Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Spironolacton: Veilig Amiloride: Geen nadelige effecten bekend Eplerenon: Geen nadelige effecten bekend Triamtereen: Onveilig Dosering: Toelichting: Spironolacton: Aanpassing van de dosering is niet nodig Amiloride: Aanpassing van de dosering is niet nodig Eplerenon: Aanpassing van de dosering is niet nodig Triamtereen: geen doseeradvies (onveilig) Spironolacton is het kaliumsparende diureticum waarmee de meeste ervaring is opgedaan bij patiënten met cirrose en is veilig te gebruiken. Amiloride en eplerenon lijken veilig, maar zijn nog niet uitgebreid onderzocht. De blootstelling aan triamtereen neemt sterk toe bij cirrose en bovendien zijn er ernstige bijwerkingen als megaloblastaire anemie gemeld. Het wordt aangeraden een ander diureticum te gebruiken (onveilig). Samenvatting literatuur Overwegingen Er zijn meerdere farmacokinetische studies uitgevoerd met spironolacton (4 studies; bewijsniveau -4). Hieruit bleek dat de halfwaardetijd verlengd was, maar de blootstelling aan spironolacton bij cirrose is in geen enkele studie gemeten. Spironolacton wordt veel toegepast bij patiënten met cirrose en en er is ruime ervaring mee opgedaan, ook in hele hoge doseringen. De veiligheid is in 8 studies (niveau -4) onderzocht bij 4 patiënten met cirrose (alle Child-Pugh (CTP)-klassen). Het krijgt de classificatie veilig. Er is geen reden gevonden voor dosisreductie. Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met amiloride bij patiënten met cirrose. Amiloride wordt niet gemetaboliseerd, maar wel voor een redelijk deel uitgescheiden in de feces. Er zijn drie studies naar de veiligheid van amiloride gedaan (niveau en ), bij in totaal 54 cirrotische patiënten (ernst niet gespecificeerd). Amiloride wordt beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. Er is geen reden voor een dosisaanpassing gevonden. Eplerenon is alleen door de fabrikant farmacokinetisch onderzocht bij patiënten met cirrose. De blootstelling bleek bij CTP B niet klinisch relevant te verhogen (+4%). Dit staat in contrast met de modelleringsstudie, waarbij wel relevante verhogingen in de blootstelling werden gevonden (B +00%, C %). Op basis van de klinische studie en ervaring uit het expertpanel wordt er geen dosisaanpassing aangeraden. Er zijn twee (niveau en 4) studies uitgevoerd naar de veiligheid bij patiënten met cirrose (alle CTP-klassen) waarbij het goed getolereerd werd. Eplerenon krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. De kinetiek van triamtereen bij cirrose is onderzocht in studies (bewijsniveau en 4). Uit één studie bleek de blootstelling fors toe te nemen bij ernstige cirrose (+110%) en ook de maximale plasmaconcentratie. Er zijn twee studies gevonden naar de veiligheid van triamtereen bij cirrose (bewijsniveau 4) en deze beschreven het optreden van megaloblastaire anemie als bijwerking. Triamtereen wordt als onveilig bij cirrose geclassificeerd. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Kaliumsparende diuretica worden niet volledig geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid ligt tussen de 0-90%. Er zijn meerdere kinetische studies uitgevoerd met spironolacton bij patiënten met cirrose. In maar één studie werd de maximale plasmaconcentratie (radioactief) spironolacton vergeleken tussen cirrotische patiënten en gezonde deelnemers. Deze bleek na een eenmalige dosis 15% hoger te zijn bij cirrotische patiënten en na meermalige dosering 0% hoger te zijn. In de SPC beschrijft de fabrikant een farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met CTP B levercirrose. De C max was niet klinisch relevant verhoogd, namelijk met,8% in vergelijk met gezonde vrijwilligers. De C max van triamtereen bleek na een eenmalige dosis 156% hoger te zijn bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde personen. In een andere studie bleek de C max bij cirrose vergelijkbaar met die van de metabolieten, terwijl de C max van triamtereen bij gezonde vrijwilligers maar 1/8 was van die van de metabolieten. Distributie: Amiloride wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Eplerenon en triamtereen zijn gedeeltelijk eiwitgebonden (±50%). Spironolacton en een actieve metaboliet van 1

2 triamtereen zijn beide in grote mate eiwitgebonden (>90%). In de studie met triamtereen is ook de fractie ongebonden metaboliet (OH-T-S) gemeten. Deze bleek bij gezonde vrijwilligers 10% te zijn en bij cirrotische patiënten significant verhoogd tot 4% ongebonden metaboliet. Metabolisme: Afgezien van amiloride worden alle kaliumsparende diuretica in de lever gemetaboliseerd. Bij eplerenon gebeurt dit door CYPA4 en worden er niet-actieve metabolieten gevormd. Spironolacton wordt uitgebreid omgezet in meerdere metabolieten, waarvan de halfwaardetijden allemaal verlengd zijn bij cirrose. Triamtereen wordt omgezet in een actieve metaboliet in de lever. Deze omzetting blijkt vertraagd bij cirrose, de C max van de actieve metaboliet bleek 84% lager te zijn in vergelijk met gezonde vrijwilligers. Eliminatie: Kaliumsparende diuretica worden deels met de urine en deels met de feces uitgescheiden. De halfwaardetijd van spironolacton bleek uit één studie verlengd van 1,4 uur bij gezonde vrijwilligers tot 9,0 uur bij patiënten met cirrose met. In een andere studie met radioactief spironolacton werd een verlenging van een uur gevonden. Ook de halfwaardetijden van de metabolieten zijn verlengd bij cirrose. Zo is de halfwaardetijd van een belangrijke metaboliet (canrenon) verlengd van ongeveer 16-0 uur tot bijna 60 uur. Bij triamtereen werd een vier keer langere halfwaardetijd waargenomen bij cirrose. Blootstelling: Eplerenon: De fabrikant geeft in de SPC-tekst aan dat de blootstelling aan eplerenon met 4% verhoogd is bij CTP B cirrose en dat er gaan verhoogd kalium werd waargenomen. Op basis hiervan acht de fabrikant het niet nodig de startdosering aan te passen. In een farmacokinetische modelleringsstudie werden veranderingen in de AUC van eplerenon voorspeld. De blootstelling (ongebonden en totaal eplerenon) bij CTP A was met ruim 80% gestegen, bij CTP B met ruim 00% en bij CTP C met ong %. Triamtereen: De blootstelling aan triamtereen blijkt flink verhoogd te zijn bij patiënten met ernstige levercirrose (+110%). De blootstelling aan een actieve metaboliet blijkt echter weinig veranderd (+8%). Veiligheid Kaliumsparende-diuretica, met name spironolacton, worden veelvuldig gebruikt voor de behandeling en het voorkomen van bij cirrose. De bijwerkingen zijn veelal vergelijkbaar met gezonde mensen, maar patiënten met cirrose kunnen wel kwetsbaarder zijn voor bijwerkingen als nierfalen, hepatische encefalopathie, elektrolytstoornissen, gynaecomastie en spierkrampen. Data over individuele kaliumsparende diuretica: Acht studies keken naar de veiligheid van spironolacton bij patiënten met cirrose uit alle Child- Pugh klassen. In één studie werd een incidentie van 9,6% van bijwerkingen gevonden. Dit waren vaak hyperkaliëmie, hyponatriëmie, gynaecomastie, nierfunctiestoornissen, spierkrampen en hepatische encefalopathie. In enkele gevallen konden deze bijwerkingen niet opgelost worden door de dosering te verlagen en moest spironolacton worden gestopt. Er zijn drie studies uitgevoerd naar de veiligheid van amiloride bij cirrose. Hierbij werd met name een verhoging van het kalium waargenomen. Daarnaast werden in twee studies ook verhogingen in de ureumconcentratie gevonden bij 7 patiënten van de 44. In de studie waarbij dit bij 6 deelnemers werd gevonden, werd ook een verhoging in het creatinine waargenomen. Daarnaast hadden patiënten huiduitslag en 1 patiënt een verlaging van het aantal witte bloedcellen (totaal 4 patiënten), maar dit kon ook door de furosemide komen die ook werd gebruikt in de studie. Er zijn twee studies uitgevoerd met eplerenon in patiënten met cirrose. Bij de beschreven patiënten (n=19; t/m CTP C) werd spironolacton vervangen door eplerenon vanwege pijnlijke gynaecomastie. Alle 19 patiënten knapten op met eplerenon 50 mg twee keer daags en er traden geen biochemische of hormonale veranderingen op. Triamtereen werd in twee studies gebruikt door patiënten met cirrose. In de studies trad er bij patiënten megaloblastaire anemie op na gebruik van triamtereen 00 mg twee keer daags. Als verklaring worden mogelijk lagere foliumzuurspiegels bij patiënten met cirrose genoemd.

3 Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica 1. Farmacokinetische gegevens Amiloride/hydrochloorthiazide Section Moduretic tabletten 5/50 mg MSD SPC Absorptie F: 0-90% tmax: -4u Maximale plasmaspiegels van amiloride worden na drie tot vier uur verkregen en de plasmahalfwaardetijd ligt tussen zes en negen uur. De effecten op de elektrolyten nemen met enkelvoudige doses amiloride tot ongeveer 15 mg toe. Distributie fb:? Vd: L Metabolisme M:? Lever: nee Eliminatie t1/: 6-9 uur HE: 40% RE:50% Amiloride wordt niet door de lever gemetaboliseerd maar wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Circa 50 % van een dosis à 0 mg amiloride wordt binnen 7 uur in de urine en 40 % wordt in de ontlasting uitgescheiden. Amiloride heeft weinig invloed op de glomerulusfiltratiesnelheid en de nierdoorbloeding. Doordat amiloride niet door de lever wordt omgezet, valt er bij patiënten met een leverdisfunctie geen stapeling van het middel te verwachten, maar stapeling kan wel optreden als zich het hepatorenale syndroom ontwikkelt. Leverinsufficiëntie Levercirrose met : de behandeling dient met eenmaal daags één tablet MODURETIC te worden ingesteld. Zo nodig kan de dosering geleidelijk worden verhoogd tot een effectieve diurese is bereikt. De dosering dient niet twee tabletten per dag te boven te gaan. De onderhoudsdoses kunnen lager zijn dan die welke voor het op gang brengen van de diurese nodig zijn. Geleidelijke vermindering van het gewicht van cirrotische patiënten is vooral gewenst ter verkleining van de kans op onaangename reacties op de diuretische therapie. FDA-Label Amiloride HCL Cadila healthcare No additional information

4 Eplerenon Section Inspra 5, filmomhulde tabletten 5 mg- SPC Absorptie F: 69% tmax: uur De absolute biologische beschikbaarheid van eplerenon is 69% na orale toediening van een tablet van 100 mg. Maximale plasmaconcentraties worden na ongeveer uur bereikt. Zowel piekplasmaconcentraties (C max) als oppervlakte onder de curve (AUC) zijn dosisevenredig voor doses van 10 mg tot 100 mg en minder dan evenredig bij doses boven 100 mg. Steady-state plasmaspiegels worden binnen dagen bereikt. Distributie fb: 50% Vd: ±50 L De plasma-eiwitbinding van eplerenon is ongeveer 50% en is primair gebonden aan alfa 1-zuur glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady state wordt geschat op 50 (±7) liter. Eplerenon bindt niet bij voorkeur aan rode bloedcellen. Metabolisme M:CYPA4 Lever: ja Het metabolisme van eplerenon wordt primair gemedieerd door CYPA4. Er zijn bij de mens geen actieve metabolieten van eplerenon geïdentificeerd in plasma. Eliminatie t1/: -5u HE: 67% RE:% Minder dan 5% van een dosis eplerenon wordt onveranderd teruggevonden in de urine en faeces. Na een enkelvoudige orale dosis radiogelabeld geneesmiddel werd ongeveer % van de dosis uitgescheiden in de faeces en ongeveer 67% in de urine. De eliminatie halfwaardetijd van eplerenon is ongeveer tot 5 uur. De schijnbare plasmaklaring is ongeveer 10 l/uur Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van eplerenon 400 mg is onderzocht bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse B) en is vergeleken met normale patiënten. C max en AUC van eplerenon in de steady state waren respectievelijk met,6% en met 4% verhoogd. Bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen werden geen verhogingen van serumkaliumspiegels boven 5,5 mmol/l waargenomen (Child-Pugh klasse A en B).Omdat het gebruik van eplerenon niet onderzocht is bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, is eplerenon gecontraïndiceerd voor deze patiëntengroep. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen. Tengevolge van een verhoogde systemische blootstelling aan eplerenon bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis, wordt aanbevolen de serumkaliumspiegel van deze patiënten vaak te controleren, in het bijzonder als zij ouder zijn. FDA-Label Inspra Mild-to-moderate hepatic impairment did not increase the incidence of hyperkalemia. In 16 subjects with mild-to-moderate hepatic impairment who received 400 mg of eplerenone, no elevations of serum potassium above 5.5 meq/l were observed. The mean increase in serum potassium was 0.1 meq/l in patients with hepatic impairment and 0.1 meq/l in normal controls. The use of INSPRA in patients with severe hepatic impairment has not been evaluated 4

5 Spironolacton Section Spironolacton Sandoz 5 mg- SPC Absorptie F: 70% tmax:? Ongeveer 70% van spironolacton wordt na orale toediening geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid van spironolacton kan verhoogd worden door inname met voedsel. De klinische relevantie van dit effect is echter niet geheel duidelijk. Distributie fb: 90% Vd:? Zowel spironolacton als canrenon wordt voor meer dan 90% aan plasmaeiwitten gebonden. Metabolisme M: ja Lever:? Spironolacton wordt uitgebreid gemetaboliseerd, inclusief de metabolieten 7α- thiomethylspironolacton en canrenon. Eliminatie t1/: 1,5 u HE: ja RE:ja De plasma-halfwaardetijd van spironolacton bedraagt ongeveer 1,5 uur, van 7α- thiomethylspironolacton ongeveer 9-1 uur en van canrenon 10-5 uur. Spironolacton wordt grotendeels met de urine en de faeces in de vorm van metabolieten uitgescheiden Leverinsufficiëntie Niet beschreven FDA-Label Spironolactone Jubilant Spironolactone should be used with caution in patients with impaired hepatic function because minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma. 5

6 Triamtereen Section Triamtereen Aurobindo 50 mg, tabletten - SPC Absorptie F: 0-70% tmax: 1- uur De biologische beschikbaarheid van triamtereen is 0-70%. De C max is 41 ± 0 µg/l 1- uur na inname van 50 mg triamtereen (1 tablet Triamtereen Aurobindo 50 mg). Distributie fb: 55% Vd:? De eiwitbinding bedraagt 55%, de actieve metaboliet is voor 9% gebonden. Metabolisme M: ja Actief?: ja Lever: ja Triamtereen ondergaat een sterk first-pass -effect in de lever, waarbij ondermeer een actieve metaboliet, de sulfaatester van hydroxytriamtereen, wordt gevormd. De plasmaconcentratie-ratio triamtereen/actieve metaboliet bedraagt 0,1. Eliminatie t1/: 4 uur HE:? RE:4-54% Triamtereen wordt deels met de urine uitgescheiden, 4% onveranderd en 0-50% als actieve metaboliet. De plasmahalfwaardetijd bedraagt circa 4 uur, doch de werkelijke terminale halfwaardetijd is mogelijk langer. De eliminatie van de actieve metaboliet verloopt parallel aan die van triamtereen. Triamtereen passeert de placentabarrière en gaat over in de moedermelk. Leverinsufficiëntie Patiënten met een nier- respectievelijk leverinsufficiëntie mogen niet met het middel worden behandeld zonder nauwlettende en frequente controle van de serumelektrolyten en het bloedureumgehalte. FDA-Label Dyrenium No additional information 6

7 . Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Spironolactone"[Mesh] OR "eplerenone" [Supplementary Concept] OR "Amiloride"[Mesh] OR "Triamterene"[Mesh] OR "spironolactone"[tiab] OR "eplerenone" [tiab] OR "Amiloride"[tiab] OR "Triamterene"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Filter Systematic review, Meta-analysis, RCT for spironolactone ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Spironolactone/pharmacokinetics"[Mesh] OR "Amiloride/pharmacokinetics "[Mesh] OR "Triamterene/pharmacokinetics "[Mesh] OR (("spironolactone"[tiab] OR "eplerenone" [tiab] OR "amiloride"[tiab] OR "Triamterene"[tiab]) AND Pharmacokinetics [Mesh])) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('eplerenone'/exp OR 'amiloride'/exp OR 'triamterene'/exp OR 'eplerenone':ab,ti OR 'amiloride':ab,ti OR 'triamterene':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=159 Embase: n=167 Titel en abstract gescreend (n=6) Aantal exclusies (n=07) Geen cirrose (n=55) o Cholestatische leverziekte (n=1) o Anders (n=54) Niet specifiek K-spar. diuret. (n=1) DILI (n=) Dierstudie (n=) Cel/mol.niveau (n=4) Anders (n=11) Dubbele publicaties verwijderd (n=8) Volledige artikelen geraadpleegd (n=81) Aantal exclusies (n=6) Niet specifiek K-spar. diuret. (n=1) Andere uitkomst (n=6) Niet beschikbaar (n=55) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n= Citation tracking via Web of Science: n=1 Anders: n=1 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=4) 7

8 . Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 4 Villeneuve; 1984 Intervention Gundert- Remy; 198 (from Mutschler 198) Steelandt 015 Design Clinical trial Clinical trial PK modellings study Reference Single dose of 00 mg triamterene PO Oral dose of 00 mg triamtarene Eplerenone PO Results Healthy Cirrhotic patients Remarks controls n=8 n=7 (severe; with ) In cirrhotics, the basal urine C output and the rate of sodium max (ng/ml) 559 ± ± 184* and potassium excretion were Ratio.56 lower than in controls. AUC (µg.hr/ml) a The diuretic effect, however, Ratio lasted up to 48h after dosing Cloral (ml/min) 1617 ± ± 4* Triamterene induced a rise in fu (%) 44 ± 8 ± serum potassium in cirrhotic ClR (ml/min) 14.4 ± ± 0.7* patients, whereas there was a OH-T-S metabolite smaller and non-significant C max (ng/ml) 956 ± ± 94* increase in controls. Ratio 0.16 AUC (µg.hr/ml) Ratio 1.08 Ffree (%) 10 ± 1 4 ± * ClR (ml/min) 116.7± ± 6.6* Rexcretion (%) 45 ± 4 15 ± 4 AUCMetab./triamterene 7.18 ± ± 0.1* n=4 n=4 Original study not available (-) The concentration/time curve of triamterene + OH-TA-ester shows that the levels of the OH-TA-ester are significantly lower of a cirrhotic patient in comparison with a healthy subject The Cmax of triamterene is only 1/8 of that of the phase-ii-metabolites in healthy subjects, but it is almost the same in cirrhotics ( in TA concentrations and in metabolite concentrations) Elimination t1/ is about 4 times prolonged in cirrhotic patients Urinary excretion of TA is for healthy controls about 4% of the dose and,5% is excreted as OH-TA-ester. In cirrhotics both values are about 10%. CTP A CTP B CTP C Only CYPA4 metabolism AUC ratiototal predict included AUC ratiounbound predict AUC ratiototal predict AUC ratiounbound predict Eplerenone IV Results are expressed as mean ± SEM [Villeneuve; 1984]. Predict.=predicted AUC by PK modelling, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], Rexcretion= percentage of dose excreted in urine, TA=triamterene. *p<0.05 and **p<0.01 vs. controls a. calculated with the AUC of the OH-T-S metabolite and the AUC ratio. 8

9 Level of evidence 4 4 Sadée; 1974 Jackson; 1977 Sungaila; 199 Abshagen; 1977 Design Clinical trial Clinical trial Historically controlled study Historically controlled study Reference Intervention Spironolactone ( mg/d) for wks Final dose of 00 mg SPL in 10-daystreated patients 7 days of individually titrated SPL treatment Patients on 100 mg SPL (n=6) Single dose of 7 mg/kg spironolactone 1 days of treatment Results Controls Cirrhotic patients Remarks n=9 n=5 n=9 No values, only figures Cirrhotic patients tended to have slightly higher levels of canrenone, but the No spironolactone levels difference was not significant statistically The cumulative plasma levels of canrenone in patients recovering from mycoardial infarction without cirrhosis were comparable to the steady state levels in patients with cirrhosis No correlation was observed between steady state plasma levels of canrenone and the results of bromsulphalein liver function tests n= n=7 a n=5 (1 with chr. hepatitis) Differences in t1/ could not t1/ (h) CAN be related to plasma 59.4 (-105) (18-) (-105) creatinine or albumin levels. C4h (µg/dl) - CAN 0.5. Cirrhotics had an average 6. (6-60) (9-) (5-4) threefold increase in t1/ literature n=9 (all had ) Because of the large halflives, t1/ (h) SPL 1.4± days was an t1/ (h) CAN 16.5± inusfficient time to reach t1/ (h) 7A 1.8±6.4.9 steady-state. t1/ (h) 6B 15.0± Once daily or alternate day administration of SPL seems Rexcretion (%) - SPL 0.05±0.01 adequate Rexcretion (%) - CAN 1.7±0. Rexcretion (%) - 7A 0.±0.1 Rexcretion (%) - 6B 1.1±0. C max (ng/ml)- SPL 104.7±51.0 C max (ng/ml)-can 110.8±50.8 C max (ng/ml) 7A 5.1±9. C max (ng/ml) 6B 19.1±167.6 Single dose n=5 (literature) n=4 Measures are of radio-active γmax (% dose/l) labeled spironolacton tmax (min) Two patients with alcoholic t1/ (6-96h).75.5 hepatitis, but no cirrhosis t1/ (96-144h) were excluded These results indicate Rexcretion (% dose) Steady state unaltered metabolic disposition of spironolactone, γmax (% dose/l).16 even in severe liver disease tmax (min).5 t1/ (6-96h).44 t1/ (96-144h) 1.91 Rexcretion (% dose) 55.7 Results are expressed as mean (range) [Jackson 1977] or as mean ± SD [Sungaila 199]. 7A= 7α-thiomethylspirolactone, 6B=6β-hydroxy-7α-thiomethylspirolactone, CAN=canrenone, Rexcretion= percentage of dose excreted in urine (in study of Abshagen this is the total urinary recovery of in urine (also as metabolites), SPL= spironolactone, γmax=maximum concentrations of total radioactivity in plasma. a. these controls were patients with congestive heart failure 9

10 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Lenaerts; 006 Santos; 00 Abecasis; 00 Design Patients Intervention Control Results Remarks RCT RCT RCT Cirrhosis + + SNS activity a Nonazotemic cirrhosis + moderate Cirrhosis + medium /large varices (not bled) + Clonidine mg BID + 00 mg/d b SPL after 8 days + FRS (if needed) (n=1; mean CTP score 9.7±0.) Spironolactone + furosemide c (n=50; mean CTP score 9.1 ±1.5) Nadolol + spironolactone 100 mg/d (n=49; CTP A/B/C 9/10/0) Placebo BID + 00 mg/d SPL b after 8 days+ FRS (if needed) (n=0; mean CTP score 9.8±0.) Spironolactone alone c (n=50; mean CTP score 8.9 ± 1.) Nadolol + placebo (n=49; CTP A/B/C 4/7/1) The mean requirement for diuretics was significantly higher in group (SPL ± 76.6 mg/day, FRS 15. ± 4.14 mg/day) than in group 1 (SPL 00 mg±0 mg/day, FRS 0 mg). The diuretic complications and, in particular, hyperkalemia and renal impairment were lower (P<0.001) in group 1 than in group. The incidence of complications induced by diuretic therapy was similar in the two groups ( cases in Group 1 and 6 in Group ; NS). In Group 1, they consisted of muscle cramps in 1 case, hypokalemia in 1, and renal failure in the remaining patient. In Group they were hyperkalemia ( cases), hyponatremia ( cases; one of these also received furosemide) and hepatic encephalopathy (n=1). In the 4 cases with hypo- or hyperkalemia, potassium levels normalized with appropriate measures. For this reason, these cases were not considered as refractory. In contrast, diuretic treatment had to be discontinued in cases with severe diuretic-induced side effects (namely hepatic encephalopathy, renal failure, and marked hyponatremia). Two patients with side effects of spironolactone (hyperkalemia [K +, 6 mmol/l] and serum creatinine level of 1.7 mg/dl) were withdrawn at 6 and 15 months of treatment. These complications disappeared after discontinuation of the drug. Minor adverse effects that did not preclude continuation with treatment included mild asthenia in 9 patients, gynecomastia in 4 patients ( in each group), dizziness in patients, arterial hypotension in 7 patients, and encephalopathy stage I in patients, with similar distribution in In most studies, the average prevalence of diuretic-induced complications in cirrhotic patients ranged between 0-40% depending on the type and dose of diuretics used. In the present study the incidence of diureticinduced side effects was much lower (9.6%); probably due to the hospitalized setting both groups. AE=adverse event, BID= twice daily, FRS= furosemide, SPL=spironolactone. a. a plasma norepinephrine level >00 pg/ml (normal value: pg/ml) b. After 10 days, the daily dosage of spironolactone was adjusted according to individual response. c.the starting dose of spironolactone (S) in both groups was 100 or 00 mg/day for patients with less or more than 4 l of, respectively. Furosemide (F) in Group 1 was started at a dose of 40 or 80 mg/day on the basis of ascitic volume. These doses were increased, every 4 days, in a stepwise fashion until the highest recommended doses were achieved (400 mg/day of S, and 160 mg/day of F), if there was no response. In patients of Group not responding to 400 mg/day of spironolactone, increasing doses of furosemide were added. In cases with an excessive response, the dosage of diuretics was reduced to the immediately lower dosage. 10

11 Level of evidence Reference Stanley; 1998 Design Patients Intervention Control Results Remarks Spironolactone 50 mg All patients completed the study and tolerated the 7 days of RCT Cirrhosis mg/d for 7 theophylline on therapy without side-effects of toxicity developing days (n=8; CTP days 1,,4 and 6 B/C /6) (n=7; CTP B/C /5) Fernández- Esparrach; 1997 Acharya; 199 Quintero; 1985 Fogel; 1981 RCT, 4 wk follow-up Open RCT Open RCT, mean follow-up of 1. wks Open RCT for wks Nonazotemic cirrhosis + who underwent a paracentesis + albumin infusion Cirrhosis + Cirrhosis + tense Cirrhosis + Spironolactone 5 mg/d (n=19) Spironolactone 00 mg/d + furosemide 40 mg/d, doubled after 8 days (n=0; CTP B/C 1/7) Diuretics (spironolactone mg/d + furosemide mg/d) (n=4) 1. Sequential SPL up to 400 mg a (n=0) Placebo (n=17) Large volume paracentesis (LVP) + dextran infusion, until disappearance of (n=0; CTP B/C 14/6) Paracentesis + albumin infusion (n=8). Combination SPL + FRS (n=1). FRS alone (n=9) The assigned treatment had to be discontinued in 5 patients ( in placebo group and in spironolactone group). The reasons for discontinuation were renal failure, hyponatremia and variceal bleeding in the placebo group and renal failure and non-compliance in SPL group. In the SPL group the number of tablets had to be reduced in cases due to excessive weight loss. Postparacentesis circulatory dysfunction was observed in 5 patients (17%), in placebo group and in SPL group. Patients in group B (LVP) did not develop any serious complications except for mild hyponatremia in patients. In group A patients developed encephalopathy, variceal bleeding, renal failure and hyponatremia (in 1 patient each). Except for the patient with renal failure who died after 10 days, all other patients recovered from the events. Although the differences were not statistically significant the diuretic group had more patients with major complications (n=15 vs 9 with paracentesis) while they were in hospital (severe renal impairment, encephalopathy, gastro-intestinal haemorrhage, and serious infection) and more deaths (n=5 vs. resp). The duration of hospital stay was significantly shorter in the paracentesis group. There was no statistically significant differences among the groups in the incidence of encephalopathy or the hepatorenal syndrome There was a fall in serum sodium in group compared to furosemide alone (group ; p<0.01), and little change with group 1. Serum K + rose in the spironolactone group (1), compared to group (p<0.05). There was one fatality in the study attributed directly to the treatment (group ; combination of diuretics). The patient returned severely dehydrated and encephalophatic one week after discharge FRS=furosemide, SPL= spironolactone, a. the dose of the diuretic was increased if there was no response, in a stepwise fashion. Patients who did not respond to 60 mg/day amiloride or 500 mg/day potassium canrenoate were then treated with potassium canrenoate and amiloride, respectively. 11

12 Level of evidence Angeli; 1994 Sethy; 1971 Senewiratne; 1968 Dimitriadis 010 Design Patients Intervention Control Results Remarks Open RCT, for 6 days Clinical trial Clinical trial Followup study ( months) Nonazotemic cirrhosis + Cirrhosis (n=7) Cirrhosis + (n=4) Cirrhosis + painful gynaecomastia (n=19) Amiloride 0 mg/d a (n=0) Ethacrynic acid 50 mg BID on days/week + amiloride 10 mg every other week together with ethacrynic acid Amiloride 10 mg BID + (furosemide 40 mg/d or ethacrynic acid 50 mg/d) Substitution of spironolactone ( mg BID) to eplerenone 50 mg BID BID= twice daily. a. if diuresis did not ensue on 400 mg spironolactone, furosemide was started Reference Potassiumcanrenoate 150 mg/d a (n=0) Both treatments increased serum potassium significantly, but mild hyperkalemia (serum K + > 5.5 mmovl) was observed only in 1 patient of subgroup E (all responders to potassium canrenoate). Azotemia (serum urea > 60 mg/dl) was observed in 1 patient of subgroup C (all responders to amiloride) and in patients of subgroup E. During the period of observation, no adverse reactions or any other complications were noticed. Addition of amiloride conserved potassium while increasing sodium loss. In 6 patients in whom a rise in urea and creatinine levels followed frusemide and amiloride, relief was obtained by replacement of the amiloride with spironolactone. patients had skin rashes, and in one the white-bloodcell count fell from 4000 to 1800 per c.mm. All three patients were receiving frusemide and amiloride. All 19 patients reported relief of pain and regression of gynaecomastia (P<0.001). As far as the severity of cirrhosis is referred, two patients deteriorated (CTP stage B to C) and two other ameliorated (from CTP C to B). All biochemical and hormonal parameters remained unchanged In contrast to spironolactone, eplerenone is 40 times less potent in blocking aldosterone activation of the mineralocorticoid receptor and 70 times less potent in blocking dihydrotestosterone activation of androgen receptors. In our study, eplerenone was not accompanied by any side effects, serum electrolyte, or hormonal changes. 1

13 Level of evidence BID= twice daily. Reference Mimidis; 007 Corcino; 1980 Lieberman; 1968 Cirrhosis (due to hepatitis B) (n=4) 5-yr-old woman with cirrhosis + patients with alcoholic cirrhosis + Admitted because of decompensated + painful gynaecomastia Started on triamterene 00 mg BID Design Patients Intervention Caseseries Casereport Caseseries Hydrochlorthiazide 100 mg BID + triamterene 00 mg BID Control Results Remarks The patients were receiving treatment with spironolactone (100 mg BID) plus furosemide (40 mg BID) for at least 6 months. A switch of spironolactone to eplerenone at 50 mg BID was introduced. After months of follow-up, breast size was clearly decreased and all the patients reported complete relief of pain. We report for the first time that a highly selective aldosterone antagonism, by means of eplerenone, could be a more appropriate therapeutic tool in comparison with spironolactone in cirrhotic patients with. A repeat bone marrow aspiration done weeks later showed macronormoblastic erythroid hyperplasia with large bands and marked hypersegmentation of the mature polymorphonuclear cells. This was a marked deoxyuridine (du) defect, although the serum and red cell folate and serum B1, levels were normal. The fall in the patient's hemoglobin and hematocrit during drug therapy could be attributed to reduced red cell production brought about by interference with folate metabolism. Although the concentration of triamterene (10 - µmole/ml or.5 µg/mi) required in vitro to produce a distinct du defect is approximately 1.5 times the peak plasma level found after the oral administration of a therapeutic dose of 00 mg of triamterene (literature), it seems possible that lower concentrations produce significant in vivo inhibition, especially in patients with borderline folate stores. Both developed oval macrocytes, hypersegmented neutrophils, and thrombocytopenia while receiving these drugs. Associated with the peripheral hematologic changes, bone marrow from each patient revealed severe megaloblastic activity, and the serum folate levels were below normal. Folic and folinic acids, in conjunction with discontinuance of the diuretics, reversed these changes in the one patient to whom they were given. Our two case studies suggest that triamterene should be added to the list of drugs that produce megaloblastic anemia. Gynaecomastia is dose- and timedependent and may be clinically pronounced Also possible that triamterene concentrations were higher in cirrhotic patient (concentration from literature is in normal subjects) 1

14 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 5 Reference Int. Ascites club; 00 EASL guidelines; 010 Outcome Safety Safety Expert opinion Anti-Mineralocorticoids: Secondary hyperaldosteronism is a major factor promoting renal sodium retention in the distal tubules and collecting ducts of the nephron. Both controlled and uncontrolled clinical trials have shown that spironolactone is the drug of choice for the initial treatment. Spironolactone or canrenoate (not available in North America) achieves a better natriuresis more often than loop diuretics such as furosemide. The recommended initial dose of spironolactone is 100 to 00 mg once daily. When severe hyperaldosteronism (i.e., severe sodium retention) is present, the dosage may be increased to 400 mg/d. A therapeutic response is observed in 75% of patients. Gynecomastia is the main side effect of spironolactone, but metabolic acidosis with or without hyperkalemia may occur with renal impairment. Other Potassium-Sparing Diuretics: Amiloride and triamterene also act in the distal tubule. No controlled clinical trials on triamterene are available. Amiloride (0-60 mg/d) has been shown to be less effective than canrenoate ( mg/d). Complications of diuretic therapy: The common complications of diuretic therapy are hyponatremia, renal impairment, hepatic encephalopathy, and muscle cramps. Patients on diuretic therapy should be monitored for the development of renal impairment, which is usually reversible after discontinuation of treatment and correction of hypovolemia. Specific complications include the development of hyperkalemia, metabolic acidosis, or gynecomastia with spironolactone, and hypokalemia when furosemide is used alone. Hyperkalemia usually occurs in those patients with refractory and impaired renal function requiring high doses of diuretics. In patients developing hyperkalemia, the dose of spironolactone should be decreased or stopped when the serum potassium is 5.5 mmol/l or 6 mmol/l, respectively. For those that develop hypokalemia secondary to the use of loop diuretics, furosemide should be stopped or decreased if serum potassium is less than.5 mmol/l. Diuretics may cause hepatic encephalopathy. In cases of mild hepatic encephalopathy (grade 1), diuretics may be continued and hepatic encephalopathy treated conventionally. For those with more severe hepatic encephalopathy, diuretics should be stopped temporarily and their use reassessed. Diuretic therapy is often associated with the development of muscle cramps. Muscle cramps in patients with are frequently due to effective hypovolemia. For those with severe incapacitating muscle cramps, diuretics should be decreased or stopped. Therapies that have been shown to be effective in muscle cramps include albumin, quinidine, quinine, and possibly zinc sulfate. Aldosterone antagonists are more effective than loop diuretics in the management of and are the diuretics of choice. Since the effect of aldosterone is slow, as it involves interaction with a cytosolic receptor and then a nuclear receptor, the dosage of antialdosteronic drugs should be increased every 7 days. Patients with the first episode of grade (moderate) should receive an aldosterone antagonist such as spironolactone alone, starting at 100 mg/day and increasing stepwise every 7 days (in 100 mg steps) to a maximum of 400 mg/day if there is no response (Level A1). Amiloride, a diuretic acting in the collecting duct, is less effective than aldosterone antagonists and should be used only in those patients who develop severe side effects with aldosterone antagonists. The use of diuretics may be associated with several complications such as renal failure, hepatic encephalopathy, electrolyte disorders, gynaecomastia, and muscle cramps. Diuretic-induced renal failure is most frequently due to intravascular volume depletion that usually occurs as a result of an excessive diuretic therapy. Diuretic therapy has been classically considered a precipitating factor of hepatic encephalopathy, yet the mechanism is unknown. Hyperkalemia may develop as a result of treatment with aldosterone antagonists or other potassium-sparing diuretics, particularly in patients with renal impairment. Hyponatremia is another frequent complication of diuretic therapy. The level of hyponatremia at which diuretics should be stopped is contentious. However, most experts agree that diuretics should be stopped temporarily in patients whose serum sodium decreases to less than mmol/l. Gynaecomastia is common with the use of aldosterone antagonists, but it does not usually require discontinuation of treatment. Finally, diuretics may cause muscle cramps. If cramps are severe, diuretic dose should be decreased or stopped and albumin infusion may relieve symptoms. A significant proportion of patients develop diuretic-induced complications during the first weeks of treatment. Thus, frequent measurements of serum creatinine, sodium, and potassium concentration should be performed during this period. Routine measurement of urine sodium is not necessary, except for nonresponders in whom urine sodium provides an assessment of the natriuretic response to diuretics. 14

15 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Villeneuve JP, et al. Triamterene kinetics and dynamics in cirrhosis. Clin Pharmacol Therap (6). Gundert-Remy U, Mullerhe R, Mutschle E, Schafer M, Weber E: Altered hydroxylation rate of triamterene in patients with liver cirrhosis. Int Clin Pharmacol Ther Toxicol 198 0: Mutschler E, et al. Pharmakokinetik von Triamteren bei Probanden und Patienten mit Leberund Nierenfunktionsstörungen. Journal of Molecular Medicine (18):88 4. Steelandt J, et al. A Prediction Model of Drug Exposure in Cirrhotic Patients According to Child Pugh Classification. Clin Pharmacokin (1): Sadee W, et al. Multiple dose kinetics of spironolactone and canrenoate-potassium in cardiac and hepatic failure. European Journal of Clinical Pharmacology (): Jackson L, et al. Elimination of canrenone in congestive heart failure and chronic liver disease. Eur J Clin Pharmacol 1977;11: Sungaila I, et al. Spironolactone pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with cirrhotic. Gastroenterology Abshagen U, et al. Disposition kinetics of spironolactone in hepatic failure after single doses and prolonged treatment. Eur J Clin Pharmacol 1977;11: Lenaerts A, et al. Effects of clonidine on diuretic response in ascitic patients with cirrhosis and activation of sympathetic nervous system. Hepatol (4) 10. Santos J, et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol 00 9() 11. Abecasis R, et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: A preliminary study. Hepatology 00 7() 1. Stanley AJ, et al. Comparison between theophylline and spironolactone in the management of cirrhotic : a randomized controlled study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics (4) 1. Fernández-Esparrach G, et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in nonazotemic patients with cirrhosis. A randomized double-blind trial of spironolactone versus placebo. J Hepatol () 14. Acharya SK, et al. Large volume paracentesis and intravenous dextran to treat tense. J Clin Gastroenterol (1) 15. Quintero E, et al. Paracentesis versus diuretics in the treatment of cirrhotics with tense. Lancet, (849) 16. Fogel MR, et al. Diuresis in the ascitic patient: a randomized controlled trial of three regimens. J Clin Gastroenterol 1981 Suppl Angeli P, et al. Randomized clinical study of the efficacy of amiloride and potassium canrenoate in nonazotemic cirrhotic patients with. Hepatol (1) 18. Sethy VH, et al. Usefulness of amiloride hydrochloride (MK-870) as an adjuvant in longterm treatment of hepatic cirrhosis. J Clin Pharmacol and New Drugs () 19. Senewiratne B, et al. Amiloride ('MK 870') in patients with due to cirrhosis of the liver. Lancet (754) 0. Dimitriadis G, et al. Eplerenone reverses spironolactone-induced painful gynaecomastia in cirrhotics. Hepatology International (011) 5: (78-79). 1. Mimidis K, et al. Eplerenone relieves spironolactone-induced painful gynaecomastia in patients with decompensated hepatitis B-related cirrhosis. Scand J Gastroenterol 007 4(1). Corcino J, et al. Mechanism of triamterene-induced megaloblastosis. Annals of Internal Medicine ():419. Lieberman Fl, et al. Megaloblastic anemia possibly induced by triamterene in patients with alcoholic cirrhosis. Two case reports. Ann Intern Med (1) 4. Moore KP, et al. The management of in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 00 8(1) 5. Ginès P, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology (010) 5: (97-417). 15