Beoordelingsrapport thiazidediuretica

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport thiazidediuretica Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Hydrochloorthiazide: geen nadelige effecten bekend Chloortalidon: onbekend Epitizide: onbekend Indapamide: onbekend Dosering: Toelichting: Aanpassing van de dosering is niet nodig Thiazidediuretica worden weinig toegepast bij patiënten met levercirrose omdat hun effect op ascites beperkt is. Er is alleen met hydrochloorthiazide onderzoek gedaan bij patiënten met cirrose, waarbij geen ernstige bijwerkingen werden waargenomen. Tijdens het gebruik moeten de elektrolyten worden gemonitord, veranderingen hierin kunnen een hepatische encefalopathie uitlokken. Samenvatting literatuur Overwegingen Er is weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van de thiazidediuretica bij patiënten met cirrose, met name omdat hun effect beperkt is. Hydrochloorthiazide is het beste onderzocht (3 studies; bewijsniveau 3), waarbij het goed getolereerd werd door de 40 patiënten die eraan blootgesteld werden. Het wordt niet gemetaboliseerd en vooral renaal geklaard, waardoor de invloed van levercirrose op de kinetiek waarschijnlijk niet heel groot is. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. Chloortalidon, epitizide en indapamide zijn niet onderzocht en krijgen daarom de classificatie onbekend. Chloortalidon wordt ook met name renaal geklaard, maar heeft wel een lange halfwaardetijd. Indapamide wordt voor een groot deel hepatisch geklaard, waardoor levercirrose invloed op de kinetiek kan hebben. Er is geen onderbouwing gevonden voor het aanpassen van de dosering bij cirrose. Veranderingen in de elektrolyten- en vochtbalans kunnen een hepatische encefalopathie uitlokken, dit moet gemonitord worden. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Indapamide heeft een hoge biologische beschikbaarheid (93%). Van chloortalidon en hydrochloorthiazide is deze biologische beschikbaarheid minder (64% en 70%, respectievelijk). De farmacokinetiek van epitizide is niet in de SPC-tekst beschreven; de fabrikant geeft aan dat die vergelijkbaar is met die van andere thiaziden. Er is geen enkele kinetische studie met thiazidediuretica gedaan bij patiënten met levercirrose. Distributie: Thiazidediuretica worden voor een groot deel gebonden aan plasma-eiwitten (40-79%). Indapamide is daarbij het sterkste eiwitgebonden. Hydrochloorthiazide en chloortalidon hebben een groot verdelingsvolume (>3 L/kg). Het verdelingsvolume van indapamide is kleiner (24-60 L). Metabolisme: Hydrochloorthiazide en chloortalidon worden vooral onveranderd uitgescheiden. Indapamide wordt daarentegen uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Het wordt omgezet in tenminste 19 metabolieten. Eliminatie: Hydrochloorthiazide en chloortalidon worden met name renaal geklaard (50-80%). Indapamide wordt juist vooral hepatisch geklaard (70%). Thiazidediuretica hebben een lange halfwaardetijd; 9,5-13 uur voor hydrochloorthiazide, 18 uur voor indapamide en maar liefst 50 uur voor chloortalidon. Veiligheid Thiazidediuretica worden niet veel gebruikt voor ascites bij levercirrose, met name omdat hun effect beperkt is. Er zijn drie kleine studies uitgevoerd naar de veiligheid van hydrochloorthiazide bij levercirrosepatiënten. In deze studies werden een daling van het natrium en een stijging van het creatinine waargenomen. Dit zijn bekende bijwerkingen van diuretica. Cirrotische patiënten kunnen hier wel kwetsbaarder voor zijn omdat verstoring van de elektrolytbalans en de onttrekking van vocht voor een hepatische encefalopathie kunnen zorgen. 1

2 Beoordelingsrapport thiazidediuretica 1. Farmacokinetische gegevens Chloortalidon Section Chloortalidon Apotex tabletten- SPC Absorptie F: 64% tmax: 8-12 uur De biologische beschikbaarheid van een orale dosis van 50 mg chloortalidon is ongeveer 64%. De maximale plasmaconcentraties worden na 8-12 uur bereikt. Bij een dosis van 25 en 50 mg worden C max-waarden bereikt van gemiddeld respectievelijk 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) en 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l). Voor dosis tot 100 mg is er een proportionele stijging van de AUC. Na herhaalde dagelijkse doseringen van 50 mg worden steady-state bloedspiegels bereikt van gemiddeld 7,2 μg/ml (21,2 μmol/l) na 1 tot 2 weken, gemeten aan het eind van het 24-uurs doseringsinterval. De eliminatie t is na meervoudige toediening onveranderd. Distributie fb: 76% Vd: 3-13 L/kg a In het bloed is slechts een klein gedeelte van het chloortalidon vrij aanwezig als gevolg van de sterke accumulatie in erytrocyten en binding aan plasma-eiwitten. Als gevolg van het feit dat chloortalidon in sterke mate met een grote affiniteit wordt gebonden aan het carbo-anhydrase van de erytrocyten werd slechts circa 1,4% van de totale hoeveelheid van de chloortalidon in vol bloed aangetroffen in het plasma tijdens de steady state gedurende de behandeling met doses van 50 mg. In vitro bedraagt de plasma-eiwitbinding van chloortalidon ongeveer 76% waarbij de stof vooral aan albumine gebonden wordt. Metabolisme M: ja Lever:? Eliminatie t1/2: 50 uur HE: ja RE:50-74% a Chloortalidon wordt uit vol bloed en plasma geëlimineerd met een eliminatiehalfwaardetijd van gemiddeld 50 uur. Het grootste deel van de geabsorbeerde hoeveelheid chloortalidon wordt door de nieren uitgescheiden, met een gemiddelde renale plasmaklaring van 60 ml/min. De eliminatie vindt slechts voor een klein deel plaats door metabolisme en hepatische excretie in de gal. Binnen 120 uur wordt ongeveer 70% van de dosis in de urine en de faeces uitgescheiden, vooral in de onveranderde vorm. Leverinsufficiëntie Het controleren van de serumelectrolyten is in het bijzonder van belang bij ouderen, bij patiënten met ascites als gevolg van levercirrose en bij patiënten met oedeem als gevolg van nefrotisch syndroom FDA-Label Chlorthalidone tablet Mylan Chlorthalidone should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma a. informatie van Micromedex 2

3 Epitizide Section Dyta-Urese, triamtereen/epitizide capsules- SPC Absorptie F:? tmax:? Over epitizide zijn weinig gegevens bekend. Er mag worden aangenomen dat de farmacokinetiek van epitizide globaal vergelijkbaar is met die van andere thiaziden Distributie fb:? Vd:? Metabolisme M:? Lever:? Eliminatie t1/2:? HE:? RE:? Leverinsufficiëntie Daar Dyta-Urese een combinatie is van twee diuretica, moet men bedacht zijn op de mogelijkheid van verstoringen van de elektrolytenbalans wanneer men hoge doses gebruikt voor langdurige behandeling, bij patiënten met een zoutarm dieet en bij patiënten met aandoeningen die van invloed kunnen zijn op de electrolytenbalans, zoals hartinsufficiëntie, nieraandoeningen en levercirrose. Patiënten met een nierinsufficiëntie respectievelijk leverinsufficiëntie mogen niet met het middel worden behandeld zonder nauwlettende en frequente controle van de serumelektrolyten en het bloedureumgehalte. FDA-Label No label available 3

4 Hydrochloorthiazide Section Hydrochloorthiazide tableten PCH- SPC Absorptie F: 70% tmax: 4 uur De absorptie van hydrochloorthiazide, toegediend als hydrochloorthiazide tabletten, bedraagt in totaal circa 70% van de dosis. In het therapeutisch gebied is de biobeschikbaarheid en de maximale concentratie rechtevenredig met de dosis. Na continue toediening verandert de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide niet en is de gemiddelde concentratie ca. 100 ng/ml bij een dosering van 75 mg per dag dagelijks gedurende zes weken. Hydrochloorthiazide accumuleert in erytrocyten en bereikt een maximale concentratie circa 4 uur na orale toediening. Na 10 uur is de concentratie in de erythrocyten ongeveer driemaal hoger dan in plasma. Distributie fb: 40-70% Vd: 5-6 L/kg Een binding aan de plasma-eiwitten van circa 40-70% is gemeld en het schijnbaar verdelingsvolume kan worden geschat op 5-6 l/kg. Metabolisme M: 4% Lever:? Eliminatie t1/2: 9,5-13 u HE: 24% RE:60-80% Hydrochloorthiazide wordt uit plasma geëlimineerd met een eliminatiehalfwaardetijd van gemiddeld 9,5 tot 13 uur in de terminale eliminatiefase. Binnen 72 uur wordt 60-80% van een orale dosis uitgescheiden in de urine, 95% in de onveranderde vorm en ongeveer 4% als het hydrolysaat 2-amino- 4-chloor-m-benzeendisulfonamide (ACBS). Tot 24% van een orale dosis wordt in de faeces uitgescheiden en een te verwaarlozen hoeveelheid wordt via de gal uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Leverziekten hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide en gewoonlijk is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Het controleren van de serumelektrolyten is in het bijzonder van belang bij ouderen, bij patiënten met ascites als gevolg van levercirrose en bij patiënten met oedeem als gevolg van nefrotisch syndroom. FDA-Label Hydrochlorothiazide ScieGen Thiazides should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma. a. informatie van Micromedex 4

5 Indapamide Section Fludex 2,5 mg tabletten- SPC Absorptie F: 93% tmax: 1-2 u Indapamide wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (biobeschikbaarheid 93%). Piek plasmaconcentraties komen voor tussen 1 en 2 uur na een enkele dosis van 2,5 mg. Distributie fb: 79% Vd: L a 79% van het geneesmiddel is gebonden aan plasmaproteïnen. Metabolisme M: ja (±93%) Lever: ja a Eliminatie t1/2: 18 u HE: 70% RE:22% De eliminatie halfwaardetijd ligt tussen 14 en 24 uur (gemiddeld: 18 uur) Het dynamisch evenwicht wordt bereikt na 7 dagen. Herhaalde dosering heeft geen invloed op de accumulatie. De uitscheiding vindt in principe plaats via de urine (70 % van de doses) en feces (22 %) in de vorm van inactieve metabolieten. Leverinsufficiëntie Bij leverfunctiestoornissen kunnen thiazide-diuretica hepatische encefalopathie veroorzaken, met name in geval van verstoring van de elektrolytenbalans. Als dat gebeurt moet de toediening van het diureticum onmiddellijk worden gestaakt. De behandeling vormt een contra-indicatie bij patiënten met een ernstig beperkte leverfunctie. Bij oudere patiënten en patiënten met levercirrose moet het serum natrium frequenter worden gecontroleerd FDA-Label Indapamide tablets Alphapharm Indapamide, like the thiazides, should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma. Indapamide is an extensively metabolized drug with only about 7% of the total dose administered, recovered in the urine as unchanged drug during the first 48 hours after administration. The urinary elimination of C- labeled indapamide and metabolites is biphasic with a terminal half-life of excretion of total radioactivity of 26 hours a. Information from Micrmedex 5

6 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Chlorthalidone"[Mesh] OR "Hydrochlorothiazide"[Mesh] OR "Indapamide"[Mesh] OR "chlorthalidone"[tiab] OR "epithizide"[tiab] OR "hydrochlorothiazide"[tiab] OR "indapamide"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('chlortalidone'/exp OR 'epitizide'/exp OR 'hydrochlorothiazide'/exp OR 'indapamide'/exp OR 'chlortalidone':ab,ti OR 'epitizide':ab,ti OR 'hydrochlorothiazide':ab,ti OR 'indapamide':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=75 Embase: n=210 Titel en abstract gescreend (n=285) Dubbele publicaties verwijderd (n=8) Aantal exclusies (n=243) Geen cirrose (n=78) o NAFLD (n=2) o Hepatitis (n=2) o Transplantatie (n=1) o Cholestatische leverziekte (n=2) o Anders (n=71) Niet specifiek thiazide (n=89) DILI (n=8) Dierstudie (n=1) Anders (n=67) Volledige artikelen geraadpleegd (n=34) Aantal exclusies (n=31) Niet specifiek thiazide (n=5) Andere uitkomst (n=1) Niet beschikbaar (n=25) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=1 Citation tracking via Web of Science: n=x Anders: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=4) 6

7 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Design Patients Intervention McHutchison; 1989 Lieberman 1966 Steigmann; 1963 RCT for 3 days Clinical trial Follow up study Cirrhosis + ascites already treated with 160 mg/d furosemide + 40 mg/d amiloride (n=21) Cirrhosis Cirrhosis + intractable ascites (n=40) EA= ethacrynic acid, FRS= furosemide, SPL=spironolactone 50 mg/d hydrochlorothiazide SPL + hydrochlorothiazide (n=11) SPL+ EA + hydrochlorotriazide (n=2) mg hydrochlorothiazide Control Results Remarks Additional 80 mg/d furosemide SPL + EA (n=25) SPL + FRS (n=1) SPL + EA + FRS (n=1) EA (n=1) FRS (n=1) mg bendroflumethiazide mg SPL 3. + prednisone PO or hydroxyprogesterone IM A significant fall in serum sodium in group I (131 to 129 meq, p=0.03) was not observed in group II There was no significant change in renal function with hydrochlorothiazide as measured by creatinine 2 patients in group I developed a transiet fall in bloodpressure (on day 1), not requiring withdrawal 5 patients in group I and 3 in group II continued outpatient treatment with the combination of the 3 diuretics for at least 1 month without any untoward effects None of the patients developed progressive renal failure during diuresis Small but significant decreases in plasma volume and creatinine clearance occurred with diuresis, but a direct correlation between plasma volume contraction and a decrease in creatinine clearance was not apparent (r=0.36) 9 patients had relief of their ascites on a treatment including hydrochlorothiazide No side effects were noted from the prolonged use of these combinations either in the hospital cases or among the patients who were followed in the outpatient clinic. Except for 3 asymptomatic cases in whom the serum sodium determinations were reported as 123, 124 and 128 with a chloride of 78 and potassium of 2.5 meq in one of them, no other significant symptoms producing electrolyte changes were noted Abstract only (-) 7

8 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 Reference Outcome Expert opinion Rosner; 2006 Pharmacokinetic Parameters/ safety Thiazide diuretics primarily block the Na Cl cotransporter expressed at the apical membrane of the distal convoluted tubule. Thiazide diuretics are organic anions that circulate in a highly protein-bound state. As with loop diuretics, the amount reaching the tubule fluid by filtration across the glomerular basement membrane is small; the predominant route of entry into tubule fluid is by secretion via the organic anion secretory pathway in the proximal tubule. Thiazide diuretics are rapidly absorbed across the gut, reaching peak concentrations within h. The amount of administered drug that reaches the urine varies greatly, as does the half-life. The clinical effects of the differences in half-life are unclear, except in the incidence of hypokalemia, which is much more common in patients taking longer-acting drugs such as chlorthalidone. Thiazide diuretics are not commonly used as single agents in the treatment of cirrhotic ascites, largely because the increase in fractional excretion of sodium induced by these agents tends to be less than 5%. 8

9 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. McHutchison JG, Pinto PC, Reynolds TB. Hydrochlorothiazide as athird diuretic in cirrhosis with refractory ascites [Abstract]. Hepatology 1989;10: Lieberman FL, et al. Renal failure with cirrhosis. Observations on the role of diuretics. Ann Intern Med Jun 3. Steigmann F, et al. Intractable ascites in cirrhosis: its management by a multiple diuretic approach. Am J Med Sci May 4. Rosner M, et al. Management of cirrhotic ascites: Physiological basis of diuretic action. Eur J Int Med (1):8-19 9