Beoordelingsrapport fibraten

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport fibraten Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A Bezafibraat: Gemfibrozil: Ciprofibraat: Fenofibraat: Child-Pugh B en C Bezafibraat: onbekend Gemfibrozil: onbekend Ciprofibraat: onbekend Fenofibraat: onbekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend onbekend onbekend Dosering: Bezafibraat: aanpassing van de dosering is niet nodig Gemfibrozil: aanpassing van de dosering is niet nodig Toelichting: Er is weinig onderzoek gedaan naar de veranderingen in de kinetiek van fibraten bij levercirrose, terwijl ze allen wel in de lever worden gemetaboliseerd. Gemfibrozil en bezafibraat zijn elk in één studie onderzocht en in deze studies werden geen nadelige effecten gevonden: ze zijn daarom geplaatst in de categorie geen nadelige effecten bekend bij Child-Pugh A- levercirrose. Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden voor deze middelen. Bij Child-Pugh B- en C-levercirrose is de veiligheid onbekend en is een doseeradvies daarom niet mogelijk. Met ciprofibraat en fenofibraat zijn ook geen studies gedaan, waardoor een doseeradvies ook niet mogelijk is. Wel wordt aangeraden om de drie maanden na starten het ALAT te prikken en op andere bijwerkingen te letten (bv. veranderingen in de stolling). Samenvatting literatuur Overwegingen Met bezafibraat is één studie naar de veiligheid (bewijsniveau 3) gedaan bij twee patiënten met levercirrose (ernst niet gespecificeerd). Op basis hiervan krijgt het bij Child-Pugh (CTP) klasse A de veiligheidscategorie geen nadelige effecten bekend. Ook gemfibrozil wordt beoordeeld als geen nadelige effecten bekend bij CTP A, gebaseerd op de farmacokinetische studie (bewijsniveau 3) met 8 patiënten. Van de andere fibraten zijn geen studies bekend en daarom worden ze beoordeeld als onbekend. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor gemfibrozil of bezafibraat bij CTP A- cirrose. Voor de andere klassen en middelen kan geen doseeradvies gegeven worden. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Fibraten worden goed geabsorbeerd, ze hebben een hoge biologische beschikbaarheid. Uit een farmacokinetische bleek dat bij patiënten met cirrose (ernst niet gespecificeerd) de C max gehalveerd was, de auteurs gaven aan dat dit met name het geval was bij de patiënten die daarnaast ook antacida gebruikten. Distributie: Alle fibraten zijn sterk eiwitgebonden ( 94%). In de enige farmacokinetische studie bij patiënten met levercirrose, is er geen ongebonden fractie gemeten. Metabolisme: Fibraten worden gemetaboliseerd in de lever, veelal geglucuronideerd. Fenofibraat is een pro-drug en moet via hydrolyse omgezet worden in de werkzame stof fenofibrinezuur. Eliminatie: Fibraten worden met name via de urine uitgescheiden, als onveranderd geneesmiddel en als metaboliet. De halfwaardetijd van gemfibrozil was enigszins verlengd bij cirrose (2,1 uur vs. 1,5 uur bij gezonde vrijwilligers), evenals de mean residence time (5,2 uur vs. 4,7 uur) in vergelijking met gezonde controles. Bij patiënten met cirrose bleek de hoeveelheid geconjugeerd gemfibrozil uitgescheiden in de urine groter te zijn dan bij gezonde controles en was dit gerelateerd aan de hoeveelheid geconjugeerd bilirubine in het plasma. De auteurs suggereerden dat er een verminderde galexcretie is, waardoor de renale excretie van deze metabolieten toeneemt. Veiligheid Aan één studie naar de veiligheid deden twee patiënten met cirrose mee (ernst onbekend) die gedurende tenminste 6 maanden 400 mg bezafibraat per dag kregen. Bij deze patiënten waren de 1

2 biliaire enzymen al hoog; het alkalisch fosfatase en γ-gt daalden tijdens de behandeling. Bezafibraat werd goed getolereerd en er traden geen ernstige bijwerkingen op. Fibraten zijn geassocieerd met een verhoogd risico op galstenen. Tijdens het gebruik van fibraten zijn verhoogde transaminasewaarden gemeld. Fabrikanten raden aan tijdens gebruik regelmatig de leverfunctie (incl. ALAT/ASAT) te testen (het eerste jaar elke 3 maanden). Een andere bijwerking die extra nadelig kan zijn voor cirrotische patiënten is een verandering in de bloedstolling zoals een vermindering van de hoeveelheid hemoglobine. 2

3 Beoordelingsrapport fibraten 1. Farmacokinetische gegevens (SPC) Bezafibraat Rubriek Bezalip, 200 mg tabletten 5.2 Absorptie Bezafibraat wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd. De C max bij een enkelvoudige dosis van 200 mg Bezalip bedraagt ongeveer 8 mg/l en wordt 1-4 uur na inname bereikt. De C max van Bezalip Retard bedraagt 6 mg/l en wordt 3-4 uur na inname van een tablet 400 mg bereikt. De relatieve biologische beschikbaarheid van Bezalip Retard is 70% vergeleken met de 200 mg tablet Distributie Bezafibraat wordt voor 94-96% aan eiwit gebonden. Het schijnbaar distributievolume bedraagt 17 liter. Metabolisme Een van de metabolieten is geïdentificeerd als het hydroxy-bezafibraat. Deze metaboliet bezit geen lipiden-verlagende eigenschappen. Eliminatie Na toediening van 14C-bezafibraat blijkt dat 95% van de toegediende dosis binnen 48 uur via de urine geëlimineerd wordt en 5% via de feces. Van de toegediende dosis is 50% onveranderd in de urine aanwezig en 20% in de vorm van glucuronide, de rest als metabolieten. De eliminatie-halfwaardetijd voor Bezalip bedraagt 1-2 uur. De eliminatiehalfwaardetijd voor Bezalip Retard bedraagt 2-4 uur. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Bezalip en Bezalip Retard zijn gecontraïndiceerd bij leverfunctiestoornissen 4.3 Contraindicaties Leveraandoeningen (met uitzondering van de vetlever, als complicatie van hypertriglyceridemie) 4.4 Speciale voorzorgen Het is wenselijk om periodiek de transaminasen, alkalische fosfatase, LDH, bilirubine en CK te controleren. Bij spierklachten dient tevens het CPKgehalte te worden gecontroleerd. De behandeling met bezafibraat dient te worden stopgezet indien afwijkende waarden blijven bestaan 3

4 Ciprofibraat Rubriek Modalim, 100 mg tabletten 5.2 Absorptie Ciprofibraat wordt snel en vrijwel volledig in het bloed opgenomen. Na orale toediening wordt de maximum plasmaconcentratie 1 uur na inname bereikt. Bij langdurige behandeling bestaat een lineaire relatie tussen de dosis en de steady-state plasmaspiegel. Er zijn geen aanwijzigingen voor cumulatie. Distributie Ciprofibraat wordt voor 97-99% gebonden aan plasma-eiwitten bij normale therapeutische concentraties. Metabolisme - Eliminatie Ciprofibraat wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden, hoofdzakelijk in geconjugeerde vorm. De plasmahalfwaardetijd, bepaald d.m.v. 14Cisotopenonderzoek, bedraagt 88,6 ± 11,5 uur. 4.3 Contraindicaties Ernstige leverfunctiestoornissen. 4.4 Speciale voorzorgen Modalim dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een verminderde leverfunctie. In enkele gevallen zijn abnormale leverwaarden waargenomen. Daarom wordt aangeraden regelmatig (elke 3 maanden tijdens de eerste 12 maanden van de behandeling) de leverfunctie, inclusief alanine-aminotransferase (ALT) spiegels en aspartaataminotransferase (AST) spiegels, te testen. De behandeling met Modalim moet worden gestaakt als de ALT en AST spiegels hoger zijn dan 3 maal van de normale bovenlimiet of als een cholestatische leveraandoening wordt aangetoond. 4

5 Fenofibraat Rubriek Pravafenix, 40 mg pravastatine/160 mg fenofibraat capsules 5.2 Absorptie De maximale plasmaconcentraties (C max) treden binnen 4 tot 5 uur na orale toediening op. De plasmaconcentraties zijn bij continue behandeling bij elke willekeurige persoon stabiel. Distributie Fenofibrinezuur, de actieve metaboliet, wordt sterk gebonden aan plasmaalbumine (meer dan 99 %) Metabolisme In het plasma kan geen ongewijzigd fenofibraat worden gevonden, terwijl de belangrijkste metaboliet fenofibrinezuur is. Eliminatie Het middel wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden. Binnen 6 dagen vindt vrijwel volledige eliminatie plaats. Fenofibraat wordt voornamelijk uitgescheiden in de vorm van fenofibrinezuur en het glucuronideconjugaat ervan. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fenofibrinezuur bedraagt ongeveer 20 uur. In kinetisch onderzoek na toediening van een enkele dosis en continue behandeling is aangetoond dat het middel zich niet ophoopt. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Er is geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een licht gestoorde leverfunctie. Pravafenix wordt niet aanbevolen voor patiënten met een matig gestoorde leverfunctie en is gecontraindiceerd voor patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie 4.3 Contraindicaties Ernstige leverfunctiestoornis, zoals biliaire cirrose of actieve leveraandoening, waaronder onverklaarde en aanhoudende verhoogde waarden bij leverfunctietests (bv. verhoogde serumtransaminasen) van meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) 4.4 Speciale voorzorgen Net als bij andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn matig verhoogde transaminasewaarden gemeld bij sommige met pravastatine of fenofibraat behandelde patiënten. In het merendeel van de gevallen keerden de levertransaminasewaarden terug naar de uitgangswaarden zonder dat de behandeling hoefde te worden gestaakt. Aanbevolen wordt gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling elke 3 maanden de transaminasewaarden te controleren. Na deze periode wordt deze controle aan het oordeel van de arts overgelaten. Extra aandacht moet worden besteed aan patiënten bij wie een verhoging van transaminasewaarden optreedt. De behandeling moet worden gestaakt als aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) hoger worden dan 3 x ULN en dat blijven. Voorzichtigheid is geboden wanneer Pravafenix wordt toegediend aan patiënten met een leveraandoening of zwaar alcoholgebruik in de anamnese. 5

6 Gemfibrozil Rubriek Lopid, 600 mg tabletten 5.2 Absorptie Gemfibrozil wordt na orale toediening goed uit het maagdarmkanaal opgenomen met een biologische beschikbaarheid dichtbij de 100%. Piekplasmaconcentraties treden op na één tot twee uur. Na toediening van 600 mg tweemaal daags wordt een C max in de orde van grootte van 15 tot 25 mg/ml verkregen. Distributie Het distributievolume bij steady-state is 9-13 liter. De plasma-eiwitbinding van gemfibrozil en haar voornaamste metaboliet bedraagt tenminste 97%. Metabolisme Gemfibrozil wordt geoxideerd aan de ringmethylgroep waarbij achtereenvolgens een hydroxymethyl en een carboxylmetaboliet (de voornaamste metaboliet) ontstaan. Deze laatste metaboliet heeft een lage werkzaamheid vergeleken met de moedersubstantie gemfibrozil en heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 20 uur. De enzymen die bij de omzetting van gemfibrozil betrokken zijn, zijn niet bekend. Eliminatie Gemfibrozil wordt voornamelijk na omzetting uitgescheiden. Ongeveer 70% van de toegediende humane dosis wordt in de urine uitgescheiden, grotendeels als geconjugeerd gemfibrozil en zijn metabolieten. Minder dan 6% van de dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Zes procent van de dosis wordt in de faeces teruggevonden. De totale klaring van gemfibrozil varieert van 100 tot 160 ml/min en de eliminatie halfwaardetijd van 1,3 tot 1,5 uur. De farmacokinetiek is binnen het therapeutische doseringsbereik lineair Speciale populaties Er zijn geen farmacokinetische studies gedaan bij patiënten met een verstoorde leverfunctie 4.2 Dosering en wijze van gebruik Gemfibrozil is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen 4.3 Contraindicaties Leverfunctiestoornissen 4.4 Speciale voorzorgen Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, LDH, CK en bilirubine zijn gerapporteerd. Deze verhogingen zijn meestal reversibel na stopzetting van de behandeling met gemfibrozil. Daarom wordt aangeraden periodiek de leverfunctie te testen. De behandeling met gemfibrozil dient te worden stopgezet indien afwijkende waarden blijven bestaan. 6

7 2. Handboeken Drugs and the Liver. A guide to drug handling in liver dysfunction. North-Lewis P. London: Pharmaceutical Press; Blz Fibrate absorption may be reduced in the presence of cholestasis. Metabolism will be reduced in liver dysfunction. Renal failure increases the risk of myopathy with fibrate use. During an episode of hepatorenal syndrome, antihyperlipidaemic medication should be withheld. Fibrates should be avoided in gallbladder disease or any form of obstructive jaundice because of the risk of stone formation. The extended therapeutic effect of gemfibrozil, which is due to enterohepatic recycling, may be reduced in obstructive jaundice. Fibrates may have an adverse effect on coagulation: if used, the INR/PT should be monitored 7

8 3. Uitkomsten Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Fibric Acids"[Mesh] OR ciprofibrate [Supplementary Concept] OR bezafibrate [tiab] OR ciprofibrate [tiab] OR fenofibrate [tiab] OR gemfibrozil [tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR 'liver cirrhosis' OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('bezafibrate'/exp OR 'ciprofibrate'/exp OR 'fenofibrate'/exp OR 'gemfibrozil'/exp OR 'bezafibrate':ab,ti OR 'ciprofibrate':ab,ti OR 'fenofibrate':ab,ti OR 'gemfibrozil':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n= 64 Embase: n=337 Titel en abstract gescreend (n= 401) Dubbele publicaties verwijderd (n=2) Aantal exclusies (n=391) - Geen cirrose (n=293) o NAFLD (n=85) o Hepatitis (n=8) o Cholestatische ziekte (n=140) o Anders (n=60) - DILI (n=22) - Geen fibraat (n=14) - Dierstudie (n=2) - Cel/mol.niveau (n=36) - Geen cirrose/fibraat (n=24) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 8) Aantal exclusies (n=5) - Niet specifiek cirrose (n=1) - Andere fibraat (n=2) - Niet beschikbaar (n=2) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=3) 8

9 4. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Reference Design Ìntervention Results Healthy controls Cirrhotic patients n=6 n=8 Cmax (µg/ml) 46± ±10.3 ratio Single dose of AUC (µg.h/ml) - - Knauf; Clinical trial 900mg tmax 1990 (h) 2.2± ±1.7 gemfibrozil t1/2 (h) MRT (h) 4.7± ±1.9 Ae (%) gemfibrozil Ae (%) conjugates Results are expressed as mean±sd or as ratio=ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. Ae= amount excreted in urine, MRT=mean residence time Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 3 Kita; 2006 Design Clinical trial Patients 20 patients with chronic liver disease and high serum biliary enzyme levels (n=2 cirrhosis) Reference Reference Intervention 400 mg bezafibrate per day for 6 months Control Results Remarks - Reduction in biliary enzymes (ALP, γ-gtp) Bezafibrate was well tolerated and produced no significant side effects - Uitkomsten reviews Level of evidence 5 Gupta; Aliment Pharmacol & Therap; 2008 Outcome Safety Expert opinion The resin-binding agents, including fenofibrate and clofibrate, can lead to an increased risk of developing gallstones, which can affect hepatic enzymes and they should be monitored according to their labelling. The authors have personally observed severe hepatocellular injury from fenofibrate but its use in liver disease has not been studied. The risk of rhabdomyolysis is increased when these agents are used in combination with statins, but it remains unclear if underlying liver disease further enhances this risk. 9

10 5. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Knauf J, et al. Gemfibrozil absorption and elimination in kidney and liver disease. Klin Wochenschr Organ der Gesellschaft Deutscher Naturforscher und A rzte (13) 2. Kita R, et al. Bezafibrate may attenuate biliary damage associated with chronic liver diseases accompanied by high serum biliary enzyme levels. Journal of Gastroenterology (7) 3. Gupta N, et al. Review article: The use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Alimen Pharmacol and Therap (9):