Beoordelingsrapport ursodeoxycholzuur

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport ursodeoxycholzuur Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Dosering: Toelichting: Veilig Aanpassing van de dosering is niet nodig De systemische blootstelling aan ursodeoxycholzuur bleek in één studie toe te nemen bij cirrose. Vele studies naar de veiligheid laten echter geen toename in bijwerkingen zien van ursodeoxycholzuur bij cirrotische patiënten. Ursodeoxycholzuur is veilig te gebruiken. Samenvatting literatuur Overwegingen Uit één farmacokinetische studie (bewijsniveau ) met acht patiënten bleek dat de systemische blootstelling aan ursodeoxycholzuur (UCDA) toeneemt bij levercirrose, dit is met name het geval als er een portosystemische shunt aanwezig is. De vraag is of deze verhoogde systemische blootstelling klinisch relevant is. Op basis van de vele studies die de veiligheid van UCDA bij meer dan 00 patiënten met cirrose aantonen (10 studies; bewijsniveau 4) en de ruime ervaring met het middel, wordt UDCA wordt geclassificeerd als veilig bij cirrose. Dit geldt voor alle ChildPugh klassen, aangezien ook veel studies ChildPugh Cpatiënten includeerden. Bij ChildPugh B en Ccirrose is therapie met UDCA echter niet rationeel meer volgens het expertpanel. De dosering gebruikt in de studies varieerde van 1,5 mg/kg tot 0 mg/kg lichaamsgewicht. De fabrikant geeft aan dat bij primaire biliaire cirrose stadium IV (=cirrose) de startdosering bij een verhoogd bilirubine (>40μg/l) aangepast moet worden naar 68 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Op basis van ervaring uit het expertpanel wordt deze aanbeveling niet overgenomen. Farmacokinetische gegevens Absorptie: UDCA wordt voor 90% door de darmen opgenomen, waarna een groot deel weer direct via de lever wordt uitgescheiden. Uit de kinetische studie van Meischer bleek dat de biologische beschikbaarheid ongeveer 50% is; 40% van de dosis wordt bij de eerste passage door de lever geklaard. Dit firstpass effect neemt af door levercirrose zoals bleek door de verhoogde C max (+159%) bij patiënten met cirrose in deze studie. Met name bij de patiënten met een portosystemische shunt bleek de C max en de biologische beschikbaarheid verhoogd, wat erop wijst dat de doorbloeding van de lever een belangrijke parameter is voor de systemische opname. De t max was niet verschillend met gezonde vrijwilligers (ongeveer 0 min.) Distributie: Er zijn geen gegevens over plasmaeiwitbinding of verdelingsvolume bekend. Metabolisme: Tijdens de eerste passage door de lever wordt een groot deel van het UDCA geconjugeerd met glycine of taurine en vervolgens uitgescheiden in de galwegen. Een klein gedeelte van oraal toegediend UDCA ondergaat bacteriële omzetting tot 7 ketolitcholzuur respectievelijk lithocholzuur na elke enterohepatische circulatie, terwijl ook bacteriële deconjugatie in het duodenum plaatsvindt. Eliminatie: Het kleine deel systemisch opgenomen UDCA wordt renaal geklaard. De overige conjugaten worden via de gal in de feces geëlimineerd. De halfwaardetijd van UDCA is ongeveer,55,8 dagen. De eliminatieconstante bleek af te nemen bij cirrose, wat betekent dat de halfwaardetijd toeneemt. Blootstelling: De systemische blootstelling aan UDCA in de farmacokinetische studie was 69% hoger na orale inname in vergelijking met gezonde vrijwilligers, wat met name verklaard werd door de twee patiënten met de shunt. Dit komt met name door een verminderd firstpass effect aangezien de klaring van opgenomen UDCA renaal gaat. Veiligheid Er zijn meerdere studies uitgevoerd naar de veiligheid van UDCA bij patiënten met cirrose, hieraan deden patiënten uit elke ChildPugh klasse mee. Er werden weinig bijwerkingen waargenomen tijdens de behandeling met UDCA en de bijwerkingen waren vergelijkbaar als die bij patiënten zonder cirrose. In één studie werd er diarree door meerdere patiënten en vrijwilligers gemeld. Daarnaast vonden meerdere studies een vermindering in leverparameters (ASAT/ALAT, γgt, bilirubine en AF) tijdens de behandeling. Het albumine steeg in één studie bij patiënten met cirrose, maar daalde juist door de behandeling in een andere studie. 1

2 Beoordelingsrapport ursodeoxycholzuur 1. Farmacokinetische gegevens Rubriek Ursochol, tabletten 150 mg SPC 5. Absorptie Ongeveer 90% van de therapeutische dosis van ursodeoxycholzuur wordt na orale toediening snel in de dunne darm geabsorbeerd. Na resorptie, wordt ursodeoxycholzuur opgenomen in de lever (er is een aanzienlijk "firstpasseffect"), waar het wordt geconjugeerd met glycine of taurine en vervolgens uitgescheiden in de galwegen. Slechts een klein gedeelte van ursodeoxycholzuur wordt in de systemische circulatie aangetroffen en dit wordt renaal uitgescheiden. Distributie Metabolisme Met uitzondering van conjugatie, wordt ursodeoxycholzuur niet gemetaboliseerd. Echter, een klein gedeelte van oraal toegediend ursodeoxycholzuur ondergaat bacteriële omzetting tot 7ketolithocholzuur resp. lithocholzuur na elke enterohepatische circulatie, terwijl ook bacteriële deconjugatie in het duodenum plaats vindt. Eliminatie Ursodeoxycholzuur, 7ketolithocholzuur en lithocholzuur zijn relatief slecht in water oplosbaar, zodat een groot gedeelte hiervan via de gal in de feces wordt uitgescheiden. Geresorbeerd ursodeoxycholzuur wordt weer geconjugeerd door de lever; 80% van het lithocholzuur dat in het duodenum wordt gevormd wordt in de feces uitgescheiden, maar de overige 0% hiervan wordt na resorptie door de lever gesulfateerd tot onoplosbare lithocholylconjugaten, die weer via de gal en de feces worden uitgescheiden. Geresorbeerd 7ketolithocholzuur wordt in de lever gereduceerd tot chenodeoxycholzuur. Na herhaalde dosering, bereikt de ursodeoxycholzuur concentratie in de gal een "steady state" na ongeveer weken: de totale concentratie van ursodeoxycholzuur wordt echter nooit hoger dan ongeveer 60% van de totale galzure concentratie in de gal: ook bij hoge doseringen. Nadat therapie met ursodeoxycholzuur is gestopt, vermindert de concentratie van ursodeoxycholzuur in gal na 1 week snel tot 5 10 % van de "steady state" concentratie. De biologische halfwaardetijd van ursodeoxycholzuur bedraagt ongeveer,5 tot 5,8 dagen. 4. Dosering en wijze van gebruik De dosering van ursodeoxycholzuur bij primaire biliaire cirrose stadium IV èn een verhoogd serum bilirubinegehalte (> 40µg/l), dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering te bedragen (6 tot 8 mg/kg/dag). Hierna dient gedurende enige weken de leverfunctie goed gecontroleerd te worden (eenmaal per twee weken, gedurende zes weken). Indien er geen verslechtering van de leverfunctie (AF, ALT (SGPT), AST (SGOT), γgt, bilirubine) en ook geen toename van de jeuk optreedt dan kan de dosering verder worden opgehoogd naar het gebruikelijke niveau. Overigens dient dan opnieuw de leverfunctie goed te worden gecontroleerd gedurende enige weken. Vindt wederom geen verslechtering van de leverfunctie plaats, kan de patiënt langdurig op de normale dosering worden gehouden. Aan patiënten met primaire biliaire cirrose stadium IV zonder verhoogd serum bilirubinegehalte, is het geoorloofd direct de normale aanvangsdosering te geven. Overigens geldt ook hier dat nauwgezette controle van de leverfunctie, zoals hierboven uiteengezet, dient plaats te vinden. De behandeling van primaire biliaire cirrose zal regelmatig moeten worden beoordeeld aan de hand van leverwaarden (laboratorium) en klinische bevindingen. 4.8 Bijwerkingen Tijdens de behandeling van gevorderde stadia van primaire biliaire cirrose is in zeer zeldzame gevallen decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling.

3 . Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti] NOT "Liver Cirrhosis, Biliary"[Mesh]) AND ("Ursodeoxycholic Acid"[Mesh] OR "ursodeoxycholic acid"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp/mj OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti NOT ('primary biliary cirrhosis'/exp/mj OR 'biliary cirrhosis'/exp/mj) AND ('ursodeoxycholic acid'/exp OR 'ursodeoxycholic acid' OR 'ursodeoxycholic acid':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n= 10 Embase: n= 1 Titel en abstract gescreend (n= 15) Dubbele publicaties verwijderd (n=0) Aantal exclusies (n=57) Geen cirrose (n= 16) o NAFLD (n=15) o AIH (n=8) o Hepatitis (n=1) o Transplantatie (n=5) o Cholest. leverziekte (n=46) o Anders (n=40) DILI (n=9) Niet specifiek UCDA (n=9) Dierstudie (n=) Cel/mol. niveau (n=6) Anders (n=) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 8) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=1 Citation tracking via Web of Science: n=0 Aantal exclusies (n=7) Niet specifiek cirrose (n=) Andere uitkomst (n=4) Taal (n=) Niet beschikbaar (n=18) Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=1)

4 . Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Miescher; 198 Design Clinical trial Reference Intervention Ursochol 1.5 mg/kg PO Ursochol 1.5 mg/kg IV Results Healthy controls Mild liver a disease Cirrhotic patients Remarks n=10 n=6 n=8 Fasting serum concentrations of unconjugated UDCA were Cmax (µmol/l) 9.±. 14.5±.9* 4.1±7.** Ratio higher in cirrhotic patients compared to healthy controls AUC(0 ) (µmol.min/l) and patients with mild liver Ratio disease (0.5 vs tmax (h) 18±6 1±7.4 4±7 µmol/l, resp.) k010m (%/min).8±0.6.7± ±0.5** The high systemic availability n= n=4 in the cirrhotic group is partly AUC(0 ) (µmol.min/l) Ratio k010m (%/min) F (%) explained by two patients who had a surgical portacaval shunt highest total bilirubine level, did not have the highest AUC Results are expressed as mean±sd. k=disappearance constant; F=systemic availability, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. * p<0.05; ** p<0.01 vs. healthy controls. a. the patients with mild liver disease included 5 patients with alcoholic liver disease (predominantly steatosis) and one patients with chronic active hepatitis. None of these patients exhibited evidence of portal hypertension. 4

5 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Pan; 01 Design Patients Intervention 750 mg Tauroursodeoxycholic acid per day RCT liver cirrhosis for 6 months (n=18) (n=9; 7 CTP A; CTP B) Control Results Remarks 750 mg Ursodeoxycholic acid per day for 6 months (n=9; 8 CTP A; 1 CTP B) Both drugs were well tolerated and no side effects were reported None of the coagulation function, blood routine and renal function results indicated deterioration during therapy, suggesting the safety of both drugs, at least during 6 months of treatment. Pelletier; 00 RCT Alcoholinduced cirrhosis + serum bilirubin level >50 µmol/l (n=6) 115 mg/kg UDCA for 6 months (n=11; mean CTPscore: 10.1 (61) 1 CTP A, 8 B, 74 C) Placebo for 6 months (n=11; mean CTPscore: 10.0 (714) 4 CTP B, 70 C) 5 patients died in the UDCA group and 0 in the placebo group. The main causes of death are comparable in the groups. Excluding symptoms of the liver disease, infections, and intercurrent diseases, side effects were mild and comparable in the groups. 8 patients in each group complained of diarrhea. Salvioli; 1990 Plevris; 1991 Doubleblind crossover study Randomized crossover study liver cirrhosis (CTP B) + symptoms of dyspepsia (n=10) Alcoholic liver cirrhosis (n=7 CTP A, CTP B, CTP C) 150 mg UDCA BID for 14 days; after 7 treatmentfree days, therapy was switched for 14 days 4 weeks, 15mg/kg UDCA after 4 treatmentfree weeks, therapy was switched for 4 weeks (n=5) Placebo Placebo (n=6) Following treatment with UDCA, serum AST concentrations were depressed significantly (P<0.0), but the falls in serum total bilirubin, alkaline phosphatase and ALT concentrations were not significant. Treatment with UDCA induced a significant (P<0.05) reduction in flatulence and epigastric discomfort after meals. There was also an improvement (ns.) in the scores for the feeling of fullness and nausea/vomiting. One patient was withdrawn from the study because of diarrhoea (placebo treatment) No other side effects were developed Significant decreases in γgt, total bilirubin (p<0.01) and ALT (p<0.05) apparent from the nd week of UDCA treatment Small, but significant decrease in mean total levels of albumin at the end of UCDA treatment (p<0.05) 5

6 Level of evidence Reference Nash; 008 Wong; 1999 Nakamura; 1998 Cohortstudy Mitsuyoshi; 1996 Followup study Design Patients Intervention Cohortstudy Followup study cystic fibrosis + cirrhosis (n=9) cirrhosis + refractory acites 1 month post TIPS (n=7) compensated liver cirrhosis (n=7) liver cirrhosis + abnormal liver function tests for > months (n=10) UDCA 15 mg/kg for 6 months UCDA 15 mg/kg for 1 month UDCA 600 mg/day for 1 weeks 600 mg/day UCDA (n=8) Control Results Remarks Cirrhosis + Refractory ascites, without TIPS (n=8) 600 mg/day UCDA + glycyrrhizin (SNMC) (n=) One patient developed progressive liver failure and ultimately succumbed to an acute respiratory arrest. Her case was complicated by cholelithiasis, concomitant alcohol usage, worsening respiratory infections, pancreatitis and jaundice possibly related to flucloxacillin. In three patients a reduction in spleen size was documented on UDCA and in 1 case reversed flow in the portal vein was restored to normal. Daily administration of UDCA in the control group resulted in a significant positive sodium balance by day. This continued for the remainder of the first week. The control patients gained a mean weight of 1.±0. kg during the 7day period. UDCA was therefore stopped after day 7. The posttips patients were in a diuretic phase after TIPS insertion when enrolled into this study. The administration of UDCA for 1 month while maintained on a diet of mmol of sodium per day resulted in a mean weight gain of.4±0.8 kg. All seven patients developed increased leg oedema, but no patient developed increased ascites or any other untoward side effects. One patient developed massive scrotal oedema and had difficulty walking. The excess fluid retained during UDCA treatment had disappeared 1 month after stopping the treatment. At baseline, the mean Pugh score in the posttips patients was 9.4±0.8. UDCA had no effect on liver function as measured by Pugh Score AST, ALT and ygtp levels significantly decreased after UDCA treatment by 79.7±.1, 80.4±. and 5.1±4.9%, resp. During UDCA treatment no changes in any other indices were observed and no patients had to discontinue treatment due to apparent side effects. Treatment in 6 of the 10 patients with LC, was effective and it was ineffective in 4. The improvement in AST, ALT and ygtp in LC seemed small in comparison with the improvement in chronic hepatitis (CH). No marked effect of UDCA on the laboratory values in the SNMC + UDCA group. No remarkable complications were noted in the CH or LC patients treated with SNMC and UDCA. TIPs=tranjugular intrahepatic portosystemic shunt 6

7 Level of evidence Reference Feigelson; 199 Anzai; 01 Pirlich; 001 Design Patients Intervention Prolonged CF + multilobular Cohortstudy treatment UCDA 0 mg/kg cirrhosis (n=15) (n=1) Casereport Casereport 4year old woman 47yrold female Consulted hospital because of abnormalities in her serum transaminase levels Referred to hospital because of jaundice, weight loss and decreased liver function Control Results Remarks In the UCDA treatment group: except patient number, who died of pulmonary failure, there was in all other cases a normalisation of the three enzymes and to some extent a stabilisation of signs seen clinically and on imaging. The patient was diagnosed with chronic hepatitis C and liver cirrhosis (biopsyproven) Secondline treatment; combined therapy with peginterferon alphaa every four weeks and UDCA at a dose of 600 mg daily was continued for four years. During the last two years of therapy, the patient s ALT levels fluctuated under 19 IU/L despite the presence of continuous HCV viremia, and the peripheral platelet counts and serum albumin levels increased by degree. the AST to platelet ratio index (APRI) gradually decreased. Four years after the introduction of combined therapy, enhanced CT showed shrinkage of the spleen. The patient s liver was found to be enlarged, measuring 116 ml in volume. Liver biopsy confirmed erythropoietic protoporphyriarelated liver cirrhosis. Treatment with UDCA (18 mg/kg) was started, reduced to 10 mg/kg and 5 mg/kg after and 6 months of treatment, resp. After wk of treatment we observed a marked reduction of cholestasis parameters, with a further improvement to normal values within the following 6 months. During the same period of time PT, cholinesterase activity, and serum albumin improved to normal values. The ChildPugh score was initially 10 (CTP C) and normalized within 6 months of treatment to 5 points (CTP A). Reevaluation of the patient 1 yr after onset of UDCA therapy demonstrated a persistent normalization of liver function and cholestasis parameters. 7

8 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Miescher G,et al. Portalsystemic spillover of bile acids: a study of mechanisms using ursodeoxycholic acid. European Journal of Clinical Investigation 198 1(6). Pan X, et al. Efficacy and safety of tauroursodeoxycholic acid in the treatment of liver cirrhosis: a doubleblind randomized controlled trial. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences] 01 (). Pelletier G, et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcoholinduced cirrhosis and jaundice. Hepatol 00 7(4) 4. Salvioli G,et al. Steatorrhoea in cirrhosis: Effect of ursodeoxycholic acid administration. J Int Med Res (4): Plevris JN, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Eur J gastroenterol & hepatol.9 (1991): Nash KL, et al. A single centre experience of liver disease in adults with cystic fibrosis J Cyst Fibros 008 7() 7. Wong F, et al. Effects of ursodeoxycholic acid on systemic, renal and forearm haemodynamics and sodium homoeostasis in cirrhotic patients with refractory ascites. Clin Sci (5) 8. Nakamura K, et al. Increase of sulfated ursodeoxycholic acid in the serum and urine of patients with chronic liver diseases after ursodeoxycholic acid therapy. J Gastroenterol and Hepatol (4): Mitsuyoshi H, et al. Ursodeoxycholic acid decreases the serum transaminase levels of chronic liver disease patients treated with glycyrrhizin. Int Hepatol Commun (): Feigelson J, et al. Liver cirrhosis in cystic fibrosistherapeutic implications and long term follow up. Archiv dis in childhood (5) 11. Anzai T, et al. Longterm combined therapy with verylowdose peginterferon and ursodeoxycholic acid decreased the spleen size in a patient with hepatitis C virusrelated cirrhosis. Intern Med 01 5(): Pirlich, et al. Liver cirrhosis in erythropoietic protoporphyria: Improvement of liver function with ursodeoxycholic acid. Am J of Gastroenterol (1):4684 8