Beoordelingsrapport sterke opioïden

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport sterke opioïden Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Fentanyl CTP A+B: CTP C: veilig, start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig geen nadelige effecten bekend, start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig Buprenorfine CTP A: CTP B+C: Morfine CTP A: CTP B: CTP C: Oxycodon CTP A+B: CTP C: Remifentanil CTP A+B+C: Sufentanil: CTP A+B+C: Alfentanil: CTP A +B: CTP C: Pethidine CTP A+B: CTP C: Piritramide CTP A+B+C: geen nadelige effecten bekend, geen dosisaanpassing nodig geen nadelige effecten bekend, start met een halve begindosering en verhoog voorzichtig geen nadelige effecten bekend PO: start met halve begindosering, IV: geen dosisaanpassing PO: start met halve begindosering, IV: verdubbel het doseerinterval PO: start met ¼ begindosering, IV: verdubbel het doseerinterval geen nadelige effecten bekend, start met een halve begindosering geen nadelige effecten bekend, start met een halve begindosering en verdubbel het doseerinterval geen nadelige effecten bekend, geen dosisaanpassing nodig geen nadelige effecten bekend, geen dosisaanpassing nodig geen nadelige effecten bekend, doseren op geleide van effect/bijwerkingen onbekend, doseren op geleide van effect/bijwerkingen geen nadelige effecten bekend, aanpassing van de dosering is niet nodig onbekend, geen doseeradvies mogelijk onbekend, maximaal 10 mg per keer Hydromorfon onbekend CTP A+B: PO: start met een kwart begindosering IV: geen doseeradvies mogelijk CTP C: PO: start met maximaal een kwart begindosering IV: geen doseeradvies mogelijk Nalbufine CTP A+B+C: Nicomorfine CTP A+B+C: Tapentadol: CTP A: CTP B: CTP C: Methadon CTP A+B+C: onbekend; doseeradvies niet mogelijk onbekend; doseeradvies niet mogelijk onbekend, geen dosisaanpassing nodig onbekend, start met 50 mg maximaal elke 8 uur of 50 mga 1 keer daags onveilig, geen doseeradvies nadelige effecten bekend, aanpassing van de dosering is niet nodig 1

2 Toelichting: Patiënten met cirrose moeten goed gemonitord worden tijdens gebruik van opioïden. De farmacokinetiek van de meeste opioïden wordt sterk beïnvloed door cirrose. Het grote first-pass effect van veel opioïden is verminderd en ook de metabolisatie die veelal in de lever gebeurt. Dit resulteert in hogere plasmaconcentraties en grotere blootstellingen aan de opioïden en daarom moeten de begindosering en de doseerintervallen vaak worden aangepast. De dosering moet langzaam, liefst in kleinere stappen dan normaal, op geleide van effect en bijwerkingen opgebouwd worden. De bijwerkingen van de opioïden zijn veelal vergelijkbaar met patiënten zonder cirrose. Bij patiënten met cirrose kunnen opioïden een hepatische encefalopathie uitlokken of verergeren. Samenvatting literatuur Overwegingen De farmacokinetiek van fentanyl is in één studie (bewijsniveau 3) van 8 deelnemers met milde cirrose onderzocht, waarbij de blootstelling niet veranderde na intraveneuze toediening. De blootstelling aan fentanyl na transdermale toediening (onderzoek fabrikant), bleek met 73% te zijn verhoogd. Geadviseerd wordt om voor alle Child-Pugh (CTP) klassen met een halve startdosering te beginnen. De veiligheid is onderzocht in vijf studies (bewijsniveau 2-3) met 564 deelnemers alleen na IVtoediening. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met gezonde deelnemers. Het wordt geclassificeerd als veilig bij CTP A- en B-cirrose en vanwege minder bewijs als geen nadelige effecten bekend bij CTP C. Buprenorfine is onderzocht in één kinetische studie (bewijsniveau 3, 19 patiënten) na orale toediening en een farmacokinetische modelleringsstudie (bewijsniveau 4). Bij CTP A-patiënten werden maar kleine veranderingen in de kinetiek waargenomen en wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Bij CTP B- en C-patiënten wordt een halve begindosering aanbevolen vanwege een verdubbeling in de blootstelling. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. De farmacokinetiek van morfine is onderzocht in vijf studies (bewijsniveau 3-4) bij 43 patiënten met cirrose. De kinetiek lijkt sterker te worden beïnvloed bij orale toediening dan bij intraveneuze toediening wat verklaard kan worden door een verminderd first-pass effect. Aangeraden wordt om bij orale toediening bij CTP A- en B-cirrose een halve startdosering toe te passen en bij CTP C een kwart startdosering. Bij intraveneuze toediening wordt bij CTP B en C aangeraden het doseerinterval te verdubbelen of op de pomp de dosering te halveren. De veiligheid is onderzocht in 3 studies (bewijsniveau 2-4) met 262 patiënten, waarbij geen andere bijwerkingen werden waargenomen in vergelijking met gezonde controles. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. Bij oxycodon treden er grote veranderingen op in de kinetiek bij cirrose (3 studies; bewijsniveau 3, 4), onderzocht bij 18 patiënten. Naast een toename in de C max, is bij CTP A- en B-patiënten de blootstelling verdubbeld en verdrievoudigd, respectievelijk, en wordt aangeraden met een halve startdosering te beginnen. Bij CTP C-patiënten neemt de blootstelling toe tot ongeveer het viervoudige en wordt een halve startdosering en een verdubbeling van het doseerinterval aanbevolen. In een studie naar het optreden van hepatische encefalopathie (bewijsniveau 3) gebruikten 29 patiënten oxycodon, waarbij geen significant effect op de cognitie werd waargenomen. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. De dosering van remifentanil hoeft niet aangepast te worden, omdat de kinetiek niet wijzigt bij cirrose (1 studie met 5 patiënten, bewijsniveau 3). Patiënten met cirrose lijken gevoeliger voor de dosisgerelateerde ademhalingsdepressie, maar vanwege de korte halfwaardetijd kan hier snel voor gecorrigeerd worden. In een case-report (bewijsniveau 4), werd in tegenstelling tot bij andere opioïden geen hepatische encefalopathie waargenomen bij een patiënt met cirrose. Remifentanil wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Ook bij sufentanil zijn geen wijzigingen in de farmacokinetiek waargenomen bij 12 patiënten met cirrose (bewijsniveau 3) en is dosisaanpassing niet nodig. Ook sufentanil wordt als geen nadelige effecten bekend beoordeeld. Alfentanil is onderzocht in drie farmacokinetische studies (bewijsniveau 3-4) met in totaal 19 cirrotische patiënten (met name CTP A en B). De klaring van alfentanil is verminderd door cirrose waardoor de blootstelling is verdrievoudigd bij CTP A en verviervoudigd bij CTP B. Alfentanil wordt alleen maar in een klinische setting onder gecontroleerde omstandigheden gebruikt. De patiënt wordt dan al goed gemonitord en dosering vindt plaats op geleide van effect en bijwerkingen. Het krijgt dan ook de classificatie geen nadelige effecten bekend voor CTP A en B. Bij CTP C wordt het geclassificeerd als onbekend. De blootstelling aan pethidine is met ongeveer 60% verhoogd bij cirrose (3 studies; bewijsniveau 3, n=19) na intraveneuze toediening. Op basis hiervan wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Het heeft een neurotoxische metaboliet, norpethidine, die verminderd wordt aangemaakt, maar die bij langdurig gebruik en bij hepatorenaal syndroom kan stapelen. In een klinische studie werd het goed getolereerd door 10 patiënten met cirrose (CTP A+B, bewijsniveau 2), terwijl in een case-report de neurotoxische bijwerkingen werden beschreven (bewijsniveau 4) bij gebruik van langer dan 1 week. 2

3 Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend bij CTP A+B; het is niet onderzocht bij CTP C en krijgt daar dan ook de classificatie onbekend. Piritramide is niet onderzocht bij patiënten met cirrose en krijgt de classificatie onbekend. De fabrikant raadt aan bij CTP A en B maximaal 10 mg per keer te gebruiken, dit advies wordt overgenomen. Bij CTP C is het gecontra-indiceerd volgens de fabrikant, maar ontbreekt het aan onderbouwing hiervoor. Wij classificeren het als onbekend en raden ook aan niet meer dan 10 mg per keer te gebruiken. De blootstelling aan hydromorfon is in één studie onderzocht waarvan de gegevens in een review staan, het is onbekend hoeveel deelnemers het waren. Het was onderzocht bij CTP B-patiënten en de C max en de AUC waren na orale toediening vier keer verhoogd in vergelijking met gezonde controles. Alleen op basis hiervan kan er geen veiligheidsclassificatie gegeven worden en wordt het als onbekend geclassificeerd. Bij orale toediening wordt aangeraden ¼ van de dosering aan te houden bij CTP A en B. Bij CTP C kan de AUC nog verder gestegen zijn en wordt aanbevolen de dosering tenminste tot ¼ van de startdosering te reduceren. Over intraveneuze toediening is niks bekend en kan dan ook geen doseeradvies worden gegeven. Nalbufine is niet onderzocht bij patiënten met cirrose en krijgt de classificatie onbekend. Nicomorfine is niet onderzocht bij patiënten met cirrose en krijgt de classificatie onbekend. De farmacokinetiek van tapentadol wordt sterk beïnvloed door cirrose (informatie fabrikant). De blootstelling bleek bij CTP A 1,7 keer verhoogd en bij CTP B 4,2 keer verhoogd. Bij CTP A wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Aangeraden wordt bij CTP B te starten met de laagste dosering, 50 mg maximaal 3 keer daags of 1 keer daags voor preparaat met gereguleerde afgifte. Bij CTP C moet tapentadol vermeden worden vanwege het ontbreken van gegevens en een verwachte sterke stijging van de blootstelling. Omdat er geen klinische data uit studies is krijgt het bij CTP A en B de classificatie onbekend en bij CTP C onveilig. De blootstelling aan methadon lijkt bij 21 patiënten met cirrose (2 studies, bewijsniveau 3) vergelijkbaar met gezonde controles. De halfwaardetijd is wel verlengd, dus de patiënt moet nauwlettend gevolgd worden. In vier studies naar de veiligheid (niveau 4, 13 patiënten), werd bij twee patiënten verbetering van het hepatopulmonaal syndroom waargenomen na het staken van methadon en trad er bij 1 patiënt Qt-tijd verlenging op, mogelijk door cumulatie van methadon. Het krijgt de classificatie nadelige effecten bekend vanwege de tegenstrijdige resultaten. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Opioïden worden slecht oraal geabsorbeerd vanwege een groot first-pass effect. Cirrose kan hier veel invloed op hebben doordat er portosystemische shunts ontstaan die de lever omzeilen en hierdoor de biologische beschikbaarheid (sterk) verhogen. De maximale plasmaconcentratie (C max) van een buprenorfine tablet nam met 10-20% toe bij Child-Pugh (CTP) A- en B-patiënten en met 70% bij Child-Pugh C- patiënten in vergelijking met gezonde controles. Drie studies waarbij morfine oraal werd toegediend aan patiënten met cirrose vonden een dubbele tot viervoudige biologische beschikbaarheid in vergelijking met controles zonder cirrose. In één studie was de biologische beschikbaarheid 100% bij cirrotische patiënten (vs. ±50% bij gezonde controles). De C max van morfine steeg met 175% in één studie bij cirrose en met 311% in een andere studie met patiënten met cirrose en hepatocellulair carcinoom. De C max van methadon tijdens onderhoudstherapie bleek niet te verschillen tussen cirrotische patiënten en controles. Ten slotte bleek ook de C max van oxycodon met 50% te zijn gestegen bij patiënten met cirrose. Distributie: Tapentadol en hydromorfon worden bijna niet aan plasma-eiwitten gebonden (<20%). Opioïden die wel voor meer dan 80% aan plasma-eiwitten zijn gebonden, zijn alfentanil, buprenorfine, fentanyl, piritramide, sufentanil en methadon. Deze worden niet alleen aan albumine gebonden, maar ook aan α- en β-globuline en α1- glycoproteïne. De ongebonden fractie buprenorfine bleek verhoogd bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Bij alfentanil bleek uit twee studies dat de ongebonden fractie ook toeneemt bij cirrose. Veel opioïden zijn relatief lipofiel en hebben een groot verdelingsvolume. Uitzonderingen hierop zijn alfentanil en remifentanil (0,35-1 L/kg). Alleen in een studie met pethidine werd een vergroot verdelingsvolume gevonden dat significant verschilde tussen cirrotische patiënten en gezonde controles. In veel andere studies was het verdelingsvolume wel vergroot, maar niet significant. Metabolisme: Vrijwel alle opioïden worden uitgebreid in de lever gemetaboliseerd, veelal door CYP450-enzymen of door glucuronidatie (hydromorfon, morfine en tapentadol). Nicomorfine is een pro-drug, waarvan morfine de belangrijkste analgetische metaboliet is. Remifentanil is het enige opioïde dat niet in de lever wordt gemetaboliseerd, maar door esterases in het bloed en in de weefsels. De vorming van de metaboliet van remifentanil is niet verminderd bij cirrose, daarnaast is de C max van deze metaboliet ook vergelijkbaar met gezonde controles. Bij buprenorfine was 3

4 Eliminatie: Blootstelling Alfentanil: de C max van de metaboliet verminderd bij CTP B en C-cirrose. Morfine, oxycodon en pethidine hebben actieve metabolieten, maar zijn zelf voor het grootste deel verantwoordelijk voor de analgetische werking. De ratio [metaboliet/morfine] blijkt voor beide metabolieten verlaagd te zijn bij cirrose, wat duidt op minder metaboliet of meer morfine. Ook bij pethidine is de vorming van de metaboliet verminderd (lagere C max en AUC-metaboliet). Deze metaboliet (norpethidine) is toxisch en kan convulsies veroorzaken bij cumulatie. In de studies met pethidine werd er een eenmalige dosering gegeven, maar bleek de klaring van de metaboliet wel verminderd waardoor er bij meermalige dosering cumulatie kan ontstaan. Ten slotte is ook de vorming van de metaboliet van oxycodon verminderd met een lagere C max en een gehalveerde AUC. De meeste opioïden en metabolieten worden grotendeels renaal geklaard. Buprenorfine, methadon en piritramide worden voor een groot deel via de feces uitgescheiden. Studies met fentanyl (n=1), sufentanil (n=1) en remifentanil (n=1) vonden geen veranderingen in de halfwaardetijd of de klaring van een van deze middelen bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Studies met alfentanil (n=3), morfine (n=5), buprenorfine (n=1), pethidine (n=3) en oxycodon (n=2) vonden een significant verminderde klaring en verlengde halfwaardetijd bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Twee studies met methadon vonden een significant verlengde halfwaardetijd bij cirrotische patiënten met onderhoudstherapie, met een maar enigszins verminderde klaring. Drie kinetische studies onderzochten alfentanil bij patiënten met cirrose, waarbij één studie ook naar de blootstelling keek. Deze bleek bij patiënten met CTP A met 206% gestegen en bij CTP B patiënten met 286% gestegen. Vanwege de verhoogde vrije fractie kan het initiële effect van alfentanil toenemen. De farmacodynamische eigenschappen bleken vergelijkbaar bij cirrotische patiënten en controles. Buprenorfine: Eén kinetische studie vond een verhoging van de blootstelling aan buprenorfine van 25% bij CTP A, 121% CTP B en 149% bij CTP C-patiënten in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De AUC van ongebonden buprenorfine bleek bij CTP C met 290% gestegen te zijn in vergelijking met gezonde vrijwilligers. In de SPC wordt dezelfde studie beschreven, alleen wordt de AUC last gebruikt in plaats van de AUC. Bij CTP B patiënten is de AUC last maar met 64% gestegen en wordt geen dosisaanpassing aanbevolen, wel voorzichtigheid. Voor CTP C-patiënten wordt een halve startdosering aangeraden en een halvering van de titreerdosis. Tenslotte is er nog een farmacokinetische modelleringsstudie, die de verminderde klaring via CYP3A4 voorspelde. Bij oraal buprenorfine nam de ongebonden AUC bij CTP A met 58% toe nam, 126% bij B en 218% bij CTP C. Bij IV doseren was de ongebonden AUC bij CTP A met 53% gestegen, bij CTP B met 116% en bij CTP C met 190%. Fentanyl: In één kinetische studie was de blootstelling aan fentanyl na intraveneuze toediening bij patiënten met cirrose vergelijkbaar met gezonde controles. De ernst van de cirrose was niet vermeld in deze studie, maar ze hadden geen hepatische shunting of een verminderde doorbloeding van de lever dus waarschijnlijk CTP A-cirrose. De fabrikant beschrijft een onderzoek met een fentanylpleister bij patiënten met cirrose (ernst niet omschreven), waarbij de blootstelling met 73% toenam. Het FDA-label adviseert de startdosering bij CTP A en B te halveren en bij CTP C-cirrose de pleisters helemaal niet meer toe te passen. Hydromorfon: In een review wordt een farmacokinetische studie met hydromorfon beschreven. Hierin werd bij patiënten met CTP B een blootstelling en een C max vier keer hoger dan bij gezonde vrijwilligers gevonden. De halfwaardetijd was niet anders, wat wijst op met name een verminderd first-pass effect. Methadon: Morfine: Twee kinetische studies bij patiënten met methadon onderhoudstherapie vonden een blootstelling bij cirrotische patiënten vergelijkbaar met gezonde controles (max. +23%). Wel was de halfwaardetijd in beide studies sterk verlengd (32-35 u in plaats van uur bij gezonde controles). Methadon heeft ook een grote interindividuele pk-variabiliteit en de fabrikant adviseert bij cirrose een lagere dosis. Vijf kinetische studies onderzochten morfine bij patiënten met cirrose en een review beschreef nog een studie. De biologische beschikbaarheid bleek flink toe te nemen na orale toediening bij cirrose, met een stijging van de AUC (+139%). Eén studie onderzocht patiënten met gevorderde cirrose en hepatocellulair carcinoom en vond een AUC 4,5 keer hoger dan bij gezonde controles. De klaring lijkt af te nemen met de ernst van de cirrose en de biologische beschikbaarheid te verhogen. Na een IV dosis bij patiënten met tenminste CTP B bleek de blootstelling 1,6 keer verhoogd. 4

5 Oxycodon: Drie studies keken naar de farmacokinetiek van oxycodon bij patiënten met cirrose, waarbij alle studies een vergrote blootstelling vonden. Een studie met patiënten die getransplanteerd werden, vond voor transplantatie een AUC die ruim 3,5 keer hoger was dan na transplantatie. Een andere studie vond een bijna verdubbelde blootstelling bij cirrose (ernst niet gedefinieerd). Tenslotte voorspelde een modelleringsstudie dat bij CTP A de AUC (ongebonden) van oxycodon +75% is gestegen, bij CTP B +200% en bij CTP C + 350% na orale toediening. Na intraveneuze toediening was de blootstelling iets minder. De fabrikant raadt een halvering van de startdosering aan bij CTP A en B en raadt aan oxycodon helemaal niet te gebruiken bij CTP C patiënten. Pethidine: De blootstelling aan pethidine is vergroot bij cirrose (+65-82%) in één studie (ernst niet omschreven). In twee andere studies met pethidine werd ook een verminderde klaring en verlengde halfwaardetijd gevonden, maar werd de AUC niet bepaald. Pethidine wordt omgezet in een neurotoxische metaboliet die renaal geklaard wordt, waarvan de blootstelling na eenmalige toediening verminderd was (-55-64%) bij cirrose. Er is echter geen meerdaagse studie gedaan en de klaring van de metaboliet is ook verminderd, waardoor er risico is op cumulatie. Ook het FDA-label geeft dit aan en adviseert pethidine voorzichtig te gebruiken bij cirrose. Remifentanil: Uit één farmacokinetische studie blijkt de blootstelling aan remifentanil niet verandert bij cirrose, wat ook te verwachten was op basis van de niet-hepatische klaring. Sufentanil: Uit één kinetische studie bleek dat geen van de PK-parameters significant veranderde bij cirrose, de blootstelling was echter niet onderzocht. In de SPC-tekst wordt op basis van populatie PK-onderzoek (13 patiënten met CTP B, 6 met C) gesteld dat de leverfunctie geen covariabele is voor de klaring van sufentanil. Ze geven wel aan dat de patiëntenaantallen hiervoor mogelijk te klein waren. Tapentadol: Er is alleen een onderzoek door de fabrikant gedaan met tapentadol bij patiënten met cirrose. De blootstelling bleek hieruit 1,7x vergroot bij CTP A en 4,2x bij CTP B patiënten in vergelijking met gezonde controles, ook de C max is gestegen (1,4x en 2,5x resp.) wat waarschijnlijk verklaard kan worden door een verminderd first-pass effect. Veiligheid In de studies naar de veiligheid van opioïden bij cirrose worden dezelfde bijwerkingen gevonden als bij patiënten zonder cirrose (duizeligheid, misselijkheid, braken, miosis en sedatie). In studies waarbij een verhoogde blootstelling aan opioïden werd waargenomen, werden ook vaker opioïdegerelateerde bijwerkingen waargenomen. De nadelige effecten zijn met name dosis-gerelateerd. Uit een studie met remifentanil bleek dat cirrotische patiënten gevoeliger waren voor ademhalingsdepressie. Vanwege de zeer korte halfwaardetijd kan hiervoor snel gecorrigeerd worden. Ook bij de andere opioïden is ademhalingsdepressie gemeld. Een ander risico bij het gebruik van opioïden is dat ze hepatische encefalopathie kunnen uitlokken of verergeren. Als dit gebeurt, wordt aangeraden het opioïde te stoppen en eventueel te switchen naar een ander opioïde, aangezien dit soms succesvol kan zijn. In een case-report tolereerde een vrouw met cirrose remifentanil goed, terwijl er op morfine en tramadol hepatische encefalopathieën ontstonden. Pethidine heeft een neurotoxische metaboliet, waarvan de halfwaardetijd verlengd is en er één casereport is gevonden waarbij cumulatie optrad. Na meer dan een week trad er twee keer neurotoxiciteit op bij gebruik door een cirrotische patiënt (agitatie, tremors, spierspasmen en convulsies), pas daarna werd pethidine gestaakt. Ook bij gebruik van methadon zijn enkele case-reports van nadelige effecten bij cirrotische patiënten beschreven. In twee patiënten met cirrose en het hepatopulmonaal syndroom verbeterde dit na het staken van methadon. In een ander case-report trad er QT-tijd verlenging op wat waarschijnlijk (deels) verklaard kon worden door een stapeling van methadon. 5

6 Beoordelingsrapport sterke opioïden 1. Farmacokinetische gegevens Alfentanil Section Rapifen oplossing voor injectie 0,5 mg/ml SPC Absorptie F: - tmax: 1 min Na intraveneuze injectie met Rapifen zet de werking bijna onmiddellijk in. Maximale analgesie bij therapeutische dosering begint na 1 minuut in vergelijking met 30 minuten na morfine. Distributie fb: 92% Vd: 0,4-1,0 L/kg De lage ionisatiegraad (11% bij ph 7,4), draagt sterk bij tot een snelle distributie. Het totale distributievolume varieert van 0,4-1,0 l/kg. Dit wijst op een beperkte distributie naar de weefsels. Het kleine distributievolume is eveneens gerelateerd aan beperkte vetoplosbaarheid en sterke plasmaproteïnebinding (92%). Metabolisme M: 99% Lever: ja, CYP3A4 Alfentanil wordt door CYP3A4 gemetaboliseerd, voornamelijk in de lever. Slechts 1% van de werkzame stof wordt onveranderd in de urine teruggevonden. De metabolieten zijn niet actief en 70-80% ervan wordt via de urine uitgescheiden Eliminatie t1/2: 90 min HE:? RE: 70-80% Eliminatie gebeurt zeer snel: de opeenvolgende distributiehalfwaardetijden zijn 1 en 14 minuten en de terminale eliminatiehalfwaardetijd is 90 min ( min). De plasmaklaring in personen onder 40 jaar is gemiddeld 356 ml/min and daalt met ongeveer 8% per decennium boven de leeftijd van 40 jaar. Slechts 1% van het onveranderde alfentanil wordt in de urine aangetroffen Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverfunctiestoornissen dient voorzichtig te worden gedoseerd wegens het mogelijk gestoorde metabolisme. Na toediening van een eenmalige dosis van alfentanil 50 µg/kg was de terminale halfwaardetijd bij patiënten met cirrose (n=11) significant langer ten opzichte van 10 controlepersonen met een normale leverfunctie (218,7 versus 89,9 minuten). Het verdelingsvolume was gelijk in beide groepen. De vrije fractie van alfentanil was hoger bij cirrosepatiënten (18,5% versus 11,5% bij controlepersonen). Deze toename van de vrije fractie, in combinatie met een verminderde klaringscapaciteit van 3,06 ml/min/kg bij controles tot 1,60 ml/min/kg bij cirrosepatiënten, zal leiden tot een langer durend en meer uitgesproken effect FDA-Label alfentanil hydrochloride injection TAYLOR PHARMA- CEUTICALS No additional information 6

7 Buprenorfine Section Temgesic 0,2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik- SPC Absorptie F: 50-70% tmax: 2,5 uur Slechts na buccomucosale (en niet na gastro-intestinale) opname wordt buprenorfine in werkzame concentraties in het serum teruggevonden. De opname is traag. De relatieve beschikbaarheid ligt tussen de 50 en 70%. Bij een dosis van 0,4 mg Temgesic bedraagt de C max 0,5-0,8 ng/ml. De t max bedraagt ca. 2,5 uur (range 1 3 uur). Distributie fb: 96% Vd: 430 L FDA label: Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Metabolisme M: 20-33% Lever: ja - Eliminatie t1/2: 3-4 uur HE: 69% RE: 30% De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ca. 3 4 uur bedraagt. Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door dealkylering en glucuroconjugatie in de lever. De trage eliminatie via de faeces wijst op een enterohepatische circulatie. FDA Label: A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Leverinsufficiëntie Contra-indicatie: ernstige leverinsufficiëntie Daar buprenorfine in de lever wordt gemetaboliseerd, kan de intensiteit en de werkingsduur bij patiënten met een verminderde leverfunctie worden beïnvloed. FDA-Label buprenorphine hydrochloride tablet Actavis Pharma, Inc. Hepatic Impairment: In a pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine was determined after administering a 2 mg/0.5 mg buprenorphine and naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine in patients with hepatic impairment was compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max, AUC, and t 1/2 of buprenorphine were not clinically significant. No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean C max, AUC, and t 1/2 of buprenorphine were increased (Table 4) Moderate hepatic impairment: Although no dose adjustment is necessary for patients with moderate hepatic impairment, buprenorphine sublingual tablets should be used with caution in these patients and prescribers should monitor patients for signs and symptoms of toxicity or overdose caused by increased levels of buprenorphine. Severe hepatic impairment: Consider reducing the starting and titration incremental dose by half compared to patients with normal liver function, and monitor for signs and symptoms of toxicity or overdose caused by increased levels of buprenorphine. 7

8 Fentanyl Section Effentora 100 micrograms buccal tablets- EPAR Absorption F: 65% tmax: 4 L/kg Following oromucosal administration of Effentora, fentanyl is readily absorbed with an absolute bioavailability of 65%. The absorption profile of Effentora is largely the result of an initial rapid absorption from the buccal mucosa, with peak plasma concentrations following venous sampling generally attained within an hour after oromucosal administration. Approximately 50% of the total dose administered is rapidly absorbed transmucosally and becomes systemically available. The remaining half of the total dose is swallowed and slowly absorbed from the gastrointestinal tract. About 30% of the amount swallowed (50% of the total dose) escapes hepatic and intestinal first-pass elimination and becomes systemically available. Distribution fb: 80-85% Vd:? Fentanyl is highly lipophilic and is well distributed beyond the vascular system, with a large apparent volume of distribution. After buccal administration of Effentora, fentanyl undergoes initial rapid distribution that represents an equilibration of fentanyl between plasma and the highly perfused tissues (brain, heart and lungs). Subsequently, fentanyl is redistributed between the deep tissue compartment (muscle and fat) and the plasma. The plasma protein binding of fentanyl is 80% to 85%. The main binding protein is alpha-1-acid glycoprotein, but both albumin and lipoproteins contribute to some extent. The free fraction of fentanyl increases with acidosis. Metabolism M: >90% Lever: ja, CYP3A4 The metabolic pathways following buccal administration of Effentora have not been characterised in clinical studies. Fentanyl is metabolised in the liver and in the intestinal mucosa to norfentanyl by CYP3A4 isoform. Norfentanyl is not pharmacologically active in animal studies. More than 90% of the administered dose of fentanyl is eliminated by biotransformation to N-dealkylated and hydroxylated inactive metabolites Elimination t1/2: uur HE: 9% RE: 75% Following the intravenous administration of fentanyl, less than 7% of the administered dose is excreted unchanged in the urine, and only about 1% is excreted unchanged in the faeces. The metabolites are mainly excreted in the urine, while faecal excretion is less important. Following the administration of Effentora, the terminal elimination phase of fentanyl is the result of the redistribution between plasma and a deep tissue compartment. This phase of elimination is slow, resulting in a median terminal elimination half-life t 1/2 of approximately 22 hours following buccal administration of the effervescent formulation and approximately 18 hours following intravenous administration. The total plasma clearance of fentanyl following intravenous administration is approximately 42 L/h. Hepatic impairment In addition, Effentora should be administered with caution to patients with hepatic or renal impairment. The influence of hepatic and renal impairment on the pharmacokinetics of the medicinal product has not been evaluated, however, when administered intravenously the clearance of fentanyl has been shown to be altered in hepatic and renal impairment due to alterations in metabolic clearance and plasma proteins. After administration of Effentora, impaired hepatic and renal function may both increase the bioavailability of swallowed fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to increased and prolonged opioid effects. Therefore, special care should be taken during the titration process in patients with moderate or severe hepatic or renal impairment. FDA-Label fentanyl citrate injection Akorn, Inc. Fentanyl, which is primarily transformed in the liver, demonstrates a high first pass clearance and releases approximately 75% of an intravenous dose in urine, mostly as metabolites with less than 10% representing the unchanged drug. Approximately 9% of the dose is recovered in the feces, primarily as metabolites. The volume of distribution for fentanyl is 4 L/kg 8

9 Section Durogesic 12 µg/uur, pleisters voor transdermaal gebruik-spc Leverinsufficiëntie Aangezien fentanyl in de lever wordt afgebroken tot inactieve metabolieten, kunnen leveraandoeningen de eliminatie ervan vertragen. Bij patiënten met levercirrose werd een trend tot hogere plasmaconcentraties na een eenmalige applicatie van Durogesic waargenomen in vergelijking met controlepatiënten. In een onderzoek uitgevoerd met patiënten met levercirrose werd de farmacokinetiek van een enkele applicatie van Durogesic 50 µg/uur bepaald. Hoewel de t max en de t 1/2 niet veranderden, namen de gemiddelde maximale plasmaconcentratie en de AUC bij deze patiënten met respectievelijk ongeveer 35% en 73% toe. Patiënten met leverinsufficiëntie dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op tekenen van fentanyltoxiciteit en indien nodig dient de dosis van Durogesic verlaagd te worden FDA-Label fentanyl patch Par Pharmaceutical Inc. A clinical pharmacology study with fentanyl transdermal system in patients with cirrhosis has shown that systemic fentanyl exposure increased in these patients. Because of the long half-life of fentanyl when administered as fentanyl transdermal system and hepatic metabolism of fentanyl, avoid use of fentanyl transdermal system in patients with severe hepatic impairment. Insufficient information exists to make precise dosing recommendations regarding the use of fentanyl transdermal system in patients with impaired hepatic function. Therefore, to avoid starting patients with mild to moderate hepatic impairment on too high of a dose, start with one half of the usual dosage of fentanyl transdermal system. Closely monitor for signs of sedation and respiratory depression, including at each dosage increase. Avoid the use of fentanyl transdermal system in patients with severe hepatic impairment. In patients with mild to moderate hepatic impairment, start with one half of the usual dosage of fentanyl transdermal system. Closely monitor for signs of sedation and respiratory depression, including at each dosage increase 9

10 Hydromorfon Section Palladon-SR capsules 2 mg, capsules met verlengde afgifte- SPC Palladon injectie 2 mg/ml, oplossing voor injectie of infusie Absorptie F: 32% (17-62%) tmax: Hydromorfon wordt vanuit het maagdarmkanaal opgenomen en ondergaat een pre-systemische eliminatie die resulteert in een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van circa 32% (17-62 %). Distributie fb: <10% Vd: 1,22 L/kg Plasma-eiwitbinding van hydromorfon is laag (<10%). Dit percentage van 2,46 ng/ml blijft constant tot zeer hoge plasmaspiegels van 81,99 ng/ml, welke zelden worden bereikt met hoge hydromorfon doseringen. Hydromorfon hydrochloride heeft een relatief groot distributievolume van 1,22 0,23 l/kg (C.I. 90%:0,97-1,60 l/kg) (n=6 mannelijke patiënten), dat aangeeft dat een duidelijke opname in de weefsels plaatsvindt. Metabolisme M: ja Lever: ja Hydromorfon wordt gemetaboliseerd door directe conjugatie of reductie van een ketogroep met achtereenvolgens conjugatie. Na absorptie wordt hydromorfon voornamelijk gemetaboliseerd tot hydromorfon-3-glucuronide, hydromorfon-3-glucoside en dihydroisomorfine-6-glucuronide. Kleinere delen van de metabolieten dihydroisomorfone-6-glucoside, dihdyromorfine en dihydroisomorfine zijn ook aangetroffen. Hydromorfon wordt door de lever gemetaboliseerd, een kleiner deel wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Eliminatie t1/2: 2-3 uur HE: RE:++ Het verloop van de plasmaconcentratie tijds curven na eenmalige toediening van hydromorfon hydrochloride 2 mg i.v. of 4 mg oraal aan 6 gezonde vrijwilligers in een gerandomiseerde cross-over studie toonde een relatieve korte eliminatie halfwaardetijd aan van 2,64 0,88 uur (1,68-3,87 uur). Hydromorfon wordt gemetaboliseerd en in de urine uitgescheiden, voornamelijk als geconjugeerd hydromorfon met kleinere hoeveelheden ongewijzigd hydromorfon, dihydro-isomorfine en dihydromorfine. PalladonSR capsules zijn zodanig samengesteld dat er na toediening om de 12 uur therapeutische plasmaconcentraties tot stand komen. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te geven. Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, bij patiënten met een leverinsufficiëntie en bij kinderen FDA-Label Not approved in USA 10

11 Methadon Section Methadon HCl TioFarma 5 mg, tabletten- SPC Absorptie F: % tmax: 1-7,5 u Methadon is een basisch en lipofiel geneesmiddel, dat vrijwel volledig wordt geabsorbeerd vanuit de tractus digestivus. De t max. varieert tussen de 1,5-3 uur. De biologische beschikbaarbeid bedraagt meer dan 80%. Steady state wordt bereikt in 5-7 dagen. Distributie fb: 89% Vd: 5 L/kg Het distributievolume van methadon bedraagt circa 5 l/kg. Het farmacokinetische profiel van methadon kenmerkt zich door uitgebreide distributie. Circa 89% van de in het lichaam opgenomen methadon wordt gebonden aan eiwitten. In plasma wordt methadon vooral gebonden aan alfa-lglycoproteïnezuur. De binding van methadon aan de extravasculaire weefseleiwitten is sterk en methadon stapelt zich in de lever, nier en andere organen. Omdat de afgifte van methadon vanuit de perifere weefsels naar de centrale circulatie traag verloopt, wordt de klaring van methadon vertraagd. Metabolisme M: ja Lever: ja, CYP3A4 (CYP2D6, CYP2B6) Methadon wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door N-demethylering (oxidatie) middels enzymen in de lever. De twee voornaamste metabolieten, 2- ethylideen-1,5- dimethyl-3,3-fenylpyrrolidine (EDDP) en 2-ethyl-5-methyl-3,3- difenylpyraline (EMDP), zijn biologisch inactief. Methadon is voornamelijk substraat voor cytochroom P450 iso-enzym (CYP) 3A4 en in mindere mate voor CYP 2D6 en CYP 2B6. Eliminatie t1/2: uur HE: 40-85% RE:15-60% De eliminatie van methadon vertoont een hoge inter-individuele variabiliteit. Schattingen van de eliminatiehalfwaardetijd van methadon liepen in diverse studies uiteen van uur. In studies met chronische toediening van methadon worden relatief korte halfwaardetijden gevonden, mede wegens auto-inductie van de eliminatie. De klaring van methadon is niet gerelateerd aan de dosis % van de totale dosis methadon wordt binnen 96 uur uitgescheiden in de urine. De overige fractie wordt voornamelijk via de gal uitgescheiden. De mate van renale klaring hangt samen met de zuurgraad van de urine. Bij lagere ph van de urine zal meer methadon worden uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Men dient met name voorzichtig te zijn wanneer methadon gebruikt moet worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Bij patiënten met levercirrose is de metabole afbraak van methadon vertraagd en het firstpass effect verminderd. Dit kan resulteren in hogere methadon plasma spiegels. Methadon dient in een lagere dan de normaal aanbevolen dosis te worden gegeven en de reactie van de patiënt dient als richtlijn gebruikt te worden voor verdere doseringsvereisten. FDA-Label methadone hydrochloride tablet Cebert Pharmaceuticals, Inc Following oral administration the bioavailability of methadone ranges between 36 to 100% and peak plasma concentrations are achieved between 1 to 7.5 hours. Methadone has not been extensively evaluated in patients with hepatic insufficiency. Methadone is metabolized by hepatic pathways, therefore patients with liver impairment may be at risk of accumulating methadone after multiple dosing. 11

12 Morfine Section MS Contin 5 mg, tabletten met verlengde afgifte SPC Kapanol 20, capsules met gereguleerde afgifte 20 mg - SPC Absorptie F: 15-49% tmax: verschilt per product Morfine wordt snel uit het maagdarmkanaal geresorbeerd. Vanwege een groot (en variabel) "first-pass"- effect is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van morfine na orale toediening ongeveer 40%. Na orale inname is de AUC van Kapanol gelijk aan de AUC van morfine-oplossing en tabletten met gereguleerde afgifte, maar de absorptiesnelheid van morfine uit Kapanol is duidelijk lager. Een enkele dosis van 50 mg Kapanol geeft een gemiddelde plasma-piekconcentratie van ongeveer 8 ng/ml na ongeveer 8,5 uur (t max). Distributie fb: 30-35% Vd: 4 L/kg Morfine wordt over alle weefsels verdeeld, inclusief de hersenen. Farmacokinetische parameters van morfine vertonen grote inter-individuele verschillen. Ongeveer 30 tot 35% van de morfine is reversibel gebonden aan eiwitten. Het gemiddelde distributievolume bedraagt ongeveer 4 l/kg, Metabolisme M: >95% Lever: ja Behalve een klein percentage morfine (minder dan 5%) dat wordt gedemethyleerd, wordt verder alle morfine omgezet in glucuronidemetabolieten waaronder morfine-3- en -6-glucuronide. Morfine-6- glucuronide bezit farmacologische activiteit. Conjugatie tot morfine-3-glucuronide en morfine-6- glucuronide vindt plaats in de lever, de nieren en het intestinum. Eliminatie t1/2: 2-4 u HE: 7-10% RE: ++ Morfine wordt uitgescheiden in de urine als morfine-3- en -6-glucuronide. Een kleine hoeveelheid van de glucuronidemetabolieten worden uitgescheiden met de gal en er is sprake van enterohepatische kringloop. 7 tot 10% van de toegediende morfine wordt uitgescheiden met de feces. De eliminatiehalfwaardetijd na toediening van een morfinebevattend product met directe afgifte bedraagt 2 tot 4 uur. Leverinsufficiëntie Zoals bij alle narcotica is ademhalingsdepressie een groot risico bij overmatig gebruik. Verlaging van de dosering is te adviseren bij geriatrische patiënten, hypothyreoïdie, nierinsufficiëntie en gestoorde leverfunctie en bij prostaathypertrofie. FDA-Label morphine sulfate capsule, extended releas e Par Pharmaceutical Inc. The pharmacokinetics of morphine were found to be significantly altered in individuals with alcoholic cirrhosis. The clearance was found to decrease with a corresponding increase in halflife. The M3G and M6G to morphine plasma AUC ratios also decreased in these patients indicating a decrease in metabolic activity. Morphine sulfate extended-release should be administered with caution, and in reduced dosages in elderly or debilitated patients; patients with severe renal or hepatic insufficiency 12

13 Nalbufine Section NALBUFINE HCL ORPHA 10 mg/ml oplossing voor injectie - SPC Absorptie F: - tmax: 2-15 min Bij volwassenen treedt de werking op binnen 2 tot 3 minuten na intraveneuze toediening en in minder dan 15 minuten na intramusculaire of subcutane inspuiting. De werkingsduur varieert tussen de 3 en 6 uur. Distributie fb: 50% Vd:? De eiwitbinding van nalbufine is matig. (ongeveer 50%). Metabolisme M: ja Lever: ja Nalbufinehydrochloride wordt in de lever gemetaboliseerd. Er werden reeds zeven metabolieten geïsoleerd. De belangrijkste metaboliet is: N- (hydroxyketocyclobutyl)-methylnornalbufine, de anderen zijn isomeren van dezelfde en corresponderen met gehydroxyleerd nalbufine. Alle metabolieten lijken geen eigen activiteit te bezitten. Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot enzymen die de vorming van deze metabolieten katalyseren. Eliminatie t1/2: 2,93 u HE:? RE: ++ Nalbufine wordt uitgescheiden in de urine als glucuronide metabolieten. De halfwaardetijd is 2,93 ± 0,795 uur Leverinsufficiëntie Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Aangezien NALBUFINE HCL ORPHA 10 mg/ml oplossing voor injectie in de lever wordt omgezet en door de nieren wordt uitgescheiden, is nalbufinehydrochloride gecontraïndiceerd voor patiënten met een leverfunctiestoornis of een ernstige nierfunctiestoornis FDA-Label nalbuphine hydrochloride injection, solution Cardinal Health Because nalbuphine is metabolized in the liver and excreted by the kidneys, nalbuphine hydrochloride should be used with caution in patients with renal or liver dysfunction and administered in reduced amounts. 13

14 Nicomorfine Section MorZet, zetpillen 10 mg- SPC Absorptie F: tmax: Distributie fb: Vd: Metabolisme M: Lever: Nicomorfine is de dubbelnicotinezure ester van morfine. Het is een prodrug. Bij rectale toediening van MorZet is morfine de voornaamste analgestische component, aangezien in het bloed de mononicotinoylesters niet aantoonbaar zijn met de huidige detectiemethoden. Na rectale toediening treedt de werking na 20 tot 30 minuten in. Eliminatie t1/2: HE: RE: Leverinsufficiëntie Zoals bij alle opioïde analgetica zijn lagere doseringen te adviseren bij geriatrische patiënten, hypothyreoïdie, prostaathypertrofie, nierinsufficiëntie en gestoorde leverfunctie. FDA-Label No label available 14

15 Oxycodon Section OxyContin 5 mg, tabletten met verlengde afgifte - SPC Absorptie F: 60-87% tmax: 1,5 u Na toediening van normale oxycodon formuleringen (tablet/oplossing) worden maximale oxycodon plasmaconcentraties waargenomen na ca. 1,5 uur. De absolute biobeschikbaarheid is niet bekend. Na toediening van OxyContin (tablet met verlengde afgifte) wordt oxycodon afgegeven in twee fasen: een snelle absorptiefase met een halfwaardetijd van ongeveer 37 minuten en een langzame fase met een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur. Dit resulteert in een afname van C max (ca. 50%) en een toename van t max (ca. 1 uur) ten opzichte van normale oxycodon tablet formuleringen. Distributie fb: 40% Vd: 175 L Oxycodon bindt voor ca. 40% aan plasma-eiwitten. Het distributievolume is ca. 175 L. Metabolisme M: ja, oxymorfon 14 x actiever Lever: ja, CYP3A4 (CYP2D6) Oxycodon wordt voornamelijk omgezet in de N-desmethyl metaboliet noroxycodon door CYP3A4 en in de O-desmethyl metaboliet oxymorfon door CYP2D6. Gebaseerd op de eliminatie van metabolieten in de urine van gezonde vrijwilligers, domineert de biotransformatie door CYP3A4. Verder metabolisme vindt plaats door conjugatie. Noroxycodon plasmaconcentraties zijn ongeveer gelijk aan oxycodon plasmaconcentraties en oxymorfon plasmaconcentraties zijn ongeveer 20 maal lager. Noroxycodon bezit ongeveer 1% van de analgetische activiteit van oxycodon, terwijl oxymorfon ongeveer 14 maal potenter is dan oxycodon. Eliminatie t1/2: 3 uur HE:? RE: ± 83% De eliminatiehalfwaardetijd van oxycodon uit normale formuleringen bedraagt ongeveer 3 uur. De (schijnbare) eliminatiehalfwaardetijd van oxycodon uit OxyContin tabletten varieert van 4 tot 8 uur. Over de uitscheiding van oxycodon en de metabolieten zijn geen gegevens bekend. Leverinsufficiëntie Patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen vertoonden een statistisch significante toename in de AUC (ca. 100%), C max (ca. 50%) en de eliminatiehalfwaardetijd (ca. 2 uur langer) van oxycodon na toediening van OxyContin ten opzichte van normale vrijwilligers. De farmacokinetiek van oxycodon is niet onderzocht in patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. De dosistitratie voor deze patiënten dient een conservatieve benadering te volgen. De aanbevolen startdosering voor volwassenen dient te worden verminderd met 50% (bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van 10 mg oraal bij patiënten die niet eerder met opioïden zijn behandeld). Elke patiënt dient op basis van de klinische situatie te worden getitreerd totdat het pijnstillende effect bereikt is. Gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is gecontraïndiceerd. FDA-Label oxycodone hydrochloride tablet Amneal Pharmaceuticals of New York, LLC About 60% to 87% of an oral dose of oxycodone reaches the systemic circulation in comparison to a parenteral dose. This high oral bioavailability (compared to other oral opioids) is due to lower pre-systemic and/or firstpass metabolism of oxycodone. Oxycodone and its metabolites are excreted primarily via the kidney. The amounts measured in the urine have been reported as follows: free oxycodone up to 19%; conjugated oxycodone up to 50%; free oxymorphone 0%; conjugated oxymorphone 14%; both free and conjugated noroxycodone have been found in the urine but not quantified. In a clinical trial supporting the development of oxycodone hydrochloride, too few patients with decreased hepatic function were evaluated to study these potential differences. However, since oxycodone is extensively metabolized, its clearance may decrease in hepatic failure patients. Dose initiation in patients with hepatic impairment should follow a conservative approach. Dosages should be adjusted according to the clinical situation. 15

16 Pethidine Section Pethidine HCl 50 mg/ml PCH, oplossing voor injectie- SPC Absorptie F: 50-60% tmax: 1-2 uur De systemische biologische beschikbaarheid van pethidine is 50 tot 60% met een t max van 1-2 uur. Distributie fb: 65-75% Vd: 4 L/kg Het verdelingsvolume is ca. 4 l/kg en stijgt bij toenemend alcoholgebruik % Van de stof wordt aan eiwit gebonden. Dit percentage echter daalt met de leeftijd en omgekeerd evenredig met de alcoholconsumptie Metabolisme M: ja Lever: ja Pethidine wordt in de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metabolieten zijn norpethidine en pethidinezuur Eliminatie t1/2: 2-4 uur HE:? RE: ja De eliminatie van pethidine is afhankelijk van de ph van de urine. De halfwaardetijd ligt tussen de 2 en 4 uur. De metabolieten van pethidine worden in geconjugeerde vorm met de urine uitgescheiden. Bij alkalische urine verschijnt ca. 6% van het onveranderde pethidine in de urine; bij zure urine echter tot 28%. Leverinsufficiëntie Bij levercirrhose en hepatitis is de halfwaardetijd verlengd (7-8 uur). Bij bejaarden en bij patiënten met lever- of longaandoeningen moet lager worden gedoseerd dan normaal. Contra-indicatie: leverinsufficiëntie FDA-Label meperidine hydrochloride tablet Watson Laboratories, Inc. Accumulation of meperidine and/or its active metabolite, normeperidine, can occur in patients with hepatic impairment. Meperidine should therefore be used with caution in patients with hepatic impairment 16

17 Piritramide Section Dipidolor 10 mg/ml, oplossing voor injectie - SPC Absorptie F: - tmax: 15 min Na intramusculaire toediening worden piekplasmaspiegels na 15 minuten bereikt. Distributie fb: 95% Vd: 11,1 L/kg Piritramide wordt voor ongeveer 95% aan eiwitten gebonden. Het initiële verdelingsvolume na één enkele bolustoediening is 0,7 tot 1,0 liter per kg, met een verdelingsvolume in de steady state tussen 4,7 en 6 liter per kg. Het een verdelingsvolume in de steady state na continue toediening neemt toe tot 11,1 liter per kg. Metabolisme M: ja Lever: ja, mn CYP3A4 Biotransformatie van piritramide gebeurt hoofdzakelijk in de lever. Er zijn minstens vier verschillende metabolieten. Het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) enzym is het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het metabolisme van piritramide. Eliminatie t1/2: 4-17,4 u HE: RE:1,4% De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 4-12 uur. Na continue toediening neemt de eliminatiehalfwaardetijd toe tot 17,4 uur. Na een intraveneuze bolustoediening is de totale klaring ongeveer 600 ml/min en neemt toe tot 1100 ml/min na continue intraveneuze toediening. De klaring via de nieren bedraagt 1,4% van de totale klaring. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornissen kan het wenselijk zijn de dosis tot 10 mg per keer te beperken. Contra-indicatie: Ernstige leverfunctiestoornissen FDA-Label Not available 17

18 Remifentanil Section Ultiva, 1 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie/infusie- SPC Absorptie F: - tmax: - De remifentanilspiegels in het bloed zijn over het gehele doseringsgebied evenredig aan de toegediende doses. Toename van de infusiesnelheid met stappen van 0,1 microgram/kg/ml geeft per stap een toename van de remifentanilspiegel in het bloed met 2,5 ng/ml. Distributie fb: 70% (mn. α1- AG) Vd: 0,35 L/kg Remifentanil wordt voor ongeveer 70% gebonden aan plasma-eiwitten. Metabolisme M: ja Lever: nee Remifentanil is een opioïd dat door niet-specifieke esterases in het bloed en in de weefsels wordt gemetaboliseerd. Metabolisatie van remifentanil resulteert in de vorming van een carboxylzuurmetaboliet met een potentie die bij honden overeenkomt met 1/4.600 van die van remifentanil. Onderzoek bij de mens geeft aan dat alle farmacologische effecten kunnen worden toegewezen aan de moederverbinding. De activiteit van deze metaboliet heeft derhalve geen klinische betekenis. De halfwaardetijd van deze metaboliet bij gezonde volwassenen is 2 uur. Bij patiënten met een normale nierfunctie bedraagt de tijd waarin 95% van de primaire metaboliet van remifentanil door de nieren wordt geëlimineerd ongeveer 7 tot 10 uur. Remifentanil is geen substraat voor plasmacholine-esterasen Eliminatie t1/2: 3-10 min HE: RE: Na toediening van de aanbevolen doses van remifentanil is de effectieve halfwaardetijd 3 tot 10 minuten. De gemiddelde klaring bij jonge vrijwilligers is 40 ml/min/kg, het centrale verdelingsvolume is 100 ml/kg en het verdelingsvolume bij steady-state 350 ml/kg. Leverinsufficiëntie Uit studies die zijn uitgevoerd met een beperkt aantal patiënten met een leverfunctiestoornis blijkt dat er bij deze patiënten geen aanleiding is tot speciale doseringsaanbevelingen. De farmacokinetiek van remifentanil wordt niet veranderd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis die in afwachting zijn van een levertransplantatie of gedurende een anhepatische fase van een levertransplantatie. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kunnen iets gevoeliger zijn voor ademhalingsdepressie ten gevolge van remifentanil. Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd en de dosis remifentanil moet worden getitreerd naar de individuele reactie van de patiënt. FDA-Label remifentanil hydrochloride injection, powder, lyophilized, for solution Mylan Institutional LLC Remifentanil is approximately 70% bound to plasma proteins of which twothirds is binding to alpha-1-acid-glycoprotein. The pharmacokinetics of remifentanil and its carboxylic acid metabolite are unchanged in patients with severe hepatic impairment. The pharmacodynamics of ULTIVA (ventilatory response to hypercarbia) are unaltered in patients with severe hepatic dysfunction awaiting liver transplant. 18

19 Sufentanil Section Zalviso 15 micrograms sublingual tablets - EPAR Absorption F: 37,6-59% tmax: min The pharmacokinetics of sufentanil after sublingual administration can be described as a threecompartment model with first-order absorption. This route of administration results in higher absolute bioavailability by avoiding intestinal and first-pass liver 3A4 enzyme metabolism. Mean absolute bioavailability after a single sublingual administration of Zalviso relative to a oneminute intravenous sufentanil infusion of 15 micrograms was 59%. This compares to a substantially lower bioavailability of 9% after oral intake (swallowed). In clinical trials during repeated administrations the bioavailability decreased to 37.6%. Buccal administration study showed an increased bioavailability of 78 % when the tablets were placed in front of the front lower teeth. Maximum concentrations of sufentanil are achieved approximately 50 minutes after a single dose; this is shortened to approximately 20 minutes following repeat dosing. When Zalviso was administered every 20 minutes, steady state plasma concentrations were achieved after 13 doses Distribution fb: 93% (α1- AG) Vd: 350 L The central volume of distribution after intravenous application of sufentanil is approximately 14 litres and the volume of distribution at steady state is approximately 350 litres. Metabolism M: 98% Lever: ja, CYP3A4 Biotransformation takes place primarily in the liver and the small intestine. Sufentanil is mainly metabolised in humans by the cytochrome P450-3A4 enzyme system. Sufentanil is rapidly metabolised to a number of inactive metabolites, with oxidative N- and O-dealkylation being the major routes of elimination. Elimination t1/2: 6-18 u HE:? RE: 80% The total plasma clearance after single intravenous administration is about 917 l/min. Approximately 80% of the intravenously administered dose of sufentanil is excreted within 24 hours. Only 2% of the dose is excreted in unchanged form. Clinically relevant plasma levels are largely determined by the time for the sufentanil plasma concentration to drop from Cmax to 50% of Cmax after discontinuation of dosing (context sensitive halftime or CST½) rather than by the terminal half-life. After a single dose, the median CST½ was 2.2 hours, increasing to a median value of 2.5 h after multiple dosing: the sublingual delivery route thus substantially extends the duration of action associated with intravenous sufentanil administration (CST½ of 0.14 hours). Similar CST½ values were observed following both single and repeated administration demonstrating that there is a predictable and consistent duration of action after multiple dosing of the sublingual tablet. After single administration of a 15 micrograms sufentanil sublingual tablet, mean terminal phase halflives in the range of 6 to 10 hours have been observed. After multiple administrations, a longer mean terminal half-life of up to 18 hours was determined, owing to the higher plasma concentrations of sufentanil achieved after repeated dosing and due to the possibility to quantify these concentrations over a longer time period. Hepatic impairment Based on the population pharmacokinetic analysis for Zalviso in patients and healthy volunteers (n=700), which included 13 patients with moderate and 6 patients with severe hepatic impairment, hepatic function was not identified as a significant covariate for clearance. Due to the limited number of patients with moderate to severe hepatic impairment, a potential effect of hepatic dysfunction as covariate on clearance may not have been detected. Therefore, Zalviso should be used with caution in such patients Sufentanil is primarily metabolised in the liver and excreted in the urine and faeces. The duration of activity may be prolonged in patients with severe hepatic and renal impairment. Only limited data are available for the use of Zalviso in such patients. Patients with moderate to severe hepatic or severe renal impairment should be monitored carefully for symptoms of sufentanil overdose FDA-Label SUFENTAsufentanil citrate solution Taylor Pharmaceuticals Plasma protein binding of sufentanil, related to the alpha acid glycoprotein concentration, was approximately 93% in healthy males, 91% in mothers and 79% in neonates. In patients with liver or kidney dysfunction, SUFENTA should be administered with caution due to the importance of these organs in the metabolism and excretion of SUFENTA. 19

20 Tapentadol Section Yantil 50 mg, filmomhulde tabletten- SPC Absorption F: 32% tmax: 1,25 u Tapentadol is rapidly and completely absorbed after oral administration. Mean absolute bioavailability after single-dose administration (fasting) is approximately 32% due to extensive first-pass metabolism. Maximum serum concentrations of tapentadol are typically observed at around 1.25 hours after administration of film-coated tablets. Dose-proportional increases in the Cmax and AUC values of tapentadol have been observed after administration of film-coated tablets over the oral therapeutic dose range. A multiple (every 6 hour) dose trial with doses ranging from 75 to 175 mg tapentadol administered as filmcoated tablets showed an accumulation ratio between 1.4 and 1.7 for the parent active substance and between 1.7 and 2.0 for the major metabolite tapentadol-o-glucuronide, which are primarily determined by the dosing interval and apparent half-life of tapentadol and its metabolite. Steady state serum concentrations of tapentadol are reached on the second day of the treatment regimen. Distribution fb: 20% Vd: 540 L Tapentadol is widely distributed throughout the body. Following intravenous administration, the volume of distribution (Vz) for tapentadol is 540 +/- 98 l. The serum protein binding is low and amounts to approximately 20%. Metabolism M: 97% Lever: uitgebreid In humans, the metabolism of tapentadol is extensive. About 97% of the parent compound is metabolised. The major pathway of tapentadol metabolism is conjugation with glucuronic acid to produce glucuronides. After oral administration approximately 70% of the dose is excreted in urine as conjugated forms (55% glucuronide and 15% sulfate of tapentadol). Uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) is the primary enzyme involved in the glucuronidation (mainly UGT1A6, UGT1A9 and UGT2B7 isoforms). A total of 3% of active substance is excreted in urine as unchanged active substance. Tapentadol is additionally metabolised to N-desmethyl tapentadol (13%) by CYP2C9 and CYP2C19 and to hydroxy tapentadol (2%) by CYP2D6, which are further metabolised by conjugation. Therefore, active substance metabolism mediated by cytochrome P450 system is of less importance than glucoronidation. None of the metabolites contributes to the analgesic activity. Elimination t1/2: 4 u HE: RE: 99% Tapentadol and its metabolites are excreted almost exclusively (99%) via the kidneys. The total clearance after intravenous administration is /- 177 ml/min. Terminal half-life is on average 4 hours after oral administration. Hepatic impairment Administration of tapentadol resulted in higher exposures and serum levels to tapentadol in subjects with impaired hepatic function compared to subjects with normal hepatic function. The ratio of tapentadol pharmacokinetic parameters for the mild and moderate hepatic impairment groups in comparison to the normal hepatic function group were 1.7 and 4.2, respectively, for AUC; 1.4 and 2.5, respectively, for Cmax; and 1.2 and 1.4, resp., for t1/2. The rate of formation of tapentadol-o-glucuronide was lower in subjects with increased liver impairment. In patients with mild hepatic impairment a dosage adjustment is not required. YANTIL should be used with caution in patients with moderate hepatic impairment. Treatment in these patients should be initiated at the lowest available dose strength, i.e. 50 mg tapentadol as film-coated tablet, and not be administered more frequently than once every 8 hours. At initiation of therapy a daily dose greater than 150 mg tapentadol as film-coated tablet is not recommended. Further treatment should reflect maintenance of analgesia with acceptable tolerability, to be achieved by either shortening or lengthening the dosing interval. YANTIL has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore, use in this population is not recommended. FDA-Label tapentadol HCL tablet, film coated Stat Rx USA No additional information 20

21 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Alfentanil"[Mesh] OR "Buprenorphine"[Mesh] OR "Fentanyl"[Mesh] OR "Hydromorphone"[Mesh] OR "Methadone"[Mesh] OR "Morphine"[Mesh] OR "Nalbuphine"[Mesh] OR "nicomorphine" [Supplementary Concept] OR "Oxycodone"[Mesh] OR "Meperidine"[Mesh] OR "Pirinitramide"[Mesh] OR "remifentanil" [Supplementary Concept] OR "Sufentanil"[Mesh] OR "tapentadol" [Supplementary Concept] OR "alfentanil"[tiab] OR "buprenorphine"[tiab] OR "fentanyl"[tiab] OR "Hydromorphone"[tiab] OR "Methadone"[tiab] OR "morphine"[tiab] OR "nalbuphine"[tiab] OR "nicomorphine" [tiab] OR "oxycodone"[tiab] OR "meperidine"[tiab] OR pethidine [tiab] OR "pirinitramide"[tiab] OR piritramide [tiab] OR "remifentanil" [tiab] OR "Sufentanil"[tiab] OR "tapentadol" [tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR 'liver cirrhosis' OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('alfentanil'/exp OR 'alfentanil' OR 'buprenorphine'/exp OR 'buprenorphine' OR 'fentanyl'/exp OR 'fentanyl' OR 'hydromorphone'/exp OR 'hydromorphone' OR 'methadone'/exp OR 'methadone' OR 'morphine'/exp OR 'morphine' OR 'nalbuphine'/exp OR 'nalbuphine' OR 'nicomorphine'/exp OR 'nicomorphine' OR 'oxycodone'/exp OR 'oxycodone' OR 'pethidine'/exp OR 'pethidine' OR 'piritramide'/exp OR 'piritramide' OR 'remifentanil'/exp OR 'remifentanil' OR 'sufentanil'/exp OR 'sufentanil' OR 'tapentadol'/exp OR 'tapentadol' OR 'alfentanil':ab,ti OR 'buprenorphine':ab,ti OR 'fentanyl':ab,ti OR 'hydromorphone':ab,ti OR 'methadone':ab,ti OR 'morphine':ab,ti OR 'nalbuphine':ab,ti OR 'nicomorphine':ab,ti OR 'oxycodone':ab,ti OR 'pethidine':ab,ti OR 'piritramide':ab,ti OR 'remifentanil':ab,ti OR 'sufentanil':ab,ti OR 'tapentadol':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=105 Embase: n=549 Titel en abstract gescreend (n=699) Dubbele publicaties verwijderd (n=47) Aantal exclusies (n=532) Geen cirrose (n=216) o NAFLD (n=2) o Hepatitis (n=79) o Transplantatie (n=57) o Cholestatische leverziekte (n=12) o Anders (n=66) Niet specifiek sterke opioïd (n=180) DILI (n=21) Cel/mol.niveau (n=3) Anders (n=112) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 111) Aantal exclusies (n=66) Niet specifiek opioïd (n=14) Andere uitkomst (n=9) Niet specifiek cirrose (n=6) Niet beschikbaar (n=37) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=4 Citation tracking via Web of Science: n=2 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=51) 21