Critical Appraisal of Topic (CAT)2.0

Transcriptie

1 Home no. 4 Augustus 2015 Eerdere edities Verenso.nl Critical Appraisal of Topic (CAT)2.0 Wat is de plaats van bisfosfonaten in de behandeling van osteoporose bij verpleeghuisbewoners? Dr. Rutger L. van Bezooijen, aios ouderengeneeskunde - Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden en Florence te Den Haag R.L.van_Bezooijen@lumc.nl Rutger.van.Bezooijen@Florence.nl Casus Een 88-jarige mevrouw, bekend met een vergevorderde ziekte van Alzheimer, is op de grond van de afdeling pyschogeriatrie van het verpleeghuis aangetroffen. Ze heeft een zwelling aan de laterale zijde van haar linkerheup. Haar linkerbeen is verkort en staat in lichte exorotatiestand. Flexie is pijnlijk, maar asdrukpijn of drukpijn op het bekken zijn afwezig. Verder onderzoek laat mevrouw niet toe. Ze wordt ingestuurd naar het ziekenhuis alwaar een mediale collumfractuur links wordt vastgesteld waarvoor ze een kophalsprothese krijgt.

2 Postoperatief treedt luxatie op waarvoor repositie noodzakelijk is. Minder dan een jaar geleden heeft mevrouw een distale radius en een processus styloideus ulnae fractuur rechts gehad. Haar medicatielijst bevat vitamine-d (colecalciferol ie 1x/28 dagen) en lactulose (2dd15ml). Na ontslag is hieraan calcium 1dd500mg toegevoegd. Hoewel de botmineraaldichtheid (BMD) niet bekend is bij deze casus, kan na een derde fractuur de waarschijnlijkheidsdiagnose osteoporose gesteld worden. Naast behandeling met calcium en vitamine-d dient dan tevens een behandeling met de bisfosfonaten alendronaat of risedronaat overwogen te worden. Bij het afwegen van de voor- en nadelen van zo n behandeling is vanwege de beperkte levensverwachting van mevrouw de minimaal benodigde behandelingsduur met bisfosfonaten om het optreden van fracturen bij osteoporose significant te verminderen van belang. Inleiding Osteoporose is een frequent voorkomende aandoening en is gedefinieerd als een systemische aandoening van het skelet, gekarakteriseerd door een lage botmassa en verslechtering van de microarchitectuur met als gevolg een toegenomen risico op fracturen. 1 Botbreuken treden frequent op en naar schatting krijgen meer dan patiënten van 50 jaar en ouder een botbreuk per jaar. 2 Verpleeghuisbewoners zijn met betrekking tot osteoporose een andere populatie dan zelfstandig wonende ouderen. Van de vrouwelijke verpleeghuisbewoners heeft namelijk meer dan 80% osteoporose (op basis van BMD-waarden met T-score -2.5 SD) en heeft circa 40% eerder een fractuur gehad. 3 Daarnaast is de fractuurincidentierate in het verpleeghuis circa 100 per persoonsjaren. Dit maakt case-finding voor osteoporose bij deze vrouwelijke verpleeghuisbewoners nagenoeg overbodig. Een eerdere botbreuk is een sterke risicofactor voor het krijgen van een nieuwe fractuur. 2 Toch wordt bij minder dan 10% van de opgetreden fracturen bij patiënten van 50 jaar en ouder een BMD-meting gedaan en bij een verlaagde BMD preventieve medicatie gestart. Dit terwijl deze patiënten een kans van 11% hebben op een nieuwe fractuur binnen twee jaar. 4 Van verpleeghuisbewoners krijgt slechts circa 6% antiosteoporose medicatie voorgeschreven. 3

3 Hoewel de literatuur over de gemiddelde verblijfsduur op een psychogeriatrische afdeling beperkt is, lijkt deze in Nederlandse verpleeghuizen tussen de 20 en 35 maanden te liggen. 5 In 2008 overleden van de personen die in een verpleeghuis woonden, 6 hetgeen suggereert dat in een tijdsbestek van een jaar bijna de helft van de verpleeghuisbewoners overlijdt. Naast levensstijladviezen en voldoende calcium en vitamine-d inname zou volgens de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie behandelen met bisfosfonaten 2 nuttig kunnen zijn wanneer de minimale behandelingsduur die nodig is om het aantal fracturen te verminderen, korter is dan de gemiddelde verblijfsduur. Over deze minimale behandelingsduur, time-to-benefit, staat in de richtlijn echter niets vermeld. Methode Op 30 maart 2015 is de database Pubmed doorzocht met de zoekopdracht: (alendronate[tiab] OR risedronate[tiab]) AND (bone[tiab] AND fracture[tiab])) met de selectie randomized clinical trial ter beantwoording van de vraagstelling: Wat is de minimaal benodigde behandelingsduur met bisfosfonaten bij osteoporose om het aantal fracturen te verminderen?. Dit resulteerde in een opbrengst van 182 artikelen. Aan de hand van titel en abstract werd verder geselecteerd om te bekijken welke studies betrekking hadden op de beschreven casus. Artikelen vielen af die fracturen niet als uitkomstmaat hadden, secundaire osteoporose onderzochten, onderzoek bij mannen of kinderen betroffen, niet Engelstalig waren of een vergelijking met een placebo ontbrak. Dit resulteerde in 17 artikelen waarvan nog één artikel afviel omdat dit een duplicaat betrof van een eerdere publicatie. Uiteindelijk resteerden 16 artikelen waarvan zes artikelen alendronaat en 10 artikelen risedronaat betroffen. In 2008 zijn twee Cochrane reviews verschenen over alendronaat 7 en risedronate. 8 Hoewel deze niet door middel van de zoekstrategie zijn verkregen, worden ze voor de volledigheid wel in de resultatensectie besproken.

4 Resultaten De meeste resultaten van RCT s die het effect van de bisfosfonaten alendronaat en risedronaat bestuderen zijn gepubliceerd tussen 1996 en In deze RCT s is aangetoond dat secundaire preventie met alendronaat vanaf zes maanden een significante vermindering geeft van het aantal wervelfracturen (klik hier voor de tabel). 9 In andere studies werd dit één jaar, 10,11 of drie jaar 12,13 na start van de behandeling aangetoond. Voor niet-wervelfracturen treedt dit effect op vanaf één jaar, 9,14 twee jaar 10 of drie jaar 12 na start van behandeling en voor heupfracturen 1,5 jaar 10 of drie jaar 12 na start van de behandeling. Dit is ongeveer vergelijkbaar voor risedronaat met een significante vermindering van het aantal wervelfracturen vanaf één jaar of drie jaar 19,20 na de start van de behandeling en niet-wervelfracturen vanaf zes maanden, 21 1,5 jaar 22 of drie jaar. 15,18,23 Voor heupfracturen treedt dit op vanaf 1,5 jaar 22 of drie jaar 23,24 na de start van de behandeling. Opmerkelijk is de bevinding van McClung et al dat behandeling met risedronaat bij patiënten van 80 jaar en ouder het aantal heupfracturen niet verminderde. 23 Het betrof echter een groep patiënten die primair geselecteerd was op aanwezigheid van niet-skeletgebonden risicofactoren en waarbij maar bij 16% van de patiënten bekend was dat ze een verlaagde BMD hadden. In twee Cochrane reviews wordt geconcludeerd dat secundaire preventie met zowel alendronaat als risedronaat het aantal wervel-, niet-wervel- en heupfracturen vermindert. 7,8 Significante vermindering in het optreden van wervel- en niet-wervelfracturen wordt na één jaar behandeling gerapporteerd. Time-to-benefit ten aanzien van heupfracturen is drie jaar, maar voor risedronaat was geen analyse mogelijk voor het tijdstip van een driejarige behandeling. Voor de beschreven casus zijn vooral de studies van Boonen et al 18 en Sato et al 22 interessant, omdat daarin respectievelijk vrouwen van 80 jaar en ouder en met de ziekte van Alzheimer werden bestudeerd. In de studie van Boonen et al kregen ambulante vrouwelijke patiënten met osteoporose gedurende drie jaar risedronaat of een placebo toegediend. 1 Na één jaar was het aantal nieuwe wervelfracturen in de groep die behandeld was met risedronaat 81% lager ten opzichte van de placebogroep.

5 Number Needed to Treat (NNT) om één nieuwe wervelfractuur te voorkomen na één jaar was 12. Na drie jaar was het beschermende effect van risedronaat nog steeds aanwezig. De incidentie van niet-wervelfracturen drie jaar na behandeling met risedronaat was echter niet significant verminderd (p=0.66). Bij een subanalyse bij patiënten jonger dan 80 jaar (gemiddeld 72 jaar) was het aantal wervelfracturen na één en drie jaar verminderd en voor niet-wervelfracturen was dit na drie jaar. In de studie van Sato et al werden 500 zelfstandig wonende vrouwen van 70 jaar en ouder met ziekte van Alzheimer 18 maanden behandeld met risedronaat of een placebo. 22 Het relatief risico voor niet-wervelfracturen van de risedronaatgroep ten opzichte van de controlegroep was 0.28 (95% BI ) voor heupfracturen 0.26 (95% BI ) waarbij dissociatie tussen de twee groepen optrad vanaf twee maanden na het starten van de behandeling. Hochberg et al voerde een hernieuwde analyse van de Fracture Intervention Trial (FIT) onder ambulante vrouwelijke patiënten met osteoporose uit. 25 Hierin werd aangetoond dat het preventieve effect van alendronaat op wervel- en niet-wervelfracturen onafhankelijk is van leeftijd en behouden blijft voor patiënten van 80 jaar en ouder, met een follow-up tot 85 jaar. Conclusie Bij de behandeling van osteoporose met de bisfosfonaten alendronaat of risedronaat, in combinatie met calcium en vitamine-d suppletie, is al vanaf zes maanden na de start van de secundaire preventie een vermindering in het optreden van respectievelijk wervel- 9 en niet-wervelfracturen 21 gerapporteerd. Voor beide bisfosfonaten is deze vermindering in het aantal wervelfracturen in twee of meer studies bevestigd vanaf één of drie jaar na de start van de behandeling. Voor niet wervelfracturen bevestigen twee studies dit beschermende effect vanaf één jaar na de start van de behandeling met alendronaat 9,14 en andere studies op latere tijdstippen voor beide bisfosfonaten. Voor heupfracturen is dit beschermende effect voor beide bisfosfonaten aangetoond vanaf 1,5 jaar in één studie 10,22 en vanaf drie jaar in meerdere studies. 12,23,24

6 In drie studies werd aangetoond dat deze bevindingen waarschijnlijk ook gelden op oudere leeftijd en bij mensen met dementie. 18,22,25 Mogelijk is het gunstige effect van bisfosfonaten op heupfracturen boven de 80 jaar en bij verpleeghuisbewoners minder groot, aangezien vallen dan mogelijk een belangrijkere risicofactor is dan BMD. 26 Bij de verpleeghuispopulatie met haar hoge gemiddelde leeftijd, kortere levensverwachting en verminderde mobiliteit kan echter ook het verminderen van niet-heupfracturen, waaronder wervelfracturen, gedurende de laatste levensjaren een significante verbetering van kwaliteit van leven bewerkstelligen. 2 Aanbeveling Bovenstaande bevindingen in overweging nemende is het ook voor oudere vrouwen met osteoporose in een verpleeghuis aan te bevelen de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie uit 2011 te volgen. Wanneer de levensverwachting minimaal zes maanden en waarschijnlijk meer reëel meer dan één jaar bedraagt, kan een behandeling met bisfosfonaten worden voorgesteld tenzij andere zwaarder wegende argumenten dit ongewenst maken. Hierbij spelen patiëntkarakteristieken zoals comorbiditeit (onder andere nierfunctie), mobiliteit en overige medicamenten een rol, maar ook mogelijke bijwerkingen en de wens van de patiënt dan wel vertegenwoordiger. Tevens kan hierbij het NNT zoals vermeld in de tabel in overweging worden genomen. De afweging om wel of niet te starten met een bisfosfonaat dient onderdeel te zijn van een brede benadering van fractuurpreventie, waarbij tevens aandacht is voor zaken als valpreventie, mobiliteit, heupbeschermers, voeding, vitamines, roken, alcohol en overige medicamenten. In de bovenstaande casus was in het ziekenhuis geen DXA-scan verricht en kon daarom alleen de waarschijnlijkheidsdiagnose osteoporose worden gesteld. Mevrouw had al vitamine-d (800ie per dag) en calcium (500mg per dag) werd gestart, waarbij mevrouw zelf nog enige intake van zuivelproducten had. Een bisfosfonaat werd niet gestart omdat mevrouw in haar voorgeschiedenis een maagperforatie had en mevrouw na de heupfractuur rolstoelafhankelijk bleef.

7 Indien een bisfosfonaat wordt gestart is het van belang eerst voldoende calciuminname ( mg per dag) te bewerkstelligen en vitamine-d deficiënties te behandelen tot een minimale 25(OH) vitamine-d serumwaarde van 50nmol/L en eventueel 75nmol/L. De auteur bedankt dr. V.G.M. Chel, specialist ouderengeneeskunde LUMC en dr N.A.T. Hamdy, internist LUMC voor het kritisch lezen en becommentariëren van deze CAT.

8 Tabel Effect van secundaire preventie met de bisfosfonaten alendronaat en risedronaat op het optreden van wervel-, niet-wervel- en heupfracturen bij vrouwen. Publicatie RCT Aantal ptn Inclusie criteria Leeftijd (jr) Wervelfracturen Niet-wervelfracturen Heupfracturen NNT (5jr behandeling tenzij anders vermeld) Alendronaat Levis et al 2002 (9) FIT 3658 OP of ,5 (sympt#)* 1 (sympt#) NA 21 (alle#) Pols et al 1999 (14) FOSIT 1908 OP NA 1 NA NR Black et al 2000 (10) FIT 3658 OP of ,5 Quandt et al 2005 (11) FIT 3737 Osteopenie NA NA Liberman et al 1995 (13) Multi- US, Multi-M Black et al 1996 (12) FIT 6461 Harrington et al 2002 (21) VERT-M, VERT- NA, BMD-M, BMD-NA Harris et al 1999 (15) VERT-NA 2458 Reginster et al 2000 (16) VERT-M (alle# ptn met in VG) 13 (alle# ptn zonder in VG) 12 ( ptn met in VG) 90 ( ptn zonder in VG) 994 OP NS NA NR OP met (alle klinische#) Risedronaat 1172 OP <85 NA 0,5 NA 2x of OP met OP met 2x 2x of Watts et al VERT-M, 2003 (17) VERT-NA 3684 OP met 3 NR 30 (, 1jr) 22 ( 3jr) < NA NR < NS (p=0,06) NA NR <85 1 NA NA NR

9 Boonen et al 2004 (18) VERT-M, VERT- NA, HIP Sato et al Japanse 2005 (22) studie McClung et al 2001 (23) Heaney et al 2002 (19) HIP VERT- NA, HIP, BMD-M, BMD-NA OP of OP of <80jr 1 3 NA NR 80jr 1 3 NS NA 12 (, 1jr) 16 (, 3jr) 500 Dementie >70 NA 1,5 1,5 NR Kanis et al VERT-M, 2005 (20) VERT-NA 1802 Masud et al 2009 (24) HIP 1656 OP ± RF voor heup# Niet-skelet gebonden RF of OP OP of Vert# en normaal BMD OP met NA 3 3 NR 80jr NA 3 NS 3 NS <85 3 NA NA 15 (, 3jr) <85 3 NA NA NR NA NA 3 NR * Behandelingsduur in jaren waarop eerste significante vermindering in het optreden van fracturen werd gerapporteerd. Meestal overeenkomend met het eerste tijdstip van analyse in de betreffende randomized clinical trial (RCT). NA: niet geanalyseerd, NR: niet gerapporteerd, NS: niet significant. Alle#: alle fracturen, BMD: bone mineral density, heup#: heupfractuur, jr: jaar, NNT: number needed to treat, OP: osteoporose, ptn: patiënten, : vertebrale fracturen, RF: risicofactor; sympt#: symptomatische fracturen, VG: voorgeschiedenis. BMD-NA, BMD-North America study, BMD-M: BMD-Multinational study, FIT: Fracture Intervention Trial, FOSIT: FOSamax International Trial study, HIP: Hip Intervention Program study, Multi-US: Multicentre United States study; Multi-M: Multicentre Multinational study; VERT-NA: Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-North America study, VERT-M: Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-Multinational study.

10 Literatuur 1. Consensus development conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. The American journal of medicine. 1993;94(6): Richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie, derde herziening. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Chandler JM, Zimmerman SI, Girman CJ, Martin AR, Hawkes W, Hebel JR, et al. Low bone mineral density and risk of fracture in white female nursing home residents. Jama. 2000;284(8): van Helden S, Cals J, Kessels F, Brink P, Dinant GJ, Geusens P. Risk of new clinical fractures within 2 years following a fracture. Osteoporosis international. 2006;17(3): Dercksen HA. Kleinschaligheid binnen grootschalige setting: de effecten bij verpleeghuisbewoners gemeten. Tijdschrift voor Ouderengeneeskunde. 2010;2: Chel VGM. Treatment opf vitamin D deficiency in Dutch nursing home residents. Proefschrift Vrije Universiteit Amsterdam. 2014;ISBN Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. The Cochrane database of systematic reviews. 2008(1):Cd Wells G, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. The Cochrane database of systematic reviews. 2008(1):Cd Levis S, Quandt SA, Thompson D, Scott J, Schneider DL, Ross PD, et al. Alendronate reduces the risk of multiple symptomatic fractures: results from the fracture intervention trial. Journal of the American Geriatrics Society. 2002;50(3): Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000;85(11): Quandt SA, Thompson DE, Schneider DL, Nevitt MC, Black DM. Effect of alendronate on vertebral fracture risk in women with bone mineral density T scores of-1.6 to -2.5 at the femoral neck: the Fracture Intervention Trial. Mayo Clinic proceedings. 2005;80(3): Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348(9041): Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. The New England journal of medicine. 1995;333(22):

11 14. Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M, Wilkin TJ, et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group. Osteoporosis international. 1999;9(5): Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Jama. 1999;282(14): Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporosis international. 2000;11(1): Watts NB, Josse RG, Hamdy RC, Hughes RA, Manhart MD, Barton I, et al. Risedronate prevents new vertebral fractures in postmenopausal women at high risk. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2003;88(2): Boonen S, McClung MR, Eastell R, El-Hajj Fuleihan G, Barton IP, Delmas P. Safety and efficacy of risedronate in reducing fracture risk in osteoporotic women aged 80 and older: implications for the use of antiresorptive agents in the old and oldest old. Journal of the American Geriatrics Society. 2004;52(11): Heaney RP, Zizic TM, Fogelman I, Olszynski WP, Geusens P, Kasibhatla C, et al. Risedronate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporosis international. 2002;13(6): Kanis JA, Barton IP, Johnell O. Risedronate decreases fracture risk in patients selected solely on the basis of prior vertebral fracture. Osteoporosis international. 2005;16(5): Harrington JT, Ste-Marie LG, Brandi ML, Civitelli R, Fardellone P, Grauer A, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcified tissue international. 2004;74(2): Sato Y, Kanoko T, Satoh K, Iwamoto J. The prevention of hip fracture with risedronate and ergocalciferol plus calcium supplementation in elderly women with Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Archives of internal medicine. 2005;165(15): McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. The New England journal of medicine. 2001;344(5): Masud T, McClung M, Geusens P. Reducing hip fracture risk with risedronate in elderly women with established osteoporosis. Clinical interventions in aging. 2009;4: Hochberg MC, Thompson DE, Black DM, Quandt SA, Cauley J, Geusens P, et al. Effect of alendronate on the age-specific incidence of symptomatic osteoporotic fractures. Journal of bone and mineral research. 2005;20(6):971-6.

12 26. Crilly RG, Hillier LM, Mason M, Gutmanis I, Cox L. Prevention of hip fractures in long-term care: relevance of community-derived data. Journal of the American Geriatrics Society. 2010;58(4):