Beoordelingsrapport overige antilipaemica

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport overige antilipaemica Veiligheid en doseeradvies Conclusie: ChildPugh A: Ezetimib: geen nadelige effecten bekend Lomitapide: onbekend ChildPugh B en C: Ezetimib: onveilig Lomitapide: onveilig Dosering: ChildPugh A: Ezetimib: Lomitapide: aanpassing van de dosering is niet nodig aanvankelijk 5 mg per dag, verhoog tot maximaal 40 mg Toelichting: Ezetimib is het beste onderzocht bij patiënten met levercirrose, waarbij bleek dat de blootstelling toenam met de ernst van de cirrose. Bij een milde cirrose (ChildPugh A) kan ezetimib gebruikt worden, maar bij een meer gevorderde levercirrose is de blootstelling dermate verhoogd dat het niet veilig te gebruiken is. De beschikbare data over lomitapide zijn erg beperkt, en daarom heeft het de classificatie onbekend gekregen bij ChildPugh A levercirrose patiënten. Lomitapide is niet veilig bij een gevorderde levercirrose (ChildPugh B of C) vanwege een vergrote blootstelling en een dosisgerelateerde hepatotoxiciteit. Geadviseerd wordt voor beide middelen te letten op eventuele bijwerkingen, omdat er nog niet veel gegevens bekend zijn over de veiligheid. Samenvatting literatuur Overwegingen Er zijn vier studies gedaan met ezetimib bij 25 cirrotische patiënten (bewijsniveau 34). Bij Child Pugh A (CTP A) zijn er geen klinisch relevante kinetische verschillen en wordt ezetimib geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Vanwege de sterk verhoogde blootstelling bij CTP B en C patiënten, wordt ezetimib als onveilig geclassificeerd bij deze patiënten. Voor lomitapide is het enige bewijs de uitgevoerde kinetiek studie die in de SPCtekst beschreven staat. Vanwege de verhoogde blootstelling die hieruit kwam en de dosisgerelateerde hepatotoxiciteit wordt het niet aanbevolen bij patiënten met CTP B of C ( onveilig ). Bij CTP Apatiënten werd er een minder sterk verhoogde blootstelling gevonden, maar het ontbreekt aan gegevens over de veiligheid. Het wordt geclassificeerd als onbekend, waarbij een maximale dosering van 40 mg moet worden aangehouden. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Ezetimib wordt snel geabsorbeerd en in hoge mate omgezet in de geconjugeerde, farmacologisch actieve, metaboliet. De maximale plasmaconcentratie van totaal ezetimib (ezetimib + metaboliet) na een eenmalige dosering bleek bij patiënten met CTP A, in vergelijking met gezonde vrijwilligers, met ongeveer 44% verhoogd. Deze verhoging was bij CTP Bpatiënten 84% en bij CTP Cpatiënten 92%. Bij het gebruiken van ezetimib door CTP Bpatiënten gedurende 14 dagen bleek de C max van totaal ezetimib ongeveer 176% verhoogd te zijn in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Lomitapide heeft een lage biologische beschikbaarheid van 7%. Alleen in de SPCtekst zijn gegevens over het gebruik bij levercirrose te vinden. Bij een matige levercirrose (CTP B) bleek de C max 361% hoger te zijn dan bij gezonde vrijwilligers en bij CTP Apatiënten bleek deze 4% verhoogd te zijn. Distributie: Ezetimib is erg lipofiel en zowel ezetimib als het conjugaat zijn sterk eiwitgebonden (resp.: 99,7% en 8892%). Lomitapide heeft een groot verdelingsvolume (ong L), terwijl het ook sterk aan plasmaeiwitten gebonden is (>99,8%). In de kinetische studies naar beide middelen bij levercirrose is de eiwitbinding niet meegenomen. Metabolisme: Ezetimib wordt in de dunne darm en de lever gemetaboliseerd tot het glucuronidineconjugaat. Beide worden langzaam uit het plasma geëlimineerd, met aanwijzingen voor een significante enterohepatische recycling. In de farmacokinetische studies met ezetimib bleek dat de blootstelling aan ezetimib sterker verhoogd was bij levercirrose dan de blootstelling aan totaal ezetimib 1

2 Eliminatie: (ezetimib + metaboliet). De glucuronidatie van ezetimib lijkt dus aangedaan bij cirrose. Lomitapide wordt uitgebreid gemetaboliseerd, met name via CYP3A4 en in mindere mate via CYP2E1, 1A2, 2B6, 2C8 en 2C19. De gevonden verhoogde blootstelling aan lomitapide bij levercirrose (zie ook hieronder) kan deels verklaard worden door een verminderde werking van deze enzymen. Ongeveer 78% van ezetimib wordt in de feces teruggevonden en 11% in de urine gedurende tien dagen (halfwaardetijd van moederstof en metaboliet is ong. 22 uur). De blootstelling (AUC) aan totaal ezetimib bleek bij een eenmalige dosering 68% hoger te zijn bij patiënten met CTP A in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bij CTP B patiënten was de AUC 228% verhoogd en bij CTP patiënten 302%. In een 14 daagse studie bij CTP Bpatiënten was de AUC 262% verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Van lomitapide wordt ongeveer 33% in de urine weer gevonden en ongeveer 60% in de feces, met name in de vorm van geoxideerde metabolieten. De halfwaardetijd van lomitapide is ongeveer 29 uur. De blootstelling aan lomitapide bleek bij patiënten met CTP A 47% hoger te zijn dan bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met CTP B 164% hoger. Veiligheid Er zijn twee casereports bekend die naar de veiligheid van ezetimib bij patiënten met levercirrose kijken. Één casereport beschreef de verbetering van ascites en daarmee de CTPscore bij een patiënt met een gevorderde levercirrose. Het andere casereport beschrijft een hyperbilirubinemie bij een patiënt met cirrose, die mogelijk werd veroorzaakt door de ezetimib. In een review wordt aangegeven dat er erg weinig gegevens over de veiligheid beschikbaar zijn, maar dat behandeling van de dyslipidemie bij bijvoorbeeld een onderliggende NAFLD wel gunstig kan zijn. Bij lomitapide is een dosisgerelateerde hepatotoxiciteit waargenomen (SPC). 2

3 Beoordelingsrapport overige antilipaemica 1. Farmacokinetische gegevens Ezetimib Rubriek Ezetrol, ezetimibe 10 mg tabletten SPC 5.2 Absorptie Na orale toediening wordt ezetimibe snel geabsorbeerd en in hoge mate geconjugeerd naar het farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibeglucuronide). De gemiddelde C max treedt binnen 1 tot 2 uur op voor ezetimibeglucuronide en binnen 4 tot 12 uur voor ezetimibe. De absolute biologische beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden vastgesteld omdat de stof vrijwel onoplosbaar is in waterige media die geschikt zijn voor injectie. Distributie Ezetimibe en ezetimibeglucuronide worden bij mensen voor 99,7% respectievelijk 88 tot 92% aan plasmaeiwitten gebonden. Metabolisme Ezetimibe wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via glucuronideconjugatie (een faseiireactie) gevolgd door uitscheiding in de gal. Bij alle beoordeelde species is minimaal oxidatief metabolisme (een faseireactie) waargenomen. Ezetimibe en ezetimibeglucuronide zijn de belangrijkste uit het geneesmiddel gevormde stoffen die in het plasma zijn waargenomen en vertegenwoordigen ongeveer 10 tot 20% respectievelijk 80 tot 90% van het totale geneesmiddel in het plasma. Zowel ezetimibe als ezetimibeglucuronide worden langzaam uit het plasma geëlimineerd, met aanwijzingen voor een significante enterohepatische recycling. De halfwaardetijd van ezetimibe en ezetimibeglucuronide is ongeveer 22 uur. Eliminatie Na orale toediening van 14Cezetimibe (20 mg) aan proefpersonen vertegenwoordigde totaal ezetimibe ongeveer 93% van de totale radioactiviteit in het plasma. Ongeveer 78% respectievelijk 11% van de toegediende radioactiviteit werd in de feces respectievelijk urine gevonden gedurende een verzamelperiode van 10 dagen. Na 48 uur was er geen radioactiviteit meer detecteerbaar in het plasma. Speciale populatie Na een eenmalige dosis 10 mg ezetimibe was het gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child Pughscore 5 tot 6) ongeveer 1,7 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen. Bij onderzoek van 14 dagen met meermalige doses (10 mg/dag) bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPughscore 7 tot 9) was de gemiddelde AUC van totaal ezetimibe op dag 1 en dag 14 ongeveer 4 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen. Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Omdat de effecten van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige (ChildPughscore > 9) leverfunctiestoornis niet bekend zijn, wordt Ezetrol voor deze patiënten niet aanbevolen. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (ChildPughscore 5 tot 6) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Behandeling met Ezetrol wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige (ChildPughscore 7 tot 9) of ernstige (ChildPughscore > 9) leverinsufficiëntie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen Omdat het effect van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis niet bekend is, wordt Ezetrol niet aanbevolen. 3

4 Lomitapide Section Lojuxta, 5 mg hard capsules EPAR 5.2 Absorption The absolute oral bioavailability of lomitapide is 7%. Absorption is not limited by penetration of the drug across the intestinal barrier but is predominantly influenced by an extensive first pass effect. Peak plasma concentrations of lomitapide were reached 48 hours following oral dosing. Lomitapide pharmacokinetics is approximately doseproportional for oral single doses in the therapeutic range. Doses higher than 60 mg suggest a trend toward nonlinearity and are not recommended. Upon multiple dosing C max and AUC increased in approximate proportion to lomitapide dose. Accumulation of lomitapide in plasma was consistent with that predicted after a single dose following once daily oral dosing above 25 mg for up to 4 weeks. Interindividual variability in lomitapide AUC was approximately 50%. At steady state the accumulation of lomitapide was 2.7 at 25 mg and 3.9 at 50 mg. Distribution Following intravenous administration, the volume of distribution of lomitapide was high (mean=1200 litres) despite a high degree (>99.8%) of binding to plasma protein. In animal studies lomitapide was highly concentrated (200fold) in the liver. Metabolism Lomitapide is extensively metabolised, predominantly by CYP3A4. CYP isoforms 2E1, 1A2, 2B6, 2C8, and 2C19 are involved to a lesser extent and isoforms 2D6 and 2C9 are not involved in the metabolism of lomitapide. Elimination Following administration of a radiolabeled oral solution dose to healthy subjects, 93% of the administered dose was recovered in urine and faeces. Approximately 33% of the radioactivity was excreted in urine as metabolites. The remainder was excreted in faeces, primarily as oxidised metabolites. The elimination halflife of lomitapide was approximately 29 hours. Hepatic insufficiency A singledose, openlabel study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of 60 mg lomitapide in healthy volunteers with normal hepatic function compared with patients with mild (ChildPugh A) and moderate (ChildPugh B) hepatic impairment. In patients with moderate hepatic impairment, lomitapide AUC and C max were 164% and 361% higher, respectively, compared with healthy volunteers. In patients with mild hepatic impairment, lomitapide AUC and C max were 47% and 4% higher, respectively, compared with healthy volunteers. Lojuxta has not been studied in patients with severe hepatic impairment (ChildPugh score 10 15). 4.2 Posology Lojuxta is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment including patients with unexplained persistent abnormal liver function tests. Patients with mild hepatic impairment (ChildPugh A) should not exceed 40 mg daily. 4.3 Contraindications Patients with moderate or severe hepatic impairment and those with unexplained persistent abnormal liver function tests. 4.4 Special warning Elevations in aminotransferases (ALT and/or AST) are associated with lomitapide. There were no concomitant or subsequent clinically meaningful elevations in serum bilirubin, INR, or alkaline phosphatase. Liver enzyme changes occur most often during dose escalation, but may occur at any time during therapy. 4

5 2. Handboeken Drugs and the Liver. A guide to drug handling in liver dysfunction. NorthLewis P. London: Pharmaceutical Press; Pag. 228 Ezetimibe is usually used in combination with simvastatin. Patients should be monitored for signs of myopathy. Monitor transaminases. The extended therapeutic effect due to enterohepatic recycling may be reduced in obstructive jaundice. 5

6 3. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Ezetimibe"[Mesh] OR "BMS201038" [Supplementary Concept] OR "Omacor" [Supplementary Concept] OR ezetimibe [tiab] OR lomitapide [tiab] OR Omega3Acid Ethyl Esters [tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR 'liver cirrhosis' OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('ezetimibe'/exp OR lomitapide /exp OR omega 3 acid ethyl ester /exp OR 'ezetimibe':ab,ti OR lomitapide :ab,ti OR omega 3 acid ethyl ester :ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=5 Embase: n=85 Titel en abstract gescreend (n=90) Aantal exclusies (n=80) Niet spec. cirrose (n=43) o NAFLD (n=24) o Hepatitis (n=6) o Cholestatische leverzieke (n=5) o Anders (n=7) DILI (n=7) Niet spec. antilip. (n=7) Dierstudie (n=4) Cel/mol.niveau (n=6) Niet spec. cirrose/hars (n=13) Dubbele publicaties verwijderd (n=2) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 7) Aantal exclusies (n=4) Niet specifiek cirrose (n=3) Niet beschikbaar (n=1) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Anders: n=1 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=4) 6

7 4. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 3 Kosoglou; 2005 (original data from firm) Kosoglou; 2005 (original data from firm) Design Intervention Parallelgroup study Parallelgroup study Reference Single dose of 10 mg ezetimibe 10 mg ezetimibe during 14 days Results Remarks Healthy Cirrhotic patients controls CTP A CTP B CTP C Ezetimibe n=8 n=4 n=4 n=4 The increased Cmax (ng/ml) 3.9 (118) 4.1 (37) 13.1 (41) 16.2 (43) Ratio AUCtf (ng.h/ml) 55 (36) 76 (54) 316 (51) 265 (57) Ratio tmax (h; range) 6.0 ( ) 6.0 ( ) 10.0 ( ) 7.0 ( ) Total ezetimibe a Cmax (ng/ml) 98.2 (50) (32) (22) (27) Ratio AUCtf (ng.h/ml) 916 (43) 1543 (16) 3001 (17) 3682 (36) Ratio tmax (h; range) 1.0 ( ) 1.3 ( ) 1.8 ( ) 4.0 ( ) Ezetimibe n=11 n=11 Cmax (ng/l) 7.2 (57) 22.3 (57) Ratio 3.10 AUC24 (ng.h/l) 93 (56) 341 (75) Ratio 3.67 tmax (h; range) 8.0 ( ) 5.0 ( ) Total ezetimibe a Cmax (ng/l) (47) (32) Ratio 2.76 AUC24 (ng.h/l) 853 (47) 3089 (37) Ratio 3.62 tmax (h; range) 1.0 ( ) 3.0 ( ) exposure to ezetimibe was related to the severity of liver disease. The t1/2β of ezetimibe and ezetimibeglucuronide did not increase with severity of liver dysfunction and were similar to those observed in the healthy control group. On the basis of the results of these studies, no dosage adjustment is necessary for patients with mild hepatic insufficiency. Because unknown effects may occur with increased exposure to ezetimibe in patients with moderate or severe hepatic insufficiency, ezetimibe is not recommended for use in these patients. Results are expressed as mean (%CV), except for tmax (median; range).auctf= AUC from zero to the time of final quantifiable sample ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls] a. Total ezetimibe is defined as the sum of unconjugated ezetimibe (i.e. unchanged parent drug) and ezetimibeglucuronide. 7

8 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 4 4 Reference Seki; 2009 Ritchie; 2008 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 Design Patients Intervention Casereport Casereport 78yearold women with cirrhosis due to NASH 49yearold Maori woman Ezetimibe 10 mg was started Admitted because of investigation of painless jaundice Reference Outcome Expert opinion Gupta; Aliment Pharmacol Therap; 2008 Safety Control Results Remarks 17 weeks after initiation, ascites disappeared. CTPscore decreased from 7 (B) to 5 (A) She selfishly discontinued ezetimibe therapy for 4 weeks and massive ascites appeared again (CTP 8). Although ezetimibe therapy was resumed, liver function tests and control of ascites were deteriorated for a few weeks (CTP 8). About 12 weeks after resumption of ezetimibe therapy, improvement of liver function tests was observed (CTP 7), and 34 weeks after resumption of ezetimibe therapy, ascites disappeared (CTP 5) Started with ezetimibe 4 months earlier Blood tests on admission showed a bilirubin of 648 mmol/l (73% conjugated), but normal ASAT, ALAT, AF and γgt Liver biopsy: cirrhosis due to NAFLD Ezetimibe was stopped. Her bilirubin levels declined after cessation and her symptoms resolved. 4 months later, her serum bilirubin was 35 mmol/l. The hepatocellular damage from the cirrhosis probably accounted for her preexisting mild hyperbilirubinemia. Ezetimibe glucuronide is a substrate for MRP2 and p glycoprotein, and these transporters are likely to be responsible for the secretion of the ezetimibe glucuronide from hepatocytes into bile. When she was commenced on ezetimibe, there may have been competition between the glucuronide metabolite of ezetimibe and bilirubin for transport by MRP2 and pglycoprotein. This may have accounted for her worsening hyperbilirubinemia. No details on dosage Ezetimibe which lowers cholesterol by inhibiting its uptake is often marketed as without systemic absorption, however the drug does enter the enterohepatic circulation and case reports have linked the drug to cases of cholestatic hepatitis and acute autoimmune hepatitis. The frequency of increased liver function tests does appear slightly increased in those patients with concomitant statin use. However, this has not been evaluated in the context of underlying liver disease. Overall, there are very limited data to suggest that these lipidlowering agents should not be used in chonic liver disease (CLD). Rather, as shown with statins, treatment of the underlying hyperlipidaemia may lead to improvement in ALT in patients with underlying NAFLD hepatitis C. Therefore, the recommendation for use of these agents in patients with CLD is similar to that for the statins. 8

9 5. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Seki, et al. A case report of successful treatment with a cholesterol absorption inhibitor for decompensated burnedout NASH. Act Hepatol Japonica : Ritchie SR, et al. Severe jaundice following treatment with ezetimibe Eur J Gastroenterol Hepatol (6): Gupta N, et al. Review article: The use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Alim Pharmacol and Therap (9): Kosoglou T. Ezetimibe: a review of its metabolism, pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokin (5) 9