BEOORDELINGSRAPPORT SSRIs

Transcriptie

1 BEOORDELINGSRAPPORT SSRIs Veiligheids- en doseeradvies Conclusie: Citalopram: CTP A+B+C: geen nadelige effecten bekend Escitalopram: CTP A+B+C: geen nadelige effecten bekend Fluvoxamine: CTP A+B+C: geen nadelige effecten bekend Paroxetine: CTP A+B: geen nadelige effecten bekend CTP C: onveilig Venlafaxine: CTP A+B: geen nadelige effecten bekend CTP C: onveilig Fluoxetine: CTP A: geen nadelige effecten bekend CTP B+C: onveilig Sertraline: CTP A: geen nadelige effecten bekend CTP B+C: onveilig Dapoxetine: CTP A: geen nadelige effecten bekend CTP B+C: onveilig Dosering: Citalopram: CTP A: aanpassing van de dosering is niet nodig CTP B+C: dosering met 50% verminderen Escitalopram: CTP A: aanpassing van de dosering is niet nodig CTP B+C: dosering met 50% verminderen Fluvoxamine: CTP A: aanpassing van de dosering is niet nodig CTP B: startdosering met 50% verminderen CTP C: start en maximale dosering met 50% verminderen Paroxetine: CTP A: aanpassing van de dosering is niet nodig CTP B: dosering met 50% verminderen CTP C: geen doseeradvies (onveilig) Venlafaxine: CTP A+B: dosering met 50% verminderen CTP C: geen doseeradvies (onveilig) Fluoxetine: CTP A: dosering met 50% verminderen CTP B+C: geen doseeradvies (onveilig) Sertraline: CTP A: dosering met 50% verminderen CTP B+C: geen doseeradvies (onveilig) Dapoxetine: CTP A: aanpassing van de dosering is niet nodig CTP B+C: geen doseeradvies (onveilig) Toelichting: Alle selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs) worden gemetaboliseerd in de lever en de blootstelling neemt toe met de ernst van de cirrose. Sertraline, fluoxetine en dapoxetine zijn hier het meest gevoelig voor. Bijwerkingen zijn met name dosis-gerelateerd en daarom wordt geadviseerd laag te beginnen voor de meeste SSRIs en doseringen langzaam te verhogen. Dapoxetine wordt gebruikt voor een andere indicatie, maar wordt hier wel besproken. Samenvatting van de literatuur Overwegingen Alle selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs) worden gemetaboliseerd in de lever en levercirrose heeft hier invloed op. Met betrekking tot de veiligheid werden enkele case-reports gevonden over Qt-tijd verlenging, serotonine syndroom en een gastro-intestinale bloeding. Dit was in bijna alle gevallen in combinatie met andere medicatie die hier ook voor kan zorgen en waarop al bewaakt wordt. Hieronder een overzicht van de overwegingen per SSRI. Dapoxetine wordt gebruikt voor een andere indicatie, maar wordt hier wel besproken. De farmacokinetiek van citalopram is onderzocht in negen patiënten met cirrose (Child-Pugh (CTP) A/B/C n=2//3) in één studie (bewijsniveau 3) en in een modelleringsstudie (niveau ). De klaring bleek met 33% gereduceerd en de halfwaardetijd verdubbeld. In de modelleringsstudie bleek de AUC verdubbeld in CTP B en C cirrose, maar nog niet in CTP A. Tenslotte was er nog een studie beschreven in de SPC waar de steady-state plasmaconcentratie verdubbeld was in vergelijking met gezonde controles. Citalopram werd in de farmacokinetische studie goed getolereerd, evenals in een andere studie (niveau 3) met 2 patiënten. Citalopram kan gebruikt worden bij patiënten met cirrose (geen nadelige effecten bekend). Het wordt aangeraden de dosering bij patiënten met CTP B en C te halveren. 1

2 Escitalopram werd onderzocht in een farmacokinetische studie (niveau 3) in 12 patiënten met cirrose (CTP A/B 6/6) en een modelleringsstudie (niveau ). De blootstelling nam met 50% toe bij CTP A en met 70% in CTP B in vergelijking met gezonde controles. In deze studie werd escitalopram goed getolereerd. De modelleringsstudie voorspelde een verdubbelde AUC in CTP B en C cirrose. De SPC raadt een halve dosering aan voor alle patiënten met cirrose. Wij raden dit aan bij CTP B en C cirrose, maar nog niet bij CTP A. Het wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend voor alle CTP-klassen, in overeenkomst met citalopram. Fluoxetine is gebruikt in een farmacokinetische studie (niveau 3) bij 12 patiënten met gecompenseerde cirrose. Fluoxetine heeft een niet-lineaire kinetiek en na een eenmalige dosering bleek de klaring gehalveerd in vergelijking met controles. De halfwaardetijd was in deze patiënten verdrievoudigd tot meer dan 6 dagen. De modelleringsstudie voorspelt grote veranderingen in de kinetiek in CTP B en C cirrose. De SPC raadt een lagere dosering aan of een groter doseerinterval. In een retrospectieve studie (bewijsniveau ) en in de farmacokinetische studie werd ook naar de veiligheid van fluoxetine gekeken, waarbij Qt-tijd verlenging en serotonine-syndroom optrad in combinatie met andere geneesmiddelen. Vanwege de grote voorspelde veranderingen in blootstelling in CTP B en C en de lange halfwaardetijd is het beter om fluoxetine niet te gebruiken in deze patiënten (onveilig). In CTP A cirrose kan fluoxetine gebruikt worden als de dosering gehalveerd wordt (geen nadelige effecten bekend). Drie farmacokinetische studies (niveau ) onderzochten fluvoxamine in 53 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 20/0/20, rest onbekend), evenals een modelleringsstudie (niveau ). Fluvoxamine heeft een niet-lineaire kinetiek. Na meermalig doseren waren de dalspiegels enigszins verhoogd in CTP A en 73% verhoogd in CTP C. De blootstelling verhoogde met 50% in CTP A en met 170% in CTP C. In de single-dose studie was de blootstelling 60% hoger (ernst onbekend). In de modelleringsstudie was voorspeld dat de AUC in CTP A gelijk was, CTP B 50% hoger en in CTP C verdubbeld. In de farmacokinetische studies werden enkel milde bijwerkingen gevonden (slaperigheid, misselijkheid) die relatief iets vaker voorkwamen in CTP C patiënten. Fluvoxamine wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend voor alle Child-Pugh klassen. In CTP B wordt aangeraden om met een halve startdosering te beginnen. In CTP C wordt dit ook aangeraden en daarnaast ook een halvering van de maximale dosering. Paroxetine werd in twee studies (niveau 3 en ) gebruikt door 2 patiënten met cirrose (ernst onbekend). Paroxetine heeft een niet-lineaire kinetiek. In een studie met meermalige doseringen, was de blootstelling verdubbeld in patiënten in vergelijking met gezonde controles. Dit werd ook in een modelleringsstudie voorspeld bij patiënten met CTP B, in CTP A werd een kleinere verhoging voorspeld en in CTP C werd een verhoging van meer dan 200% voorspeld. Drie studies (niveau 3 en ) onderzochten de veiligheid in 8 patiënten met cirrose. In een farmacokinetische studie werd paroxetine goed getolereerd terwijl in de multiple-dosing studie 3 patiënten stopten vanwege ernstige misselijkheid. Daarnaast waren er nog 2 case-reports met meer zeldzame bijwerkingen. Gebaseerd op de farmacokinetische studies adviseren we om geen dosisaanpassing te doen bij CTP A, terwijl bij CTP B een halvering van de gebruikelijke dosering wordt geadviseerd. Het is voor deze patiënten geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. In patiënten met CTP C wordt paroxetine niet aangeraden (onveilig) vanwege de verwachte grote farmacokinetische veranderingen en de aanwezigheid van alternatieven. Sertraline heeft een groot first-pass effect en een hoge hepatische extractie ratio. In een farmacokinetische studie (niveau ) onder 10 patiënten met cirrose (ernst onbekend) was de blootstelling verdrievoudigd. In een andere studie (niveau 3) onder 9 patiënten (CTP A en B) was de blootstelling verviervoudigd. In de modelleringsstudie werd voorspeld dat de AUC ongeveer verdubbelde in CTP A en meer dan verdubbelde in CTP B en C. Twee studies keken naar de veiligheid van sertraline in acht patiënten met cirrose (niveau 3 en ) evenals de twee farmacokinetische studies. Gastro-intestinale bijwerkingen traden op in enkele patiënten (misselijkheid, braken en diarree). In een case-report trad er een serotonine syndroom op in een CTP B patiënt na verhoging van 50 naar 100 mg per dag, zonder dat er andere serotonerge medicatie werd gebruikt. In patiënten met CTP A wordt aangeraden de gebruikelijke dosering te halveren en wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. In patiënten met CTP B en C worden grotere stijgingen in blootstelling voorspeld en gemeten en wordt het geclassificeerd als onveilig. Er werd geen farmacokinetische studie gevonden met venlafaxine. Er was wel weer de modelleringsstudie (niveau ), die een 50% verhoging in AUC voorspelt in CTP A, 200% in CTP B en 500% in CTP C. In het FDA label worden twee studies beschreven waarbij ze een gehalveerde klaring vonden in patiënten met CTP A en B. Ook beschrijven ze een 90% afname in klaring in patiënten die waarschijnlijk ernstige cirrose hadden. In een retrospectieve studie (niveau ) en een 2

3 case-report trad er Qt-tijd verlenging en serotonine syndroom op in combinatie met andere geneesmiddelen. Tenslotte waren er nog twee case-reports van respiratoir falen en een persisterende hypoglykemie in de ander. In patiënten met CTP A en B worden de aanbevelingen uit de SPC overgenomen om een halve dosering te gebruiken (geen nadelige effecten bekend). Dit is niet mogelijk bij een paniekstoornis en dus wordt hier een alternatief aanbevolen. in CTP C wordt het als onveilig geclassificeerd vanwege de grote voorspelde veranderingen en de data uit het FDA label (90% afname in klaring). Met dapoxetine is geen studie gevonden bij patiënten met cirrose. De enige data komt uit de SPC waarin een verdubbeling in blootstelling wordt beschreven in CTP B en een verdriedubbelde blootstelling in CTP C. Het wordt vaak als eenmalige dosering gegeven en wordt daarom als geen nadelige effecten bekend geclassificeerd in CTP A. In CTP B en C wordt het als onveilig geclassificeerd gebaseerd om de verhoogde blootstelling, de moeilijkheden om de dosering aan te passen en de contra-indicatie in de SPC. Farmacokinetische data Absorptie: Citalopram, escitalopram en fluoxetine worden bijna geheel geabsorbeerd (F 80%) en hebben een lage hepatische extractieratio. Dapoxetine, fluvoxamine, paroxetine en venlafaxine ondergaan een first-pass effect en hebben hierdoor een lagere biologische beschikbaarheid (F=0-55%) en een intermediaire hepatische extractieratio. Sertraline heeft de laagste biologische beschikbaarheid en een hoge hepatische extractieratio. De topspiegels van zowel paroxetine als sertraline waren beide bijna verdubbeld in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine hebben een niet-lineaire farmacokinetiek. Distributie: Dapoxetine, fluoxetine, paroxetine en sertraline zijn allen sterk eiwitgebonden (f b>90%), terwijl de resterende SSRIs een lagere eiwitbinding hebben. Alle SSRIs hebben een groot verdelingsvolume. In de studies met citalopram en fluoxetine werd een groter verdelingsvolume gevonden in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Metabolisme: Alle SSRIs worden uitgebreid in de lever gemetaboliseerd, met name door CP50- enzymen. Fluvoxamine en paroxetine hebben niet-actieve metabolieten, terwijl de metabolieten van de andere SSRIs wel actief zijn (in mindere mate). In studies waar ook de metabolieten werden gemeten, werd vaak een verminderde blootstelling aan de metaboliet gevonden en een verlaagde klaring. Eliminatie: Citalopram wordt met name hepatisch geklaard, sertraline zowel hepatisch als renaal. De resterende SSRIs worden voor het grootste deel renaal geklaard. Blootstelling: Citalopram: in een single-dose studie was de klaring met een derde verminderd in patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles en de eliminatie halfwaardetijd meer dan verdubbeld (83 vs. 37 uur). In een modelleringsstudie nam de blootstelling aan citalopram toe met de ernst van de cirrose tot een bijna verdubbelde AUC in CTP B en een meer dan verdubbelde AUC in CTP C. De SPC geeft aan dat de steady-state spiegels verdubbeld zijn in cirrose. Escitalopram: in een studie was een non-lineair mixed effect model gemaakt voor CTP A en B patiënten waarbij de AUC met 52% was gestegen in CTP A en 69% in CTP B. Een andere modelleringsstudie voorspelde een bijna verdubbelde AUC in CTP B en een meer dan verdubbelde AUC in CTP C. Fluoxetine: in een single-dose studie bij 12 patiënten met gecompenseerde cirrose was de klaring gehalveerd en de halfwaardetijd verdrievoudigd (6,6 dagen in plaats van 2,2 dagen). De klaring van de metaboliet was ook verminderd en de halfwaardetijd verdubbeld. In een modelleringsstudie was de blootstelling aan fluoxetine verdubbeld in CTP A, verviervoudigd in B en vertienvoudigd in CTP C. Fluvoxamine: drie studies onderzochten de farmacokinetiek van fluvoxamine in cirrose. In een single-dose studie was de blootstelling met 50% verhoogd en de halfwaardetijd verlengd tot 25 uur (vs. 16 uur in controles). De twee andere multiple-dose studies includeerden patiënten met CTP A en C cirrose. Blootstelling was 50% verhoogd in CTP A met 30% dalspiegels na 5 dagen. Voor CTP C patiënten was de blootstelling met 167% gestegen en de dalspiegels 30% hoger na 5 dagen. In de modelleringsstudie was de blootstelling enigszins verhoogd in CTP B en C cirrose (+2% en 59%). Paroxetine: in een single-dose studie werd een vergelijkbare kinetiek gevonden bij patiënten met cirrose. In een multiple-dose studie werd een verdubbelde blootstelling gevonden en verdubbelde top- en dalspiegels. De halfwaardetijd was verlengd van 36 uur tot 83 uur in patiënten. In de modelleringsstudie werd een verdubbelde AUC in CTP B voorspeld en een verdrievoudigde in CTP C. 3

4 Sertraline: in een single-dose studie met CTP A en B patiënten, de halfwaardetijd was verlengd van 25 u tot 82 u in de patiënten. De blootstelling van verviervoudigd. In een multiple-dosing studie waren de topspiegels en de blootstelling ongeveer verdrievoudigd in vergelijking met gezonde controles en de halfwaardetijd verlengd tot uur. Een modelleringsstudie de blootstelling nam toe met de ernst van de cirrose tot een verdubbelde AUC in CTP A en B en een verdriedubbelde blootstelling in CTP C. Venlafaxine: in twee studies in het FDA label werd een gehalveerde klaring gemeten bij CTP A en B. In drie patiënten met ernstigere cirrose was de klaring met 90% gereduceerd. Een modelleringsstudie voorspelde een verdriedubbelde AUC in CTP B en een verzesvoudigde AUC in CTP C. Dapoxetine: in de SPC staat een studie beschreven waaruit bleek dat de blootstelling aan dapoxetine en de actieve metaboliet niet veranderde bij CTP A, ongeveer verdubbelde in CTP B en verdriedubbelde in CTP C. Veiligheidsdata In tien studies werd de veiligheid van SSRIs in patiënten met cirrose onderzocht, zeven hiervan waren case-reports. Negen van de farmacokinetische studies rapporteerden ook eventuele bijwerkingen tijdens de studie. In de meeste (farmacokinetische) studies kwamen er milde bijwerkingen voor. Deze leken relatief vaker voor te komen in de patiënten met cirrose dan in de gezonde controles, waarschijnlijk verklaard door de hogere blootstelling in deze patiënten. Gastrointestinale bijwerkingen (misselijkheid en braken), duizeligheid en slaperigheid werden het vaakst gemeld. In de case-reports en case-series waren er enkele bijwerkingen die vaker voorkwamen. In drie case-reports en 1 retrospectieve studie, trad het serotonine syndroom op in zes patiënten met cirrose die een SSRI gebruikten. In bijna al deze cases werd het SSRI in combinatie met een ander serotonerg medicijn gebruikt. Uitzondering hierop was het case-report waarin sertraline (100 mg/d) alleen gebruikt werd en waarbij rechallenge met citalopram (0 mg/d) voor dezelfde reactie zorgde. Beide keren trad het op na een dosisverhoging. Een retrospectieve studie vond drie gevallen van Qt-tijdverlenging in patiënten aan een SSRI (n=2 fluoxetine, n=1 venlafaxine) ook hier weer in combinatie met een ander geneesmiddel dat Qt-tijd verlenging kan veroorzaken. Tenslotte was er een case-report waarbij een patiënt met CTP A een ernstige gastro-intestinale bloeding kreeg, waarschijnlijk door een combinatie van aspirine en paroxetine. Een verhoogd bloedingsrisico werd ook in de retrospectieve studie gevonden in een patiënt die venlafaxine en laag gedoseerd aspirine gebruikte. Twee andere case-reports vonden meer zeldzame bijwerkingen in patiënten die venlafaxine gebruikten: acuut respiratoir falen en een persistente hypoglykemie. Tenslotte was er nog een case-report waarbij een patiënt met CTP A paroxetine kreeg. Na een maand trad er verergering van de leverfunctie op met ascites, icterus en verhoogde leverfunctietesten. Na het staken van paroxetine verbeterde de patiënt.

5 CONCEPT ASSESSMENT REPORT SSRIs 1. Data from the product information Citalopram Section Cipramil 20 mg filmomhulde tabletten- SmPC Absorption F: 80% tmax: 3 h Citalopram wordt na orale toediening snel geabsorbeerd: de maximale plasmaconcentratie wordt gemiddeld bereikt 3 uur na inname van een tablet. De absorptie is onafhankelijk van eventuele voedselinname. De biologische beschikbaarheid is ca. 80% na inname van een tablet. De biologische beschikbaarheid van de druppelvloeistof (Cipramil 0 mg/ml, RVG 22687) is ca. 25% hoger in vergelijking met tabletten. Distribution fb: <80% Vd: L/kg Het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt l/kg. De plasmaeiwitbinding van citalopram en haar metabolieten bedraagt minder dan 80%. Metabolism M: <77% Active? yes Lever: CYP2C19, CYP3A, CYP2D6 Citalopram wordt gemetaboliseerd tot het actieve demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopramn-oxide en het gedeamineerde propionzuurderivaat. Alle metabolieten zijn, evenals citalopram, selectieve serotonineheropnameremmers, zij het in mindere mate. Onveranderd citalopram is de meest voorkomende vorm in het plasma. De concentraties van demethylcitalopram, didemethylcitalopram zijn respectievelijk ongeveer 30-50% en 5-10%. De biotransformatie van citalopram tot demethylcitalopram vindt plaats door CYP2C19 (ongeveer 38%), CYP3A (ongeveer 31%) en CYP2D6 (ongeveer 31%). Elimination t1/2: 1.5 days HE: 85% RE: 15% De plasma-halfwaardetijd (t 1/2)is ongeveer 1½ dag. De plasmaklaring na systemische toediening (Cls) is ongeveer 0,3-0, l/min. en de plasmaklaring na orale toediening (Cloral) is ongeveer 0, l/min. Citalopram wordt voornamelijk via de lever (85%), maar gedeeltelijk (15%) ook via de nieren uitgescheiden. Van de toegediende hoeveelheid citalopram wordt 12-23% onveranderd in de urine uitgescheiden. De hepatische klaring is ongeveer 0,3 l/min. en de renale klaring is 0,05-0,08 l/min. Hepatic impairment Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 10 mg per dag aanbevolen voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg per dag. Er wordt geadviseerd voorzichtigheid te betrachten en extra behoedzaam te zijn bij het verhogen van de dosering bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. De eliminatie van citalopram verloopt trager bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. De plasmahalfwaardetijd van citalopram is ongeveer tweemaal zo lang en de steady-state plasmaconcentratie is ongeveer tweemaal zo hoog in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. FDA-Label citalopram tablet, film coated Apotex Corp. Citalopram oral clearance was reduced by 37% and half-life was doubled in patients with reduced hepatic function compared to normal subjects. 20 mg/day is the maximum recommended dose for hepatically impaired patients, due to the risk of QT prolongation. 5

6 Dapoxetine Section Priligy 30 mg filmomhulde tabletten - SPC Absorption F: 2% [15-76%] tmax: 1-2 h Dapoxetine wordt snel geabsorbeerd met maximale plasmaconcentraties die optreden ongeveer 1-2 uur na inname van de tablet. De absolute biologische beschikbaarheid is 2% (bereik: 15 76%), en dosisafhankelijke toenames in blootstelling (AUC en C max) werden waargenomen tussen de 30 en 60 mg sterktes. Na meervoudige doses verhoogden de AUC-waarden voor zowel dapoxetine als zijn actieve metaboliet desmethyldapoxetine (DED) met ongeveer 50% in vergelijking met AUC-waarden na enkelvoudige doses. Distribution fb: >99% Vd: 162 L In vitro wordt meer dan 99% van dapoxetine gebonden aan menselijke serumeiwitten. De actieve metaboliet desmethyldapoxetine (DED) wordt voor 98,5% aan eiwit gebonden. Dapoxetine heeft een gemiddeld steady-state distributievolume van 162 l. Metabolism M: ++ Lever: CYP2D6, CYP3A and FMO1 In vitro studies geven aan dat dapoxetine wordt geklaard door meerdere enzymsystemen in de lever en de nieren, voornamelijk CYP2D6, CYP3A en flavinemono-oxygenase (FMO1). Na orale inname van 1C-dapoxetine, werd dapoxetine uitgebreid omgezet tot meerdere metabolieten, voornamelijk via de volgende omzettingsroutes: N-oxidatie, N-demethylering, naftylhydroxylering, glucuronidering en zwavelbinding. Er was bewijs voor een presystemisch first-passmetabolisme na orale toediening. Intact dapoxetine en dapoxetine-n-oxide waren de belangrijkste vormen die in het plasma circuleerden. In vitro bindings- en transporterstudies laten zien dat dapoxetine-n-oxide inactief is. Verdere metabolieten, waaronder desmethyldapoxetine en didesmethyldapoxetine, nemen minder dan 3% van de totale circulerende geneesmiddelgerelateerde verbindingen in het plasma voor hun rekening. In vitro bindingsstudies laten zien dat DED even krachtig is als dapoxetine en dat didesmethyldapoxetine ongeveer 50% van de kracht van dapoxetine heeft. De blootstellingen aan ongebonden DED zijn resp. ongeveer 50% en 23% van de blootstelling aan ongebonden dapoxetine Elimination t1/2: 19 h HE: RE:++ De metabolieten van dapoxetine werden voornamelijk als conjugaten via de urine geëlimineerd. Onveranderde actieve stof werd niet in de urine gedetecteerd. Na orale toediening heeft dapoxetine een initiële (dispositie) halfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur, met plasmaconcentraties van minder dan 5% van de piekconcentraties op 2 uur na toediening en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 19 uur. De terminale halfwaardetijd van DED is ongeveer 19 uur. Hepatic impairment Priligy is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B en C). Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie was de Cmax van ongebonden dapoxetine met 28% verlaagd en de AUC van ongebonden dapoxetine bleef onveranderd. De Cmax en de AUC van de ongebonden actieve fractie (de som van de blootstellingen aan ongebonden dapoxetine en desmethyldapoxetine) waren met respectievelijk 30% en 5% afgenomen. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie was de Cmax van ongebonden dapoxetine in wezen onveranderd (3% verlaagd) en de AUC van ongebonden dapoxetine met 66% toegenomen. De Cmax van de ongebonden actieve fractie was niet wezenlijk veranderd, de AUC was verdubbeld. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie was de Cmax van ongebonden dapoxetine afgenomen met 2%, maar de AUC van ongebonden dapoxetine was met ongeveer 223% toegenomen. De Cmax en de AUC van de actieve fractie waren in dezelfde mate veranderd. FDA-Label not licensed in the USA 6

7 Escitalopram Section Citraplax 20 mg/ml, druppels voor oraal gebruik, oplossing - SPC Absorption F: 80% tmax: h Gemiddelde tijd tot maximale concentratie (gemiddelde Tmax) is uur na multiple dosering). De absolute biobeschikbaarheid is, net als bij racemische citalopram, naar verwachting ongeveer 80%. Distribution fb: 80% Vd: L/kg Het blijkbare volume van distributie (Vd,β/F) na orale toediening is ongeveer12 tot 26 l/kg. De plasma-eiwitbinding is onder 80% voor escitalopram en zijn belangrijkste metabolieten Metabolism M: ++ Active? yes Lever: CYP2C19, (CYP3A + CYP2D6) Escitalopram wordt gemetaboliseerd in de lever naar de gedemethyleerde en gedidemethyleerde metabolieten. Beiden zijn farmacologisch actief. Mogelijk wordt het stikstof geoxideerd en vormt zo de N-oxide metaboliet. Zowel de moederstof als metabolieten worden gedeeltelijk uitgescheiden als glucoronides. Na meervoudige dosering zijn de gemiddelde concentraties van de demethyl- en didemethylmetabolieten meestal respectievelijk 28-31% en < 5% van de escitalopramconcentratie. Biotransformatie van escitalopram naar de gedemethyleerde metaboliet wordt hoofdzakelijk gemedieerd door CYP2C19. Enige bijdrage van de enzymen CYP3A en CYP2D6 is mogelijk. Elimination t1/2: 30 h HE: + RE:++ De eliminatie halfwaardetijd (t½β) na meervoudige dosering is ongeveer 30 uur en de orale plasmaklaring (Cloral) is ongeveer 0,6 l/min. De belangrijkste metabolieten hebben een significant langere halfwaardetijd. Aangenomen wordt dat escitalopram en zijn belangrijkste metabolieten geëlimineerd worden door zowel de hepatische (metabole) als de renale routes, waarbij het grootste deel van de dosis wordt uitgescheiden als metabolieten in de urine. Hepatic impairment Gedurende de eerste twee weken van de behandeling wordt een aanvangsdosis van 5 mg (5 druppels) per dag aanbevolen bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt kan de dosis verhoogd worden naar 10 mg (10 druppels) dagelijks. Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie wordt voorzichtigheid en extra zorgvuldige dosis titratie geadviseerd. Het maken van een ECG wordt aanbevolen in het geval van een overdosering, bij patiënten met congestief hartfalen/bradyaritmieën, bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval verlengen en bij patiënten met een veranderd metabolisme, bijvoorbeeld een leverfunctiestoornis. Bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child Pugh Criteria A en B), is de halfwaardetijd van escitalopram ongeveer tweemaal zo lang en was de blootstelling 60% hoger dan bij personen met een normale leverfunctie FDA-Label escitalopram oxalate solution Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. In subjects with hepatic impairment, clearance of racemic citalopram was decreased and plasma concentrations were increased. The recommended dose of escitalopram oral solution in hepatically impaired patients is 10 mg/day Citalopram oral clearance was reduced by 37% and half-life was doubled in patients with reduced hepatic function compared to normal subjects. 7

8 Fluoxetine Section Prozac 20 mg dispergeerbare tabletten - SPC Absorption F: tmax: 6-8 h Fluoxetine wordt na orale toediening goed vanuit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Distribution fb: 95% Vd: 20-0 L/kg Fluoxetine is extensief gebonden aan plasma-eiwitten (ca. 95%) en wordt breed gedistribueerd (distributievolume: 20-0 l/kg). Na enkele weken behandeling worden steady-state plasmaconcentraties bereikt. Na langdurige medicatie zijn de steady-state concentraties gelijk aan de concentraties die na tot 5 weken worden waargenomen. Metabolism M: ++ Lever: CYP2D6 Fluoxetine heeft een niet-lineair farmacokinetisch profiel met het effect van de eerste leverpassage. De maximale plasmaconcentratie wordt in het algemeen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Fluoxetine wordt extensief gemetaboliseerd door het polymorfe enzym CYP2D6. Fluoxetine wordt primair door de lever gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet norfluoxetine (demethylfluoxetine), door demethylering Elimination t1/2: -6 days HE: RE: 60% De eliminatiehalfwaardetijd van fluoxetine is tot 6 dagen en die van norfluoxetine bedraagt tot 16 dagen. Deze lange halfwaardetijden zijn bepalend voor het voortduren van de werkzaamheid van het middel gedurende 5-6 weken na beëindiging. De uitscheiding geschiedt voornamelijk (ca. 60%) via de nieren. Hepatic impairment Men dient een lagere of minder frequente dosis (bijv. om de dag 20 mg) te overwegen bij patiënten met leverfunctiestoornissen of bij patiënten bij wie gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen het risico van interactie met Prozac in zich bergt. Fluoxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en wordt door de nieren uitgescheiden. Bij patiënten met een significante leverdysfunctie wordt een lagere dosering, bijvoorbeeld toediening om de dag, aanbevolen. In geval van leverinsufficiëntie (alcoholische cirrose) worden de halfwaardetijden van fluoxetine en norfluoxetine verlengd tot respectievelijk 7 en 12 dagen. Een lagere of minder frequente dosering moet dan worden overwogen. FDA-Label fluoxetine capsules McKesson Packaging Services Business Unit of McKesson Corporation As with many other medications, a lower or less frequent dosage should be used in patients with hepatic impairment. In subjects with cirrhosis of the liver, the clearances of fluoxetine and its active metabolite, norfluoxetine, were decreased, thus increasing the elimination half-lives of these substances. A lower or less frequent dose of fluoxetine should be used in patients with cirrhosis. Caution is advised when using fluoxetine in patients with diseases or conditions that could affect its metabolism. 8

9 Fluvoxamine Section Fevarin 50, filmomhulde tabletten - SPC Absorption F: 53% tmax: 3-8 h Na orale toediening wordt fluvoxamine volledig opgenomen. Binnen 3-8 uur na toediening worden maximale plasmaspiegels bereikt. Door het first-pass metabolisme is de absolute biologische beschikbaarheid 53%. De farmacokinetische eigenschappen van fluvoxamine worden niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel. Distribution fb: 80% Vd: 25 L/kg In vitro is de plasma-eiwitbinding van fluvoxamine 80%. Het distributievolume bij mensen is 25 l/kg. Metabolism M: ++ Active? no Liver: yes Fluvoxamine wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever. Bij gelijkblijvende dosering wordt na 10-1 dagen een constante plasmaspiegel bereikt. Fluvoxamine wordt in de lever, voornamelijk via oxidatieve demethylering, omgezet in tenminste 9 metabolieten, die door de nieren worden uitgescheiden. De twee belangrijkste metabolieten vertonen een verwaarloosbare farmacologische activiteit. Van de overige metabolieten is niet te verwachten dat ze farmacologisch actief zijn. Fluvoxamine vertoont een lineaire farmacokinetiek na toediening van een enkelvoudige dosis. De steady-state plasmaspiegels zijn hoger dan berekend op grond van de gegevens na enkelvoudige dosering en deze onevenredige toename is meer uitgesproken bij hogere dagelijkse doseringen. Elimination t1/2: h HE: RE: ++ De gemiddelde plasmahalfwaardetijd is ongeveer uur na een enkelvoudige dosis en iets langer (17-22 uur) na meervoudige dosering. Hepatic impairment Bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie dient de behandeling met een lage dosis onder zorgvuldige begeleiding te worden begonnen. Het metabolisme van fluvoxamine is verminderd bij patiënten met leverinsufficiëntie. FDA-Label fluvoxamine maleate tablet, film coated Synthon Pharmaceuticals, Inc A cross study comparison (healthy subjects vs. patients with hepatic dysfunction) suggested a 30% decrease in fluvoxamine clearance in association with hepatic dysfunction. Elderly patients and those with hepatic impairment have been observed to have a decreased clearance of fluvoxamine maleate. Consequently, it may be appropriate to modify the initial dose and the subsequent dose titration for these patient groups. 9

10 Paroxetine Section Seroxat 20 mg tablet, filmomhulde tabletten- SPC Absorption F: 50% tmax: 5 h Paroxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en ondergaat firstpass metabolisme. Gedeeltelijke verzadiging van het first-pass effect en verminderde plasmaklaring treden op als de belasting op het lichaam toeneemt met hogere enkelvoudige of meervoudige dosering. Dit leidt tot disproportionele toename van de plasmaconcentraties paroxetine en daardoor zijn de farmacokinetische parameters niet constant, wat leidt tot non-lineaire kinetiek. De non-lineariteit is echter in het algemeen klein en blijft beperkt tot die proefpersonen die lage plasmaspiegels bereiken bij lage doseringen. Steady state systemische spiegels worden bereikt 7 tot 1 dagen na het begin van de behandeling. Distribution fb: 95% Vd: ++ Paroxetine wordt sterk gedistribueerd in het weefsel en farmacokinetische berekeningen geven aan dat slechts 1% van de paroxetine in het lichaam in het plasma zit. Ongeveer 95% van de aanwezige paroxetine is eiwitgebonden bij therapeutische concentraties. Er is geen correlatie gevonden tussen de plasmaconcentraties paroxetine en het klinisch effect (bijwerkingen en werkzaamheid). Metabolism M: >90% Active? no Lever: partly by CP2D6 De hoofdmetabolieten van paroxetine zijn polair en geconjugeerde producten van oxidatie en methylering die direct geklaard worden. Gelet op hun relatief lage farmacologische activiteit is het zeer onwaarschijnlijk dat zij bijdragen aan de therapeutische effecten van paroxetine. Het metabolisme compromitteert de selectieve werking van paroxetine op de neuronale 5-HT opname niet. Elimination t1/2: 1 day HE: 36% RE: 6% De uitscheiding van onveranderd paroxetine in de urine is over het algemeen minder dan 2% terwijl die van de metabolieten ongeveer 6% van de dosering is. Ongeveer 36% van de dosering wordt uitgescheiden in de feces, vermoedelijk via de gal, waarvan onveranderd paroxetine minder dan 1% van de dosering bedraagt. De eliminatie van paroxetine geschiedt dus vrijwel geheel door metabolisme. De metabolietenexcretie kent twee fasen en is in eerste instantie het resultaat van het first-pass metabolisme en wordt vervolgens geregeld door systemische eliminatie van paroxetine. De eliminatie halfwaardetijd is variabel maar is in het algemeen één dag. Hepatic impairment Verhoogde plasmaconcentraties van paroxetine treden op bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30 ml/min) of bij personen met een leverfunctiestoornis FDA-Label paroxetine hydrochloride hemihydrate tablet, film coated Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc Increased plasma concentrations of paroxetine occur in subjects with renal and hepatic impairment. Patients with hepatic functional impairment had about a 2-fold increase in plasma concentrations (AUC, C max). The initial dosage should therefore be reduced in patients with severe renal or hepatic impairment, and upward titration, if necessary, should be at increased intervals. The recommended initial dose is 10 mg/day for elderly patients, debilitated patients, and/or patients with severe renal or hepatic impairment. Increases may be made if indicated. Dosage should not exceed 0 mg/day. 10

11 Sertraline Section Zoloft 25, filmomhulde tabletten 25 mg- SPC Absorption F: tmax:.5 8. h Na orale toediening van eenmaal daagse dosering van 50 tot 200 mg sertraline aan de mens, ontstaan maximale plasmaconcentraties van sertraline na,5 tot 8, uur na de dagelijkse toediening van het geneesmiddel. Distribution fb: 98% Vd: Ongeveer 98 % van het circulerende geneesmiddel is gebonden aan plasmaeiwitten. Metabolism M: ++ Active:? Liver: yes, CYP3a, CYP2C19, CYP2B6 Sertraline ondergaat uitgebreid first-pass levermetabolisme. Gebaseerd op klinische en op in-vitro gegevens kan geconcludeerd worden dat sertraline gemetaboliseerd wordt via verschillende wegen, waaronder CYP3A, CYP2C19 en CYP2B6. Sertraline en zijn belangrijkste metaboliet desmethylsertraline zijn in-vitro ook substraat van P-glycoproteïne. Elimination t1/2: 26 h HE: + RE:+ De gemiddelde halfwaardetijd van sertraline is ongeveer 26 uur (bereik uur). In overeenstemming met de terminale eliminatiehalfwaardetijd is er een ongeveer tweevoudige accumulatie tot aan steady state concentraties, die na een week van eenmaal daagse dosering bereikt worden. De halfwaardetijd van N-desmethylsertraline ligt in het bereik van 62 tot 10 uur. Sertraline en N- desmethylsertraline worden beide uitgebreid gemetaboliseerd in de mens en de resulterende metabolieten worden in gelijke hoeveelheden in de feces en de urine uitgescheiden. Slechts een kleine hoeveelheid (<0,2%) wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Hepatic impairment Het gebruik van sertraline bij patiënten met leveraandoeningen dient voorzichtig te geschieden. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen dient een lagere of minder frequente dosis te worden gebruikt. Sertraline dient niet gebruikt te worden in geval van ernstige leverfunctiestoornis aangezien hiervoor geen klinische gegevens beschikbaar zijn. Sertraline wordt grotendeels door de lever gemetaboliseerd. In een farmacokinetische studie met herhaalde doses sertraline bij patiënten met een lichte, stabiele cirrose werd een, in vergelijking met normale individuen, verlengde halfwaardetijd en een ongeveer drie keer zo grote AUC en C max gezien. Er werden geen significante verschillen in de plasma-eiwitbinding tussen de twee groepen waargenomen. Het gebruik van sertraline bij patiënten met leverziekte dient voorzichtig te geschieden. Indien sertraline wordt toegediend aan patiënten met leverinsufficiëntie dient een lagere of minder frequente dosis te worden overwogen. Sertraline dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen FDA-Label sertraline hydrochloride tablet, film coated West- Ward Pharmaceutical Corp As might be predicted from its primary site of metabolism, liver impairment can affect the elimination of sertraline. In patients with chronic mild liver impairment (N=10, 8 patients with Child-Pugh scores of 5 to 6 and 2 patients with Child-Pugh scores of 7 to 8) who received 50 mg sertraline per day maintained for 21 days, sertraline clearance was reduced, resulting in approximately 3-fold greater exposure compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment (N=10). The exposure to desmethylsertraline was approximately 2-fold greater compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment. There were no significant differences in plasma protein binding observed between the two groups. The effects of sertraline in patients with moderate and severe hepatic impairment have not been studied. The results suggest that the use of sertraline in patients with liver disease must be approached with caution. If sertraline is administered to patients with liver impairment, a lower or less frequent dose should be used 11

12 Venlafaxine Section Efexor XR 37,5, capsules met verlengde afgifte, hard, 37,5 mg- SPC Absorption F: 0-5% tmax: 2-3 h Na een enkele orale dosis van venlafaxine directe afgifte, wordt ten minste 92% geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is 0% tot 5% als gevolg van presystemisch metabolisme. Na toediening van venlafaxine directe afgifte, treden piekplasmaconcentraties van venlafaxine en ODV binnen respectievelijk 2 tot 3 uur op. Na toediening van venlafaxine capsules met verlengde afgifte, worden piekplasmaconcentraties van venlafaxine en ODV binnen respectievelijk 5,5 en 9 uur bereikt. Distribution fb: Vd: Venlafaxine en ODV worden in therapeutische concentraties minimaal aan humane plasma-eiwitten gebonden (27% en 30%, respectievelijk). Het verdelingsvolume van venlafaxine op steady-state is,±1,6 l/kg na intraveneuze toediening. Metabolism M: Lever: Venlafaxine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk tot de werkzame metaboliet O-desmethylvenlafaxine (ODV). Na absorptie ondergaat venlafaxine een uitgebreide metabolisatie in de lever. In vitro en in vivo onderzoek wijst uit dat venlafaxine tot zijn belangrijkste werkzame metaboliet ODV wordt gebiotransformeerd door CYP2D6. In vitro en in vivo onderzoek wijst uit dat venlafaxine tot een minder werkzame metaboliet, N-desmethylvenlafaxine, wordt gemetaboliseerd door CYP3A Elimination t1/2: HE: RE: Venlafaxine en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de nieren. Circa 87% van een dosis venlafaxine komt binnen 8 uur in de urine terecht als onveranderd venlafaxine (5%), ongeconjugeerd ODV (29%), geconjugeerd ODV (26%) of andere ondergeschikte niet-werkzame metabolieten (27%). De gemiddelde ± SD steady-state plasmaklaring van venlafaxine en ODV zijn respectievelijk 1,3±0,6 l/u/kg en 0,±0,2 l/u/kg. Hepatic impairment Bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie dient over het algemeen een dosisverlaging van 50% overwogen te worden. Echter, vanwege inter-individuele variabiliteit in de klaring kan individualisering van de dosering gewenst zijn. Er zijn beperkte gegevens van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid dient te worden betracht en een dosisvermindering van meer dan 50% dient in overweging genomen te worden. Het potentiële voordeel dient te worden afgewogen tegen het risico van de behandeling voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Bij personen met Child-Pugh A (lichte leverinsufficiëntie) en Child-Pugh B (matige leverinsufficiëntie) werden, in vergelijking tot normale personen, de venlafaxine- en ODV-halfwaardetijden verlengd. Zowel de orale klaring van venlafaxine als die van ODV werden verminderd. Er werd een grote mate van interpersoonlijke variabiliteit waargenomen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie FDA-Label venlafaxine hydrochloride tablet Aurobindo Pharma Limited In 9 subjects with hepatic cirrhosis, the pharmacokinetic disposition of both venlafaxine and ODV was significantly altered after oral administration of venlafaxine. Venlafaxine elimination half-life was prolonged by about 30%, and clearance decreased by about 50% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. ODV elimination half-life was prolonged by about 60% and clearance decreased by about 30% in cirrhotic subjects compared to normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Three patients with more severe cirrhosis had a more substantial decrease in venlafaxine clearance (about 90%) compared to normal subjects. In a second study, venlafaxine was administered orally and intravenously in normal (n = 21) subjects, and in Child-Pugh A (n = 8) and Child-Pugh B (n = 11) subjects (mildly and moderately impaired, respectively). Venlafaxine oral bioavailability was increased 2 to 3 fold, oral elimination half-life was approximately twice as long and oral clearance was reduced by more than half, compared to normal subjects. In hepatically impaired subjects, ODV oral elimination half-life was prolonged by about 0%, while oral clearance for ODV was similar to that for normal subjects. A large degree of intersubject variability was noted. Given the decrease in clearance and increase in elimination half-life for both venlafaxine and ODV that is observed in patients with hepatic cirrhosis and mild and moderate hepatic impairment compared to normal subjects, it is recommended that the total daily dose be reduced by 50% in patients with mild to moderate hepatic impairment. Since there was much individual variability in clearance between subjects with cirrhosis, it may be necessary to reduce the dose even more than 50%, and individualization of dosing may be desirable in some patients. 12

13 2. Literature study Search strategy Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[tiab] OR "hepatic impairment"[tiab] OR liver impairment [tiab] OR hepatic dysfunction [tiab] OR liver dysfunction [tiab] OR hepatic insufficiency [tiab] OR liver insufficiency [tiab]) AND ("Citalopram"[Mesh] OR "dapoxetine" [Supplementary Concept] OR "Fluoxetine"[Mesh] OR "Fluvoxamine"[Mesh] OR "Paroxetine"[Mesh] OR "Sertraline"[Mesh] OR "Venlafaxine Hydrochloride"[Mesh] OR "citalopram"[tiab] OR "dapoxetine" [tiab] OR escitalopram [tiab] OR "fluoxetine"[tiab] OR "fluvoxamine"[tiab] OR paroxetine [tiab] OR "sertraline"[tiab] OR "venlafaxine"[tiab]) NOT ("animals"[mesh Terms] NOT "humans"[mesh Terms]) Embase 'liver cirrhosis'/exp OR 'liver cirrhosis' OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti) AND ('citalopram'/exp OR 'citalopram' OR 'dapoxetine'/exp OR 'dapoxetine' OR 'escitalopram'/exp OR 'escitalopram' OR 'fluoxetine'/exp OR 'fluoxetine' OR 'fluvoxamine'/exp OR 'fluvoxamine' OR 'paroxetine'/exp OR 'paroxetine' OR 'sertraline'/exp OR 'sertraline' OR 'venlafaxine'/exp OR 'venlafaxine' OR 'citalopram':ab,ti OR 'dapoxetine':ab,ti OR 'escitalopram':ab,ti OR 'fluoxetine':ab,ti OR 'fluvoxamine':ab,ti OR 'paroxetine':ab,ti OR 'sertraline':ab,ti OR 'venlafaxine':ab,ti) AND [humans]/lim Flowchart Records found in databases Pubmed: n=7 Embase: n=270 Title and abstract screened (n=3) Removal of dublicate records (n=23) Excluded records (n=267) No cirrhosis (n=110) o NAFLD (n=2) o Auto immune disease (n=1) o Hepatitis (n=28) o Transplantation (n=6) o Cholestatic disease (n=3) o Other (n=30) No SSRI (n=72) DILI (n=23) Animal study (n=1) Molecular level (n=1) Other (n=60) Complete study screened (n=5) Excluded records (n=22) Not specifically SSRI (n=3) Not specifically cirrhosis (n=9) Other outcome (n=) Other (n=6) Additional records found References: n=2 Citation tracking via Web of Science: n=0 Included studies (n=3) 13

14 3. Summary tables of literature Pharmacokinetic data Level of Referenc evidence e CITALOPRAM 3 Joffe; 1997 ESCITALOPRAM 3 FLUOXETINE Areberg; 2006 Design Single dose NON- MEM PK modeling Intervention 20 mg citalopram PO (also IV in controls) Single dose 20 mg escitalopram Results Healthy controls Cirrhotic patients CTP A CTP B CTP C Remarks n=12 n= 2 n= n= 3 Citalopram was well tolerated and no serious AEs were Cmax (nmol/l) 122 (22) 51 (1) Ratio 0.2 reported. Pharmacokinetic changes tmax (h; range) (2) 2.6 (1.) were poorly correlated to t1/2 (h) 36.8 (3.7) 83. (21.9)*** measures of organ function Cloral (l.h/kg) 0.33 (0.07) 0.21 (0.0)*** The authors suggest a lower ClR (l.h/kg) 0.05 (0.01) 0.07 (0.0) dosage may be appropriate Vz/F (L/kg) 17. (2.2) 2. (5.7)*** Authors state that peak Ae (% of dose) 9.9 (2.0) 21.5 (12.1) plasma concentration was not DCT Ae (% dose) 5.0 (1.5).6 (3.0)*** different? DDCT Ae (% dose) 0.9 (0.5) 1.7 (1.8)** n= 6 n= 6 n= 6 CL/F (L/h) 25.2± ± ±6.9 AUC (nm/h) 2590± ± ±162 0 ratio Escitalopram was tolerated well, no serious AEs were reported. Most AEs were gastrointestinal of origin and were transient and either mild or moderate in intensity. CYP2C19 activity was a better predictor or clearance than CTP class n= 12 n= 12 (compensated) 1 patient vomited shortly after administration, his data Cl (ml/min/kg) 9.6±6.9.2±2.3** were excluded. No other AEs occurred V (L/kg) 35±21 51±9 After about 1 week 0 (n=6) t1/2 norfluoxetine levels were Schenker; Single or 60 mg (days) 2.2± ±.9*** 3 higher in patients 1988 dose (n=6) fb (%) 90.9± ±1.3 No substantial correlation fluoxetine between hepatic function MET - Cl (ml/min/kg) 2.0± ±0.2* tests and PK parameters was MET - V (L/kg) 2±6.2 36±11*** found A reduction of 50% in dose is MET - t1/2 (days) 6.±2.5 12±2.3*** recommended Results are expressed as mean±sd. AE=adverse event, MET=norfluoxetine, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. * p<0.05 vs. healthy controls, ** p<0.01 vs. healthy controls, *** p<0.005 vs. healthy controls 1

15 Level of evidence FLUVOXAMINE Reference van Harten; 1993 Orlando; 2006 Orlando; 200 Design historically controlled trial Multiple dosing during 5 days Multiple dosing during days Intervention Single dose 100 mg fluvoxamine 50 mg fluvoxamine BID 100 mg fluvoxamin OD Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=12 n=13 fluvoxamine was well Cmax (µg/ml) 36 (31-3) 39 (31-8) Ratio 1.08 AUC(0- ) (ng.h/ml) 860 (6-118) 1338 ( ) Ratio 1.56 tmax (h) a 6 (-12) t1/2 (h) b 16±5 2.7±10.6 CL/F (L/h) 5.8 ( ) CTP A n=10 CTP C n=10 CMIN,SS (ng/ml) 75 ±26 95±0 130±2** ratio n=10 n=10 AUC0-1 h (ng.h/ml) 866± ± ±790* ratio tolerated in the patients. reported AEs: dry mouth (n=2), lassitude (n=3) and daytime drowsiness (n=2). BSP elimination rate and total bilirubin correlated with half-life Other outcome (-) AEs (fatigue, drowsiness, nausea) were somewhat more frequent in patients with CTP C. However, these were always moderate in severity, and none stopped because of AEs Other outcome (-) AUC until 1 hours Reported AEs (tiredness, drowsiness, nausea) were always moderate in severity, and somewhat more frequent in CTP C patients Results are expressed as mean (95%CI) [van Harten] or as mean±sd [Orlando]. AE=adverse event, BSP=bromosulphophthalein sodium test; test for degree of impairment of liver function, MET=desmethylsertraline, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. median (range), b. mean±sd 15

16 Level of evidence PAROXETINE 3 Reference Dalhoff; 1991 Krastev; 1989 Design Intervention Multipedose study for 1 days Single dose 30 mg paroxetine (controls + 2 patients) 20 mg in rest of patients 20 mg paroxetine Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=6 n=12 15 patients started, but 3 left the study after one day due AUC0-2h 5.6± ±6.6 to nausea. All patients except (ng.h/ml.mg) 1 experienced AEs. Most Ratio 1.96 frequently: transient nausea, lasting up to 3 days. There Cmax,SS (ng/ml/mg) 2.8±0.86.9±2.18 was no correlation found with Ratio 1.81 Cmax,SS. Tiredness was the second most frequent AE CMIN,SS (ng/ml/mg) 1.3± ±1.9 No correlation was found Ratio 2.2 between PK and hepatic function markers (APC and t1/2 (h) 36±20 83±82 GEC) Ae (mg/day) 0.50± ±0.52 n=12 None of the patients showed any AEs during the study Cmax (ng/ml).3 ( ) Compared to data from AUC (ng.h/ml) 16.2 ( ) [n=8] healthy controls in literature: data in cirrhotic patients was tmax (h; range) 2.8 ( ) comparable t1/2 (h) 18.8 ( ) [n=8] Ae (% of dose) 0.37 ( ) Results are expressed as mean±sd [Dalhoff] or as mean (range) [Krastev]. AE=adverse event, Ae= urinary excreation. APC=anitpyrine clearance, GEC=galactose elimination capacity, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls].] 16

17 Level of evidence SERTRALINE 3 Reference Demolis; 1996 Wilner; 1996 Design Single dose Intervention Multipledosing 100 mg sertraline PO 50 mg sertraline OD for 15 days Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=10 n= 9 (CTP A and B) correlation was observed Cmax (ng/ml) 20.6 [ ] 35.2 [ ]* between plasma concentration and serum Ratio 1.71 albumin and bilirubin concentration. AUC (ng.h/ml) 56 [ ] 2166 [35 386]* 1 patient and 1 control Ratio 3.97 experienced nausea of tmax (h; range) 6 [ 6] [2 6] moderate severity after 1 h, t1/2 (h) 25. [ ] 81.7 [ ]* followed by vomiting in the control. Another cirrhotic MET Cmax (ng/ml) 11.2 [ ] 7.9 [ ]* patient also vomited Ratio 0.71 Authors: start with 50 mg therapy, and adjust at least MET- tmax (h) 6 [6 10] 168 [96 216]* 15 days pass n=10 n= 10 abstract, no numbers (-) Cmax (ng/ml) there were no serious or untoward AEs observed Ratio 3 AUC0-2h (ng.h/ml) Ratio 3 t1/2 (h) fb (%) Results are expressed as mean (95%CI) [van Harten], mean±sd [Orland] or as median (95%CI) [Demolis]. AE=adverse event, BSP=bromosulphophthalein sodium test; test for degree of impairment of liver function, MET=desmethylsertraline, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. median (range), b. mean±sd 17