2MA (N=8 n=46658, N=11, n=52915) Bij uitbreiding, te overwegen bij hoogbejaarden en personen met hoog risico van vitamine D tekort 1000 tot 1200 mg Ca IE Vit D /dag SCREENING VIT D? VIT D? Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011

13 Welk bisfosfonaat? Alendronaat, risedronaat, zoledronaat: Werkzaamheid aangetoond op niet-vertebrale fracturen Bisfosfonaat meestal + Ca/Vit D Vertebrale fracturen Niet-vertebrale fracturen Heupfracturen Alendronaat/d SS SS (pols) SS Risedronaat/d SS SS SS Ibandronaat* SS NS - Zoledronaat/jaar SS SS SS *vormen in deze studies niet beschikbaar in België SS = statistisch significant effect vs placebo NS = statistisch niet significant effect vs placebo Geen rechtstreeks vergelijkend onderzoek Wekelijkse toediening alendronaat-risedronaat: geen studies met fractuuruitkomsten DETAILS VEILIGHEID Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007, BCFI 2007

14 Bisfosfonaat: behandelingsduur? Onderwerp van discussie Risico-batenverhouding onduidelijk Studies: FLEX extension (5+5 jaar) HORIZON-PVT extension (3+3 jaar) Geen statistisch significant verschil alle klinische fracturen en heupfractuur Statistisch significant effect op BMD en vertebrale fracturen (inconsistentie tussen studies*) Beperkte gegevens over veiligheid op lange termijn Richtlijn (geen consensus): 5 jaar behandelen Globale herevaluatie van het risico na 5 jaar *Flex (alendronaat): SS verschil klinische vertebrale fracturen, NS morfometrische vertebrale fracturen Horizon (zoledronaat): SS verschil morfometrische vertebrale fracturen, NS klinische vertebrale fracturen Black 2006, Black 2012, Vestergaard 2012, AMB 2007, Bailly 2007

15 Andere geneesmiddelen? Raloxifen (SERM) Teriparatide Strontiumranelaat Plaats onduidelijk, mogelijke alternatieven voor bisfosfonaten TABEL Denosumab Hormonale substitutietherapie Afgeraden: globaal ongunstige risico-batenverhouding Calcitonine Fluor Afgeraden Vitamine K

16 Annex

17 Annex - inhoudstafel Risicofactoren Niet medicamenteus - FRAX richtlijnen NOGG België Bisfosfonaten Calcium Bronnen Supplementen CV risico? Andere Vitamine D Screening? Werkzaamheid? Mannen Werkzaamheid Veiligheid Alendronaat Risedronaat Ibandronaat Zoledronaat Werkzaamheid Raloxifen Teriparatide Strontiumranelaat Denosumab Hormonale substitutie Glucocorticoïden Lijst geneesmiddelen

18 Osteoporose Risicofactoren Leeftijd Geslacht gewicht (<60kg) Body Mass Index (<18-20) Persoonlijk antecedent van fractuur Familiaal antecedent (ouders) van heupfractuur Roken Alcohol ( 3 eenheden/d) Glucocorticoïden (>3 maand; 7,5 mg/dag) Reumatoïde artritis Secundaire osteoporose Botmineraaldichtheid Valrisico Type1 diabetes Onbehandelde hyperthyroïdie, overgesubtitueerde hypothyroidie Hyperparathyroïde Hypogonadisme (chirurgisch,medicamenteus), anorexia nervosa, hypopituitarisme), vroegtijdige menopauze Chronische inflammatoire darmziekten (Crohn, colitis ulcerosa ), malnutritie / chronische malabsorpie, coeliackie COPD, Cushing Chronische leveraandoeningen Systeemziekten: (spondylartritis ankylosans, systemische lupus erythematosus) Geneesmiddelen: aluminium-bevattende antacida, PPI, SSRI, glitazones, anti-epileptica (phenytoïne, phenobarbital), heparine, lithium, medroxyprogesteronacetaat, tamoxifen (vóór menopauze) screen Kanis 2008, CBO 2011, KCE 2011, National Osteoporosis Foundation

19 FRAX- Fracture Risk Assessment Tool - WHO screen Kanis 2008

20 FRAX screen Fracture Risk Assessment tool - WHO Fracture Risk Assessment tool - WHO Hulpmiddel voor berekening fractuurrisico - België Wat is een hoog risico? Vanaf welk risico behandelen? Geen consensus Voorbeelden Groot Brittanië NOGG (National Osteoporosis Guideline Group) Belgische publicatie 2010 Kanis 2008, NOGG 2009, Neuprez 2009, Johansson 2010

21 Behandelen in functie van FRAX risico-score? screen UK (NOGG) 10 year fracture probability of major osteoporotic fracture (%) Assessment without BMD Assessment with BMD Treat Treat Measure BMD No treatment No treatment Geen studies over populaties door FRAX geselecteerd of die deze drempelwaarden valideren NOGG 2009

22 Behandelen in functie van FRAX risico-score? screen België Geen studies over populaties door FRAX geselecteerd Geen studies die deze drempelwaarden valideren Neuprez 2009, Johansson 2010

23 Niet-medicamenteus Richtlijnen Lichaamsbeweging Calciumrijke voeding Blootstelling aan zonlicht Rookstop Beperking alcoholgebruik Valpreventie Gewichtsdragende oefeningen, wandelen, aerobics, weerstandstraining mg/d VOEDINGSBRONNEN In open lucht, minimum 15 minuten per dag, minimum handen en gezicht onbedekt KCE 2011, SIGN, Gezondheidsraad 2008, Prodigy

24 Calcium Voedingsbronnen Rijkste bronnen: melk, yoghurt, harde kaassoorten Andere goede bronnen: wit brood, sardines, calciumverrijkte sojamelk Bronnen arm aan calcium: boter, room, zachte kazen 200 ml melk 240mg Ca 200 ml sojamelk verrijkt met Ca 180mg Ca 125g yoghurt (1 pot) 250mg Ca 30 g harde kaas (1 sneetje) 225mg Ca 60 g sardines in olie 60g vispasta 60g zalm (blik) 300mg Ca 170mg Ca 50mg Ca 4 sneetjes wit brood 200 mg Ca 60g tofu (gestoomd) 300 mg Ca 90g spinazie (gekookt) 130 mg Ca 150g gekookte boontjes 80 mg Ca 30g sesampasta(tahin) 200 mg Ca 30g amandelen 70 mg Ca 1 sinaasappel 70 mg Ca Prodigy, SIGN

25 Calcium Supplementen 1 g elementair calcium = 2,5 g calciumcarbonaat of 4,74 g calciumcitraat 1,2g elementair calcium = 3g calciumcarbonaat of 5,69 g calcium citraat Resorptie calciumcarbonaat (niet citraat) afhankelijk ph van de maag best tijdens of na de maaltijd bij achloorhydrie en mogelijk bij PPI-behandeling: voorkeur citraat Interval van enkele uren nodig tussen calcium en bisfosfonaten (calcium vermindert resorptie). Calciuminname meestal aanbevolen s avonds Folia 2004, Micromedex 2012

26 Calcium (+/- Vit D) verhoogd CV risico? Controversieel onderwerp Statistisch significant verhoogd risico myocardinfarct Controversiële resultaten (methodologie) Aanbeveling rond supplementen: Patiënten met osteoporosemedicatie of geïnstitutionaliseerde ouderen Bolland et al Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results MA 77% postmenopausal Mean age 75 y Bolland et al Ca ++ supplements 500 mg/d vs placebo MA Postmenopausal Ca (1 g/d) + vit D (400 IU) vs placebo 15/ / > y Myocardial infarction HR=1.31 (95% CI ) Stroke Mortality NS NS 6 y Myocardial infarction RR=1.21 (95% CI ) Stroke RR=1.10 (95% CI ) Abrahamsen & Sahota 2011, Ensrud 2010, Bolland 2010, Bolland 2011

27 Vitamine D Screening? Geen routinematige screening Geen consensus over de risicogroepen die moeten gescreend worden 25-hydroxyvitamine D algemeen beschouwd als marker Afwezigheid van een referentietest Variabiliteit van resultaten tussen verschillende tests Variabiliteit van de resultaten met eenzelfde test Geen universeel aanvaarde normaalwaarden Geen studies over het nut van een behandeling gebaseerd op serumdosage NPS 2011, OHTAC 2010, UK 2010, Barake 2012

28 Vitamine D Fractuur Associatie [Calcium + Vitamine D] Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur) Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie 1MA (N=7 n=68517) Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale en 65j) heupfracturen en niet-vertebrale fracturen Vitamine D alleen 2MA (N=8 n=46658, N=11 n=52915) Niet-convergente resultaten Vallen? vallen bij geïnstitutionaliseerde populatie 1MA (N=5, n=5095) Andere effecten? Geen betrouwbare of significante gegevens Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011, Cameron 2010

29 Bisfosfonaten Werkzaamheid Bisfosfonaten meestal + Ca/Vit D Alendronaat 10mg/d* 1-3 jaar Risedronaat 5mg/d* 2-3 j Ibandronaat* 1-3 j Vertebrale fracturen (N/n) NNT=20-42 Lage NNT bij hoog risico Non-vertebrale fracturen (N/n) Pols NNT=69 (4/5153) Heupfractuur (N/n) NNT= Lage NNT bij hoog risico (4/2785) (5/5376) SS SS SS (3/2812) (4/12143) (3/11786) SS (symptomatisch) NS (1/2946) (1/2946) Zoledronaat* SS (symptomatisch) SS SS *vormen niet beschikbaar in België N/n 5/ / jaar NNT=47 NNT=37 NNT=91 1/7765 1,9 jaar NNT=47 NNT=33 NS 1/2127 Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007

30 Veiligheid bisfosfonaten basis Ongewenste effecten Contra-indicaties/Voorzorgen Interacties Vaak (1-10%): Per os: diarree, dyspepsie, buikpijn IV: infuusreacties (koorts, pijn, artralgie) Zelden maar ernstig: Slokdarmulcera Kaakbeennecrose Voorkamerfibrillatie Bot- en spierpijn Atypische fracturen Zoledroninezuur: na IV toediening nierfunctie tot acute nierinsufficiëntie Contra-indicaties Hypocalcemie Ernstige nierinsufficiëntie factoren die de lediging van de oesofagus kunnen vertragen Zoledroninezuur CI indien GFR<30 ml/min of ernstig vitamine D-tekort. Voorzorgen Per os: min 100 ml (niet bruisend) water, wacht 1 u of tot na eten om te gaan liggen Zoledroninezuur: patiënt vooraf goed hydrateren, nierfunctie controleren Tandzorg met behandeling indien nodig, goede mondhygiëne tijdens behandeling, conservatieve tandzorg absorptie (per os) mogelijk door inname samen met voedsel Middelen die aluminium, calcium, ijzer of magnesium bevatten waaronder antacida, minerale supplementen en sommige osmotische laxativa Mogelijke ongewenste gastrointestinale en renale effecten door NSAID Zoledronaat geëlimineerd via nieren opgelet indien gebruik met geneesmiddelen die belangrijke invloed hebben op nierfunctie BCFI 2012, EMA

31 Alendronaat Wells 2008 Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results basis detail MA - postmenopausal - moderate to high # risk - T-score -2 or previous vertebral # Vit D + Ca alendronate 10 mg/d vs. placebo N= 4 n=2785 N=5 n= y Vertebral # RR= 0.55 (95% CI ) NNT (lower in higher risk groups) 1-3 y Hip # RR= 0.47 (95% CI ) NNT (lower in higher risk groups) N=4 n= y Wrist # RR= 0.50 (95% CI ) NNT= 69

32 Risedronaat Wells 2008 Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results basis detail MA - postmenopausal - T-score -2 or previous vertebral # Vit D 500 IU (N=3) + Ca 1g (N=4) risedronate 5 mg/d vs. placebo N=5 n= y vertebral # RR= 0.61 (95% CI ) non-vertebral # RR= 0.80 (95% CI ) hip # RR= 0.74 (95% CI ) wrist # NS

33 Ibandronaat Crandall 2012 Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results basis detail RCT -postmenopausal - low fracture risk Vit D + Ca ibandronate (different doses) vs. placebo y vertebral # NS non vertebral # hip # not reported not reported SR -postmenopausal - T-score -2 and previous # = high fracture risk Vit D + Ca ibandronate (any dose) vs. placebo N= 3 n= y vertebral # RR= 0.70 (95% CI ) in favour of ibandronate non vertebral # hip # NS not reported

34 Zoledronaat HORIZON Recurrent Fracture Trial Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results basis detail RCT - mostly postmenopausal (25% men) - mean age 74.5 y - hip # in previous 3 m Vit D + Ca zoledronic acid iv 1x/year vs. placebo y any new clinical # (= primary endpoint) zol= 8.6% vs pla= 13.9% HR= 0.65 (95% CI ) clinical vertebral # zol= 1.7% vs pla= 3.8% HR= 0.54 (95% CI ) non vertebral # zol= 7.6% vs pla= 10.7% HR= 0.73 (95% CI ) hip # NS mortality zol= 9.6% vs pla= 13.3% RR= 0.72 (95% CI ) post-infusion syndrome zol= 6.8% vs pla= 0.7% SS Decreased after several infusions atrial fibrilllation NS transient serum creatinine NS

35 Zoledronaat HORIZON Pivotal Fracture Trial basis detail Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results RCT -postmenopausal - mean age 73 y - T-score <-2.5 or radiologic evidence of vertebral # Vit D + Ca zoledronic acid i.v. 1x/y vs. placebo y vertebral # (RX) (primary endpoint) zol= 3.3% vs pla= 10.9% RR= 0.30 (95% CI ) clinical vertebral # zol= 0.5% vs pla= 2.6% RR= 0.23 (95% CI ) non vertebral # zol= 8% vs pla= 10.7% RR= 0.75 (95% CI ) hip # (primary endpoint) zol= 1.4% vs pla= 2.5% RR= 0.59 (95% CI ) any clinical # zol= 8.4% vs pla= 12.8% RR= 0.67 (95% CI ) atrial fibrillation Postinfusion syndrome transient serum creatinine zol= 2.4% vs pla= 1.9% SS zol= 31.6% vs pla= 6.2% SS Decreased after several infusions zol= 1.2% vs pla= 0.4% SS

36 Andere geneesmiddelen Basis Plaats onduidelijk R/ + Ca/vitD Vertebrale # Niet-vertebrale # Heup # Veiligheid Raloxifen Teriparatide SS SS NS Resultaten niet eenduidig Strontiumranelaat SS SS Denosumab SS SS SS >74j, T-score<-3, voorgesch vert.# (post-hoc) NNT=50/3j SS NNT=227/ 3j VTE Fataal CVA? Allergische reacties Hypercalcemie Arthralgie, myalgie CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie CI: hypercalcemie, andere botaandoening R/ MAX 18 maand Neurologische aandoeningen VTE CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie Ernstige huidreacties EMA-evaluatie CV risico Cellulitis die hospitalisatie vereist Kaakbeennecrose Hypocalcemie CI: Hypocalcemie Infecties? Kanker? Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, Neer 2001, Gallagher 2005, O'Donnell 2006, Cummings 2009

37 Raloxifen Plaats onduidelijk Werkzaamheid vertebrale # (klinische) borstkanker Basis Tabel Vergoedingsvoorwaarden 1/10/ menopauze antecedent wervel# of T-score<-2.5 LWZ of heup Veiligheid VTE Randsignificante fataal CVA CI: (Voorgesch) VTE Immobilisatie Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, BCFI 2012

38 Raloxifen Plaats onduidelijk Basis Tabel Vestergaard et al Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results MA Postmenop. Mean age 67 37% previous # T-score -2.5 Barrett-Connor et al Raloxifen 60/120 mg vs placebo + Ca/Vit D in both groups 5/ y Vertebral # 6.6% / 5.4% vs 10.1% RR= (dose depending) Non-vertebral # NS Hip # NS Design Population Intervention n Duration Outcomes Results RCT Postmenop. Mean age 67 y CHD or multiple risk factors for CHD Mean BMI=29 Raloxifen 60 mg vs placebo + Ca/Vit D in both groups y Coronary events (I) NS Invasive breast cancer (I) 40 vs 70 events HR=0.56 (95% CI ) Fatal stroke 59 vs 39 events HR=1.49 (95% CI ) VTE 103 vs 71 events HR=1.44 (95% CI ) Clinical vertebral # 64 vs 97 events HR=0.65 (95% CI )

39 Teriparatide Plaats onduidelijk Werkzaamheid vertebrale # niet-vertebrale # 1 RCT statistisch significante 1 RCT randsignificante Veiligheid Niet significante risico van ernstige infectie Vergoedingsvoorwaarden 1/12/ menopauze of of >6m cortico (7.5mg/d pred.) 12 m bisfosfonaat (of SERM: ) en T-score<-2.5 LWZ of heup en Doorgemaakte wervel# 2# (geen cortico) waarvan 1# na 12m bisfosfonaat (of SERM: ) 1# (cortico) Aanvraag door specialist CI: hypercalcemie, andere botaandoening R/ MAX 18 maand Basis Tabel Neer 2001, Gallagher 2005, BCFI 2012

40 Teriparatide Plaats onduidelijk Basis Tabel Neer et al Design Population Intervention n Duration Outcomes Results RCT Postmenop. History of 2 vertebral # Gallagher et al Teriparatide 20 µg s.c. vs placebo + Ca/Vit D in both groups m Vertebral # 5% vs 14% RR= 0.35 (95% CI ) NNT= 11 Non vertebral # 3% vs 6% RR= 0.65 (95% CI ) NNT= 33 Hip # NS Wrist # NS Humerus # NS Serious infections 3.4% vs 2.8% NS Design Population Intervention n Duration Outcomes Results RCT Postmenop. Previous mean 2.5 # Teriparatide 20 µg s.c. vs placebo + Ca/Vit D in both groups m Vertebral # (I) OR= 0.34 (95% CI ) Non vertebral # OR= 0.63 (95% CI )

41 Strontiumranelaat Plaats onduidelijk Basis Tabel Werkzaamheid (klinische) vertebrale en niet-vertebrale # # heup? Veiligheid VTE longembool Niet significante daling in globale populatie (voorgesch # en/of T-Score -2,5) Significante daling >74 j, T-score <-3 en voorgesch vertebrale # (post-hoc analyse) Ernstige huidreakties (overgevoeligheidssyndromen): zeer zeldzaam Vergoedingsvoorwaarden 1/10/ j antecedent wervel# of T-score<-2.5 LWZ of heup CI: (Voorgesch) VTE Immobilisatie EMA-evaluatie CV risico O'Donnell 2006, BCFI 2012

42 Strontiumranelaat Plaats onduidelijk Basis Tabel O'Donnell et al Design Population Intervention N/n Duration Outcomes Results MA Postmenop. Mostly previous vertebral # T-score <-2.5 Strontium ranelate 2g/d vs placebo + Ca/Vit D in both groups 3/ m Vertebral # (RX) RR=0.63 (95% CI ) NNT=13/3y Subgroup analysis in 80+ (n=1.488) showed efficacy N=1 Symptomatic vertebral # RR=0.62 (95% CI ) 2/ m Non-vertebral # RR=0.86 (95% CI ) NNT=58 1/1977 Hip # NS in total group Post-hoc subgroup of >74 y, T-score <-3 and vertebral # : RR=0.64 (95% CI ) Serious AE or mortality NS VTE 2.2% vs 1.5% SS Lung embolism 0.8% vs 0.4% SS

43 Denosumab Plaats onduidelijk Werkzaamheid vertebrale # (radiologische) niet-vertebrale # heup # Geen statistisch significant verschil versus alendronaat (fractuur) Veiligheid Niet significante risico van ernstige infectie en kanker Vergoedingsvoorwaarden 1/10/ menopauze antecedent wervel# of T-score<-2.5 LWZ of heup - prostaatca, hormoonablatie antecedent wervel# T-score <-2.5 LWZ of <-1 heup CI: Hypocalcemie Basis Tabel Cummings 2009, BCFI 2012

44 Denosumab Plaats onduidelijk Basis Tabel Cummings et al FREEDOM Design Population Intervention n Duration Outcomes Results RCT y -4.0 < T-score < % previous vertebral # No previous serious # Denosumab s.c. 2x/year vs placebo + Ca 1000mg/Vit D in both groups y Vertebral # (RX) (I) 2.3% vs 7.2% RR=0,32 (95% CI 0,26-0,41) NNT=22 Non vertebral # 6.5% vs 8% HR=0,80 (95% CI 0,67-0,95) NNT=72 Hip # 0.7% vs 1.2% HR=0,60 (95% CI 0,37-0,97) NNT=227 Total adverse events NS Cancer 7.8% vs 7.1% NS Serious infections 3.4% vs 2.8% NS Denosumab vs alendronaat: # - geen statistisch significant verschil (niet primair eindpunt) (N=2 n=1693) DTB 2012, Prescrire 2011, Bijl 2011, Cummings 2009

45 Hormonale substitutietherapie Basis Afgeraden: ongunstige risico-batenverhouding Geconjugeerd oestrogeen +/- medroxyprogesteronacetaat Statistisch significante fracturen (vertebraal en niet-vertebraal) Statistisch significante cardiovasculaire incidenten, VTE Niet statistisch significante borstkanker 1 RCT, n= (E+P) en (E) Tibolon: Toegenomen risico cerebrovasculaire incidenten 1 RCT Fyto-oestrogenen: - Resultaten niet eenduidig - Slechte methodologische kwaliteit Drospirenon + estradiol: enkel studies met BMD, geen info over fractuur WHI 2004, Cummings 2008, Michiels 2009, Levis 2011, DTB 2009

46 Osteoporose bij mannen Zeer weinig interventiestudies Lichaamsbeweging: lager risico fractuur, waaronder heup Studies met geneesmiddelen: te schaars, vaak BMD als uitkomstmaat 1 cohort, n=2205 Geneesmiddel Vertebraal Niet-vertebraal Heup n Alendronaat 10mg/d SS (RX) 241 NS (symptomatisch) Risedronaat 2.5mg/d SS 280 Voorgesch CVA NNT=16 Zoledronaat 5mg/j Primaire osteoporose of door SS (Rx) NS NS 1199 hypogonadisme Teriparatide 20 or 40µg/d SS (serious) NS 335 NS (total) Denosumab 60mg sc 2x/y (prostaatca) SS NS (any fracture) 1468 Michaëlson 2007, Ebeling 2008, Boonen 2012, Orwoll 2000, Crandall 2012, Smith 2009

47 Osteoporose door glucocorticoïden Risico dosisafhankelijk Substantieel botverlies met 7,5 (5) mg prednisolone/d per os (>3 m) Studies Heterogeen (populatie-aandoeningen) Meerderheid BMD vertebrale # enkel aangetoond voor risedronaat 5 mg/d Aanbeveling (CBO NL) Behandel met bisfosfonaat indien R/prednisolon (of equivalent) voorzien >3m > 15mg/d (of antecedent van fractuur) 7,5 tot 15mg/d bij menopauzale vrouw of man> 70 j BMD-bepaling indien 7,5 tot 15mg/d bij niet-menopauzale vrouw of man < 70 j Kanis 2007, Kerremans 2007, BCFI 2008, CBO 2011

48 Geneesmiddelen Geneesmiddel Merknaam Dosering Toedieningswijze Bisfosfonaten Alendronaat Fosamax en generieken 10mg/d 70mg/w Risedronaat Actonel en generieken 5mg/d 35mg/w Per os Per os Ibandronaat Bonviva en generieken 150mg /m Per os 3mg /3m Zoledronaat Aclasta 5mg/j I.v. SERM Raloxifen Evista 60mg/d Per os Teriparatide Forsteo 20µg/d S.c. Strontiumranelaat Protelos 2g/d Per os Denosumab Prolia 60mg/6m S.c. I.v. BCFI 2012

49 Referenties

50 Abrahamsen, B. & Sahota, O., Do calcium plus vitamin D supplements increase cardiovascular risk?. BMJ, 342, p.d2080. AMB, Osteoporosetherapie mit Alendronat über das fünfte Jahr hinaus meist nicht wirksamer als Plazebo. Arzneimittelbrief, 41, p.19b. Avenell, A., Gillespie, W. & Gillespie, L., Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (CD000227). Bailly, C., Continuing alendronate for an additional 5 years maintained bone mineral density in postmenopausal women. ACP Journal Club, 146, p.64. Barake, M., Daher, R. & Salti, I., hydroxyvitamin D assay variations and impact on clinical decision making. J Clin Endocrinol Metab, 97, Black, D., Delmas, P. & Eastell, R., Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporis. N Engl J Med, 356, pp Black, D. & Schwartz, A.E.K.,2006. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA, 296, pp Bolland, M., Avenell, A. & Baron, J., Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ, 341, p.c3691. Bolland, M., Grey, A. & Avenell, A., Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ, 342, p.d2040. Boonen, S., Reginster, J.Y., Kaufman J.M., et al. Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy in Men with Osteoporosis. N Engl J Med, 367, pp Cameron, I., Murray, G. & Gillespie, L., Interventions for preventing falls in older people in nursing care facilities and hospitals. Cochrane Database of Systematic Revieuws, (2), p.cd

51 BCFI, Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 31, pp BCFI, Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 34, pp BCFI, Osteoporose door corticosteroïden. Folia Pharmacotherapeutica, 35, p.13. BCFI, Geneesmiddelen bij osteoporose. Transparantiefiche 2008, Update BCFI, Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium. CBO, Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie. Derde herziening. Chung, M., Lee, J. & Terasawa, T., Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med, 155, pp Compston, J., A, C. & Cooper, C., Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas, 62, pp Crandall, C., Newberry, S. & Gellad, W., Treatment to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis: update of a 2007 report. Cummings, S., Ettinger, B. & Delmas, P., The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med, 359, pp Cummings, S., San Martin, J. & McClung, M., Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 361, pp DIPART, Patient level pooled analysis of patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ, 340, p.b5463. DTB, Drospirenone in HRT? Drug Ther Bull, 47, pp DTB, Denosumab for postmenopausal osteoporosis?. 50, pp.6-8.

52 Ebeling, P., Osteoporosis in men. N Engl J Med, 358, pp Elders, P., Leusinck, G. & Graafmans, W., NHG-Standaard osteoporose. Huisarts Wet, 48, pp EMA, EMA concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. ( Ensrud, K., Revieuw: calcium supplements increase risk for myocardial infarction but not mortality or stroke in adults. ACP Journal Club, 153, pp.jc5-7. Hoogervorst, E., Testosterone supplementation did not prevent cognitive decline or increase bone mineral density in older men. ACP Journal Club, 148, pp.jc 3-4. Jamal, S., Calcium did not prevent fractures in elderly women. Evid Based Med, 11, p.149. Johansson, H., Kanis, J.A. & McCloskey, E.V., FRAX model for the assessment of fracture probability in Belgium. Osteoporos Int 22: DOI /s Kanis, A., Burlet, N. & Cooper, C., European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Int, 19, pp Kanis, J., Johnell, O. & Oden, A., FRAXTM and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporosis Int, 19, pp Kanis, J., Stevenson, M. & McCloskey, E., Glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and cost-utility analysis. Health Technol Assess, 11. KCE, Geneesmiddelen ter preventie van osteoporosische fracturen. KCE Reports, 159A. Kerremans, A., Medicamenteuze behandeling van osteoporose. Geneesmiddelenbulletin, 41, pp Korpelainen, R., Keinanan-Kiukaanniemi, S. & Nieminen, P Long-term outcomes of exercise: follow-up of a randomized trial in older women with osteopenia. Arch Int Med, 170, pp

53 Levis, S., Strickman-Stein, N. & Ganjei-Azar, P., Soy isoflavones in the prevention of menopausal bone loss and menopausal symptoms. Arch Int Med, 171, pp Lyles, K., Colon-Emeric, C. & Magaziner, J., Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 357, pp Michaëlsson, K., Olofsson, H. & Je, s.k., Leisure physical activity and the risk of fracture in men. PLoS Med, 4(6), p.e199. Michiels, B., Tibolon voor oudere menopauzale vrouwen? Minerva, 7, pp Mok, C., Ying, K. & To, C., Raloxifen for prevention of glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized doubleblinded placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 70, pp MRS, f., Neer, R., Arnaud, C. & Zanchetta, J., Effect of paratyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 344, pp Nelson, H., Haney, E. & Dana, T., Screening for osteoporosis: an update from the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med, 153, pp Neuprez, A., Johansson, H., Kanis J.A Rationalisation du remboursement des médicaments de l ostéoporose: de la mesure isolée de la densité osseuse à l intégration des facteurs cliniques de risque fracturaire. Validation de l algorithme FRAX. Rev Med Liège; 64:12: NOGG Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis. London, UK: National Osteoporosis Guideline Group. NPS, Testing and treating vitamin D deficiency. NPS News, (72). OHTAC, Clinical utility of vitamin D testing. Orwoll, E. Ettinger, M. & Weiss, S., Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med, 343, pp/

54 Prodigy. ( d_lifestyle_advice/calcium_and_vitamin_d# ) SIGN. ( Smith, M., Egerdie, B. & Hernandez, N., Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 361, pp UK, C., Consensus vitamin D position statement. Vestergaard, P., Mosekilde, L. & Langdahl, B., Fracture prevention in postmenopausal women. BMJ Clinical Evidence. Wells, G., Cranney, A. & Peterson, J., Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD WHI, Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 291, pp

55