Lichte cognitieve achteruitgang: een klinische entiteit?

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Lichte cognitieve achteruitgang: een klinische entiteit? P.J. Visser De diagnose lichte cognitieve achteruitgang ( mild cognitive impairment : MCI) wordt gebruikt voor patiënten met cognitieve klachten die niet dement zijn. De waarde van het MCI-concept voor de klinische praktijk lijkt beperkt. De definitie van MCI is niet gestandaardiseerd, aan MCI liggen verschillende oorzaken ten grondslag en het beloop is variabel en sterk leeftijdsafhankelijk. Een diagnose van MCI heeft een beperkte voorspellende waarde voor dementie bij de ziekte van Alzheimer. Resultaten van trials met MCI-patiënten laten zien dat MCI geen entiteit is die behandeld kan worden met geneesmiddelen die effect bleken voor dementie bij de ziekte van Alzheimer. (Tijdschr Neurol Neurochir 2006;107:3-9) Inleiding Ongeveer 15 jaar geleden deed het concept mild cognitive impairment (MCI) zijn intrede als label voor patiënten met cognitieve klachten die niet dement zijn. Een van de redenen voor de belangstelling voor het MCI-concept is dat het een voorloper van dementie zou zijn, met name van dementie bij de ziekte van Alzheimer ( Alzheimer dementia : AD). 1 Dit artikel bespreekt de waarde van het MCI-concept voor de klinische praktijk. Aan bod komen de definities, de prevalentie, de oorzaken, het beloop en de behandelingsmogelijkheden van MCI, en de voorspellende waarde van MCI voor AD. Definities en terminologie MCI Over de definitie van MCI bestaat veel verwarring. Uit een literatuuronderzoek uit 2004 bleek dat er meer dan 40 verschillende definities voor MCI gebruikt zijn. In de klinische praktijk worden waarschijnlijk nog andere definities gehanteerd. De verschillende definities kunnen onderverdeeld worden in zes verschillende concepten: MCI-definities die gedefinieerd zijn als cognitieve klachten, lichte functionele stoornissen (hiermee wordt bedoeld een lichte afname in het dagelijks functioneren ten opzichte van vroeger en ten opzichte van leeftijdsgenoten), stoornissen op neuropsychologische tests, een combinatie van cognitieve klachten en stoornissen op neuropsychologische tests, en als een combinatie van lichte functionele en/of stoornissen op neuropsychologische tests (zie Tabel 1, pagina 4). Binnen hetzelfde concept kunnen MCI-definities onderverdeeld worden afhankelijk van het cognitieve domein dat is aangedaan: alleen of ten minste geheugen ( amnestic MCI ), een domein anders dan geheugen ( non-amnestic MCI ), of meerdere domeinen ( multiple domain MCI ). De definitie van stoornis op neuropsychologische tests is variabel: het kan gebaseerd zijn op het oordeel van de neuropsycholoog of op basis van een psychometrisch afkappunt. Deze kan variëren van een score van éénmaal de standaarddeviatie onder het gemiddelde van jonge controles tot een score van tweemaal de standaarddeviaties onder het gemiddelde na correctie voor leeftijd, geslacht en opleiding. Om de verwarring verder te vergroten, worden naast MCI ook andere termen gebruikt zoals minor cognitive impairment, age-associated memory impairment, aging-associated cognitive decline, mild functional impairment, cognitive impairment no dementia (CIND), questionable dementia en memory impairment (zie Tabel 1, pagina 4). Daarbij kunnen dezelfde termen betrekking hebben op verschillende concepten. Het bekendste MCI-concept is geïntroduceerd door Petersen et al. van de Mayo Clinic. 20 De criteria van de definitie zijn: cognitieve klachten, geobjectiveerde stoornissen op neuropsychologische tests, intact algemeen cognitief functioneren, intacte ADL-acti- Auteur: dr. P.J. Visser, arts-onderzoeker, Vakgroep Neurologie, VU medisch centrum, Amsterdam en Vakgroep Psychiatrie, Universiteit Maastricht, Maastricht. Correspondentieadres: vakgroep Neurologie, VU medisch centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam, tel: , pj.visser@vumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: subsidie van de Europese Commissie voor het DESCRIPA-project (QLK ). T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR

2 Tabel 1. De zes hoofdconcepten van de definitie mild cognitive impairment (MCI). 1. Cognitieve klachten Voorbeelden: MCI, 2 minor cognitive impairment, 3 questionable dementia, 4 memory impairment Lichte functionele stoornissen* Voorbeelden: MCI of questionable dementia (een score van 0,5 op de Clinical Dementia Rating scale ), 6 MCI (een score van 3 op de Global Deterioration Scale ), 7 minimal dementia Stoornissen op neuropsychologische tests Voorbeelden: MCI, 9 CIND Cognitieve klachten en stoornissen op neuropsychologische tests Voorbeelden: aging-associated cognitive decline, 11 age-associated memory impairment, 12 age related cognitive decline, 13 amnestic MCI Lichte functionele stoornissen en stoornissen op neuropsychologische tests Voorbeelden: MCI, 15 CIND Lichte functionele stoornissen of stoornissen op neuropsychologische tests Voorbeelden: CIND, 17 MCI, 18 questionable dementia. 19 * De term lichte functionele stoornissen betekent een lichte afname in het dagelijks functioneren ten opzichte van vroeger en ten opzichte van leeftijdsgenoten, CIND= cognitive impairment no dementia. viteiten en geen dementie. De criteria zijn later een paar maal aangepast. 14,21 De relatief weinig exacte omschrijving van de criteria heeft geleid tot veel verschillende interpretaties. Een voorbeeld van deze variatie zijn de gebruikte definities van amnestic MCI in recente MCI-trials. In deze trials varieert de definitie van geheugenstoornissen van een score onder het 50 ste percentiel tot een score onder het 10 de percentiel. 22 In dit artikel wordt de term MCI algemeen gebruikt voor cognitieve stoornissen zonder dementie. Tenzij anders aangegeven, wordt dus geen specifieke definitie bedoeld. Prevalentie van MCI De meeste studies die de prevalentie van MCI hebben onderzocht, zijn uitgevoerd met proefpersonen ouder dan 60 jaar. De prevalentie van MCI varieert sterk: tussen 2 en 30% in de algemene bevolking en tussen de 6 en 85% in een klinische setting (gemiddeld 40%). 23 Deze variatie kan grotendeels verklaard worden door de verschillen in de gehanteerde definitie. Sommige studies laten zien dat de prevalentie van MCI met de leeftijd toeneemt, maar andere studies vinden geen leeftijdseffect. Oorzaken van MCI Het klinisch beeld van MCI kan worden veroorzaakt door elke neurologische, psychiatrische of somatische aandoening die het functioneren van de hersenen belemmert. Vanuit een diagnostisch oogpunt kunnen de oorzaken in drie groepen worden ingedeeld. De eerste groep omvat aandoeningen die een voldoende oorzaak zijn voor MCI en die met behulp van klinisch of aanvullend onderzoek gediagnosticeerd kunnen worden (zie Tabel 2A). De tweede groep oorzaken omvat aandoeningen die een voldoende oorzaak zijn voor MCI, maar die niet met behulp van klinisch of aanvullend onderzoek herkend kunnen worden. In deze groep valt bijvoorbeeld het predementiestadium van de ziekte van Alzheimer (zie Tabel 2B). De derde groep omvat aandoeningen die op het groepsniveau aanleiding kunnen geven voor cognitieve stoornissen, maar waarvan het voor de individuele patiënt niet duidelijk is of de cognitieve problemen hierdoor verklaard kunnen worden (zie Tabel 2C). Bij enkele MCI-definities zijn somatische, neurologische of psychiatrische oorzaken die de klachten kunnen veroorzaken, een exclusiecriterium 12 of juist een inclusiecriterium. 22,25 In klinisch onderzoek met MCI worden evidente oorzaken voor MCI echter vaak geëxcludeerd. 4 VOL. 107 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

3 Tabel 2. Voorbeelden van oorzaken van mild cognitive impairment (MCI). A. Aandoeningen die een voldoende oorzaak zijn voor MCI en die met behulp van klinisch of aanvullend onderzoek gediagnosticeerd kunnen worden. Ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ernstig hersentrauma, encefalitis, grote hersentumoren, grote of strategische hersenbloedingen of -infarcten, uitgebreide wittestofpathologie, ernstige depressie, psychotische aandoeningen, langdurig en overmatig alcoholgebruik, intoxicaties (bijvoorbeeld gebruik van hoge doseringen benzodiazepines), niet-gereguleerde diabetes mellitus of schildklierafwijkingen. B. Aandoeningen die een voldoende oorzaak zijn voor MCI, maar die niet met behulp van klinisch of aanvullend onderzoek gediagnosticeerd kunnen worden. Het predementie- of prodromale stadium van de ziekte van Alzheimer, Lewy body s disease, frontotemporale dementie, vasculaire dementie, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington of multiplesysteematrofie. C. Aandoeningen die mogelijk MCI kunnen veroorzaken. Licht hersentrauma, TIA, een klein niet-strategische hersenbloeding of -infarct, epilepsie, aandoeningen die chronisch of tijdelijk de hersenperfusie beperken (hyper-/hypotensie, stenose van de carotis, hartoperaties, hartfalen), lichte affectieve stoornissen (depressie, bipolaire stoornis, angststoornis), gereguleerde diabetes mellitus of schildklierlijden, obstructief slaapapnoesyndroom, COPD, anemie, ernstige lever- of nieraandoeningen, gehoorverlies, normale veroudering, psychosociale problematiek in relatie tot werk, relatie en levensfase. Om de oorzaken van MCI vast te stellen, is een diagnostische benadering zoals die nu voor patiënten met dementie wordt gebruikt, in principe geschikt. Wel kan men zich afvragen of alle diagnostiek bij alle MCI-patiënten nodig is. In ieder geval lijken een oriënterend neuropsychologisch onderzoek, om de stoornissen op een aantal cognitieve domeinen te kunnen objectiveren, en een screenend laboratoriumonderzoek van belang te zijn. Overig onderzoek zou op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek kunnen plaatsvinden. Uitkomst van MCI Een meta-analyse van studies met een korte followup (gemiddelde 3,1 jaar, spreiding 1,1-5 jaar) liet zien dat gemiddeld 10% (spreiding 2-31%) van de MCI-patiënten per jaar dement werden. 27 Daarbij was de kans om dement te worden groter in een klinische setting dan in de algemene bevolking. Uit een andere meta-analyse bleek dat van de patiënten die dement werden, ongeveer 90% AD had. 23 Er zijn weinig studies met een follow-up langer dan 5 jaar. Slechts één daarvan werd uitgevoerd in een klinische setting. Figuur 1 op pagina 6, laat de langetermijnuitkomst zien van 63 patiënten met amnestic MCI van de Geheugenpolikliniek van het academisch ziekenhuis Maastricht. Duidelijk is dat het risico op dementie sterk afhankelijk is van de leeftijd. Verder blijkt dat zelfs op de lange termijn een groep patiënten niet dement wordt. Andere langetermijnstudies zijn uitgevoerd in de algemene populatie of met een groep mensen die via advertenties of op een andere manier geworven zijn. In deze studies was de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen 70 jaar of hoger. De kans op dementie in deze studies varieerde van 80% na 6 jaar tot 28% na 10 jaar. 1,27 Deze studies lieten zien dat het risico op dementie afneemt met de duur van de follow-up en dat er een groep overblijft die geen dementie ontwikkelt. 1,6,9,28 Voorspellende waarde van MCI voor AD De meeste studies naar de voorspellende waarde van MCI voor AD hebben zich beperkt tot het onderzoek van de conversieratio of positief voorspellende waarde van MCI naar AD (zie vorige paragraaf). Voor de kliniek is het ook belangrijk om informatie te hebben over andere maten van voorspellende waarde zoals odds ratio (OR), sensitiviteit, specificiteit, en negatief voorspellende waarde. Op de Geheugenpolikliniek van het academisch ziekenhuis Maastricht is een longitudinale studie van 5 jaar uitgevoerd bij alle niet-demente patiënten zonder T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR

4 jaar Geen dementie (%) Aantal jaren follow-up jaar jaar Figuur 1. Risico op dementie na 2, 5, en 10 jaar bij patiënten met amnestic MCI van (n=20), (n=28) en jaar oud (n=15). De data zijn gebaseerd op een prospectieve studie die is uitgevoerd op de Geheugenpolikliniek van het academisch ziekenhuis Maastricht (Visser et al., in voorbereiding). evidente oorzaak voor de cognitieve klachten. Tabel 3 laat de OR, sensitiviteit, specificiteit, en positief en negatief voorspellende waarden zien van een diagnose van amnestic MCI voor AD in verschillende leeftijdsgroepen. Hieruit blijkt dat alleen bij patiënten tussen de 70 en 85 jaar de globale voorspellende waarde van amnestic MCI goed is met een OR van 16, een sensitiviteit van 0,76 en een specificiteit van 0,83. Uit bovenstaande blijkt dat een diagnose van MCI niet zonder meer voorspellend is voor AD. MCI kan echter wel als voorspeller voor AD gebruikt worden in combinatie met andere voorspellers zoals leeftijd, het apolipoproteïne-e-genotype, atrofie van de mediale temporaal kwab en de concentratie β amyloïd 1-42 en tau-eiwit in de cerebrospinale vloeistof. 29,30 Een manier waarop deze variabelen op een eenvoudige manier gecombineerd kunnen worden, is de Predementia Alzheimer s disease Scale (PAS: zie Tabel 4). In deze schaal zijn onderdelen van de gangbare MCI-definities opgenomen in de items C en D. Een studie met een 5 jaar durende follow-up toonde aan dat een totale score van 6 of meer gepaard gaat met een hoog risico (94%) op AD, terwijl een score van 3 of minder een laag risico op AD geeft (6%). 29 Studies met een follow-up van 2 jaar of minder lieten zien dat een score van 6 of meer een hoge kans (89-93%) geeft op AD, persisterende amnestische stoornissen of achteruitgang op geheugentests. 23,31 Uit de 5 jaar durende follow-upstudie bleek ook dat een stapsgewijze scoring mogelijk is: als op een combinatie van items een score Tabel 3. Voorspellende waarde van een diagnose van amnestic mild cognitive impairment voor dementie bij de ziekte van Alzheimer gedurende een 5 jaar durende follow-up. Leeftijd Odds ratio Sensitiviteit Specificiteit PVW NVW jaar (n=109) 2,1 (0,28-15) 0,50 (0,07-0,93) 0,68 (0,59-0,77) 0,06 (0,02 0,23) 0,97 (0,90-1,0) jaar (n=97) 5,4 (1,9-15) 0,75 (0,53-0,90) 0,64 (0,53-0,75) 0,41 (0,27-0,55) 0,89 (0,78-1,0) jaar (n=39) 16 (3,3-79) 0,76 (0,53-0,92) 0,83 (0,59-0,96) 0,84 (0,60-0,97) 0,75 (0,51-0,91) PVW=positief voorspellende waarde; NVW=negatief voorspellende waarde. De 95% betrouwbaarheidsinterval staat tussen haakjes. De data zijn gebaseerd op een prospectieve studie die uitgevoerd is op de Geheugenpolikliniek van het academisch ziekenhuis Maastricht (Visser et al., in voorbereiding). 6 VOL. 107 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

5 Tabel 4. Predementia Alzheimer s disease Scale (PAS) Score A. Leeftijd < >74 B. MMSE 1 - >27 26,27 <26 C. Functionele stoornissen 2 C.1 GDS-score C.2 CDR sum of boxes score - 0 0,5-1 1,5 D. Neuropsychologische tests 3 geheugen anders 1 test 2 tests 50 perc gestoord gestoord E. MTK-atrofie 4 E.1 Kwalitatieve score leeftijd <75 jaar leeftijd >74 jaar E.2 Volumetrie 66 perc perc perc 10 perc F. ApoE-genotype - anders e2e4/e3e4 e4e4 G. Concentratie β amyloïd anders β amyloïd β amyloïd en tau in de CSF of tau 1-42 en tau abnormaal abnormaal TOTALE SCORE De tabel geeft aan met welke score een testresultaat correspondeert. De totale score geeft het risico aan op dementie bij de ziekte van Alzheimer. De onderdelen A tot en met F zijn onderdeel van de eerste versie van de PAS (www-np.unimaas.nl/scales/pas). 29 Item G is onlangs toegevoegd. 31 MMSE= Mini-Mental State Examination, GDS= Global Deterioration Scale, CDR= Clinical Dementia Rating scale, MTK=mediale temporaal kwab, ApoE= apolipoproteïne, CSF=cerebrospinale vloeistof; perc=percentiel. 1 De MMSE moet voor leeftijd en opleiding gecorrigeerd worden: als de leeftijd 75 of hoger is of als het aantal jaren opleiding 8 of minder is, dan moet 1 punt opgeteld worden bij de score; als het aantal jaren opleiding 14 of meer is dan moet 1 punt worden afgetrokken. 2 Eén mogelijkheid moet worden gebruikt. 3 Ten minste een geheugentest voor leren of uitgestelde herinnering en 1 tot 3 tests voor andere cognitieve domeinen. Een stoornis is gedefinieerd als een score onder het 10 de percentiel na correctie voor leeftijd, geslacht en opleiding. 4 Eén mogelijkheid moet worden gebruikt. Voor een kwalitatieve score kan de Scheltens-schaal gebruikt worden. 32 Bij volumetrie moet de hippocampus of entorhinale cortex gemeten worden. Het volume dient gecorrigeerd te worden voor leeftijd, geslacht en intracranieel volume. 5 Een abnormale waarde voor β amyloïd 1-42 en tau dient gedefinieerd te worden op basis van gepubliceerde studies. Dit kan variëren afhankelijk van de gebruikte analysemethode. In plaats van totaal tau kan ook gefosforyleerd tau gebruikt worden. van 6 of meer is bereikt dan geeft scoring van de andere items geen aanvullende informatie meer. Omgekeerd geldt dat als de score op de items A tot en met D, 3 of minder is er een lage kans op AD is en dan heeft scoring van de andere items ook geen aanvullende waarde. De PAS wordt momenteel gecrossvalideerd in een Europese multicenterstudie. Therapie van MCI Vanuit het idee dat MCI een voorloper is van AD zijn een aantal grote medicatietrials opgezet met als doel de progressie van MCI naar AD te remmen. 33 Er werden geneesmiddelen onderzocht die eerder al een gunstig effect lieten zien bij AD zoals cholineesteraseremmers en vitamine E, of geneesmiddelen waarvan aannemelijk was dat ze de progressie konden remmen zoals NSAID s, een modificator van de AMPA-glutamaatreceptor en een nootropicum. In geen van deze trials had de behandeling een beter effect op de primaire uitkomstmaat dan de placebobehandeling. 34,35 Wel lieten de choline-esteraseremmers T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. MCI is een heterogeen concept zowel qua definitie als onderliggende oorzaak. 2. MCI kan niet gelijk gesteld worden met het predementiestadium van de ziekte van Alzheimer. 3. Het MCI-concept heeft een beperkte klinische waarde. een lichte verbetering zien ten opzichte van placebo gedurende de eerste 12 maanden, maar dit effect verdween bij een langere follow-up. Bij de andere geneesmiddelen was er helemaal geen effect, ook niet op secundaire uitkomstmaten. Een belangrijke beperking van deze trials was, dat de inclusiecriteria breed waren en dat er waarschijnlijk een relatief groot aantal patiënten is geïncludeerd die helemaal geen AD zullen ontwikkelen. 22 Conclusie Het MCI-concept lijkt een beperkte klinische waarde te hebben. De definitie van MCI is niet gestandaardiseerd, aan MCI liggen verschillende oorzaken ten grondslag en het beloop is variabel en sterk leeftijdsafhankelijk. De teleurstellende resultaten van trials met MCI-patiënten laten zien dat MCI ook geen entiteit is die behandeld kan worden met geneesmiddelen die eerder effect hadden bij AD. MCI moet dus niet opgevat worden als een voorloper van een dementiesyndroom maar eerder als een beschrijving van cognitieve stoornissen waarvan de oorzaak kan variëren. Alleen als MCI wordt gedefinieerd als amnestic MCI kan bij patiënten die ouder zijn dan 70 jaar AD goed worden voorspeld. Wellicht dat MCI in de praktijk als een syndroomdiagnose kan fungeren op basis waarvan verder diagnostisch onderzoek kan worden uitgevoerd, net als dementie voor patiënten met ernstigere cognitieve stoornissen. De functie van syndroomdiagnose wordt echter op dit moment beperkt door het ontbreken van duidelijke criteria met als gevolg de variabiliteit in operationalisatie tussen centra. Daarnaast groeit het besef dat ook patiënten met hele lichte cognitieve stoornissen die niet aan MCI-criteria voldoen klinisch van belang zijn, omdat deze patiënten ook een verhoogd risico op AD hebben. In de literatuur wordt voor deze patiënten de term pre-mci gebruikt. In plaats van een verhullende term als MCI te gebruiken, ligt het mogelijk meer voor de hand om duidelijk in kaart te brengen, hoe het functioneren van de patiënt in het dagelijks leven is en welke domeinen bij neuropsychologische tests gestoord zijn. Deze informatie kan gebruikt worden om een differentiaaldiagnose op te stellen. Een nauwkeurige voorspelling van AD kan dan gemaakt worden als informatie over het functioneren van de patiënt en testprestatie gecombineerd worden met andere voorspellers van AD zoals eerder beschreven. In hoeverre men van aanvullende diagnostiek gebruik zal maken om een uitspraak te doen over het risico op AD zal afhangen van de klinische consequenties. Zolang er geen behandeling is voor het predementiestadium van de ziekte van Alzheimer is de belangrijkste indicatie voor aanvullende diagnostiek het geven van een prognose aan de patiënt en het bepalen van de noodzaak voor follow-up. Referenties 1. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56: Tei H, Miyazaki A, Iwata M, Osawa M, Nagata Y, Maruyama S. Early-stage Alzheimer s disease and multiple subcortical infarction with mild cognitive impairment: neuropsychological comparison using an easily applicable test battery. Dement Geriatr Cogn Disord 1997;8: Visser PJ, Verhey FR, Hofman PA, Scheltens P, Jolles J. Medial temporal lobe atrophy predicts Alzheimer s disease in subjects with minor cognitive impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72: Thompson SA, Graham KS, Patterson K, Sahakian BJ, Hodges JR. Is knowledge of famous people disproportionately impaired in patients with early and questionable Alzheimer s disease? Neuropsychology 2002;16: Tierney MC, Szalai JP, Snow WG, Fisher RH, Tsuda T, McLachlan DR, et al. A prospective study of the clinical utility of ApoE genotype in the prediction of outcome in patients with memory impairment. Neurology 1996;46: Morris JC, Storandt M, Miller JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH, et al. Mild cognitive impairment represents earlystage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58: Reisberg B, Ferris SH, De Leon MJ, Crook T. The global dete- 8 VOL. 107 NR T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E

7 rioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiat 1982;139: Roth M, Tym E, Mountjoy CQ, Huppert FA, Hendrie H, Verma S, et al. A standarized instrument for the diagnoses of mental disorder in the elderly with special reference to the early detection of dementia. Brit J Psychiat 1986;149: Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA, Evans DA, Beckett LA, Aggarwal NT, et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology 2002;59: Conquer JA, Tierney MC, Zecevic J, Bettger WJ, Fisher RH. Fatty acid analysis of blood plasma of patients with Alzheimer s disease, other types of dementia, and cognitive impairment. Lipids 2000;35: Levy R. Aging-associated cognitive decline. Working Party of the International Psychogeriatric Association in collaboration with the World Health Organization. Int Psychogeriatr 1994;6: Crook T, Bartus RT, Ferris SH, Whitehouse P, Cohen GD, Gershon S. Age-associated memory impairment: proposed criteria and measures of clinical change. Report of the National Institute of Mental Health work group. Developmental Neuropsychology 1986;2: Celsis P, Agniel A, Cardebat D, Démonet J, Ousset P, Puel M. Age related cognitive decline: a clinical entity? A longitudinal study of cerebral blood flow and memory performance. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62: Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58: Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, Fabrigoule C, Amieva H, Le Carret N, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002;59: Wu CC, Mungas D, Petkov CI, Eberling JL, Zrelak PA, Buonocore MH, et al. Brain structure and cognition in a community sample of elderly Latinos. Neurology 2002;59: Ebly E, Hogan D, Parhad I. Cognitive impairment in the nondemented elderly. Results from the Canadian study of health and aging. Arch Neurol 1995;52: Albert SM, Michaels K, Padilla M, Pelton G, Bell K, Marder K, et al. Functional significance of mild cognitive impairment in elderly patients without a dementia diagnosis. Am J Geriatr Psychiatry 1999;7: Devanand DP, Folz M, Gorlyn M, Moeller JR, Stern Y. Questionable dementia: clinical course and predictors of outcome. J Am Geriatr Soc 1997;45: Petersen R, Smith G, Ivnik R, Tangalos E, Schaid D, Thibodeau S, et al. Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer s disease in memory impaired individuals. JAMA 1995;273: Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, Jelic V, Fratiglioni L, Wahlund LO, et al. Mild cognitive impairment--beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med 2004;256: Visser PJ, Scheltens P, Verhey FR. Do MCI criteria in drug trials accurately identify subjects with predementia AD? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76: Visser PJ. Predictors of Alzheimer type dementia in subjects with mild cognitive impairments [dissertation]. Maastricht: Universiteit Maastricht; American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. IVth ed. Washington DC: American Psychiatric Association; World Health Organization. Classification of mental and behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva: World Health Organization; Bruscoli M, Lovestone S. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies. Int Psychogeriatr 2004;16: Ganguli M, Dodge HH, Shen C, DeKosky ST. Mild cognitive impairment, amnestic type: an epidemiologic study. Neurology 2004;63: Grober E, Lipton R, Hall C, Crystal H. Memory impairment on free and cued selective reminding predicts dementia. Neurology 2000;54: Visser PJ, Verhey FR, Scheltens P, Cruts M, Ponds RW, Hofman PA, et al. Diagnostic accuracy of the Preclinical AD Scale (PAS) in cognitively mildly impaired subjects. J Neurol 2002;249: Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer s disease. Lancet Neurol 2003;2: Visser PJ, Schoonenboom N, Van de Pol L, Bouwman F, Lindeboom J, Blankenstein MA, et al. Predictive accuracy of the extended predementia Alzheimer s disease scale for Alzheimer-type dementia in subjects with MCI [abstract]. Alzheimer s & Dementia 2005;1 Suppl 1:S Scheltens P, Leys D, Barkhof F, Huglo D, Weinstein HC, Vermersch P, et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in probable Alzheimer s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55: Petersen RC. Mild cognitive impairment clinical trials. Nat Rev Drug Discov 2003;2: Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352: Thal LJ, Ferris SH, Kirby L, Block GA, Lines CR, Yuen E, et al. A randomized, double-blind, study of rofecoxib in patients with mild cognitive impairment. Neuropsychopharmacology 2005;30: Ontvangen 29 april 2005, geaccepteerd 1 november T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E E N N E U R O C H I R U R G I E VOL. 107 NR