FARMACOKINETIEK EN ADME-PROCESSEN

Transcriptie

1 TENTAMEN FARMACOKINETIEK EN ADME-PROCESSEN Vakcode: Docent: dr. J.N.M. Commandeur Datum: 25 juni 2010 Tijd: uur Zaal: Q.105 Zet op elk vel (incl. millimeterpapier) je naam en studentnummer Bij elke vraag dient de berekeningswijze waarmee het antwoord is verkregen volledig te worden uitgeschreven!

2 Vraag 1 In de farmacokinetiek wordt getracht een vergelijking op te stellen die de plasmaconcentratie als functie van dosis en tijd beschrijft. Om de complexiteit van het lichaam te versimpelen wordt gebruik gemaakt van compartiment-modellen. a) Wat wordt verstaan onder een compartiment? Verzameling van weefsels die in zeer snel evenwicht met elkaar staan zodat het tijdsverloop in elk van de weefsels gelijk is. b) Op welke manier kan experimenteel worden bepaald welk compartiment-model van toepassing is voor een nieuw geneesmiddel? Injecteren van het geneesmiddel en op verschillende tijdspunten de plasmaconcentratie bepalen. Vervolgen ln(plasmaconcentratie) tegen de tijd uitzetten. Indien rechte lijn één-compartimenten model; indien kromme lijn (laatste deel lineair) twee-compartimentenmodel. Geef voor elk van de onderstaande situaties aan welke vergelijking de plasmaconcentratie beschrijft als functie van dosis/toedieningssnelheid en tijd. c) Één-compartiment model; intraveneuze bolus-injectie. C pl,t = D/V D *e -ke*t d) Twee-compartiment-model; intraveneuze bolus-injectie C pl,t = A *e - *t + B*e - *t Voor alle doseringen: C pl,t = A *D*e - *t + B *D*e - *t e) Één-compartiment-model; infuus. C pl,t = C ss *(1-e -ke*t ) waarbij C ss = R/CL f) Één-compartiment-model; orale toediening. C pl,t = A *D*(e -ke*t - e -ka*t ) waarbij A = F*k a /(k a -k e )*V D

3 Vraag 2 De farmacokinetiek van geneesmiddel A wordt beschreven met één-compartimenten model. Geneesmiddel A heeft een halfwaardetijd van 5,54 uur. Als het geneesmiddel wordt toegediend als intraveneuze bolusinjectie van 150 mg is de oppervlakte onder de curve (AUC) 960 (µg*uur/liter). a) Bereken met behulp van deze gegevens de farmacokinetische constantes: eliminatiesnelheidsconstante k e = ln(2)/t 1/2 = ln(2)/5.54 = uur -1 klaring (eng: clearance) AUC = dosis/cl CL = dosis/auc = (µg)/960 ((µg*uur/liter) = (liter/uur) verdelingsvolume k e CL V D CL = k e *V D VD = CL/ke = /0.125 = 1250 liter Belangrijk: geef voor elk van de berekende waardes de eenheid! De drempelwaarde van farmacologische werking van dit geneesmiddel is 20 µg/liter. b) Wat zal de werkingsduur zijn van een intraveneuze injectie van 250 mg? C pl,t = D/V D *e -ke*t = 250 (mg)/1250 (ltr)* e *t = 0.02 (mg/ltr) e *t = 0.02*1250/250 = *t = ln(0.10) = tijd = uur c) Met welke dosis kan een werkingsduur van 8 uur worden bereikt? C pl,t = D/1250 (ltr)*e *8 = 0.02 (mg/ltr) D = 0.02 (mg/ltr)*1250 (ltr)/ e *8 = mg d) Als dit geneesmiddel met een infuus wordt toegediend met een snelheid van 50 mg/uur, wat zal de uiteindelijke steady-state concentratie worden? C ss = R/CL = 50 (mg/uur)/ (ltr/uur) = 0.32 mg/ltr

4 Vraag 3 De farmacokinetiek van geneesmiddel B wordt beschreven met een twee-compartimenten model. In een experiment werd dit geneesmiddel intraveneus geinjecteerd met een dosis van 75 mg waarna op verschillende tijdstippen de concentratie in het plasma werd gemeten. Hierbij werden de volgende concentraties gevonden: tijd (uur) plasma-concentratie (µg/liter) ln(c pl ) a) Stel op basis van deze plasmagegevens de vergelijking op waarmee de plasmaconcentratie van dit geneesmiddel kan worden beschreven als functie van dosis en tijd. C pl,t = A *e - *t + B*e - *t Voor alle doseringen: C pl,t = A *D*e - *t + B *D*e - *t QuickTime and a decompressor are needed to see this picture.

5 eerst ln(c plasma) tegen tijd gebruik laatste rechte (beta) deel om (-helling) te bepalen: punten 16 en 24 uur op rechte lijn = (ln(c pl )/ t = (0.300 (-0.105))/(24-16) = 0.405/8 = (uur-1) Voor het laatste punt geldt: C pl,t = B*e - *t (alfa-deel is tot nul genaderd) Invullen van punt 24 uur: 0.90 = B*e *24 B = 0.90/ e *24 = Voorberekening A en alfa worden de twee eerste tijdspunten ingevuld in de volledige vergelijking: t = 1 uur: 5.28 = A *e - * *e - *1 = A *e - * A *e - *1 = = 2.40 A = 2.40/ e - *1 t = 2 uur: 4.19 = A *e - * *e - *2 = A *e - * A *e - *2 = = 1.45 A = 1.45/ e - *2 = 2.40/ e - *1 e - *1 /e - *2 = 2.40/1.45 = {ln (a/b) = ln(a)-ln(b)} ln(e - *1 /e - *2 ) = ln(1.655) = {ln (a/b) = ln(a)-ln(b) ln(e - *1 )-ln(e - *2 ) = (- *1)-(- *2) = = A = 2.40/ e - *1 = 2.40/e = 2.40/0.60 = 4 (µg/ltr) b) Wat zal de plasma-concentratie van dit geneesmiddel zijn 10 uur na een injectie van 200 mg? Voor dosis 75 mg geldt: C pl,t = 4 *e - *t + 3*e - *t Voor dosis 200 mg geldt: C pl,t = 4*200/75 *e - *t + 3*200/75*e - *t op tijdstip 10 uur C pl,t = 4*200/75 *e - *10 + 3*200/75*e - *10 = 4.92 (µg/ltr)

6 Vraag 4 De farmacokinetiek van geneesmiddel C wordt beschreven met één-compartimenten model. Nadat een hoeveelheid van 25 mg van het geneesmiddel oraal is opgenomen werd het tijdsverloop van de plasma-concentratie bepaald. Hierbij werden de volgende plasmaconcentraties verkregen: tijd (uur) plasma-concentratie (µg/liter) ln(cpl) Als hetzelfde geneesmiddel wordt geinjecteerd met een dosis van 10 mg wordt na 10 uur een plasmaconcentratie van 62.3 µg/liter gemeten. a) Bereken op basis van deze gegevens de farmacokinetische constantes: eliminatiesnelheidsconstante k e (uur -1 ) halfwaardetijd t 1/ (uur) absorptiesnelheidsconstante k a 0.10 (uur -1 ) klaring (eng: clearance) CL (ltr/uur) verdelingsvolume V D 125 ltr biologische beschikbaarheid F 0.2 van toepassing: C pl,t = A*(e -ke*t - e -ka*t ) waarbij A = F*D*k a /(k a -k e )*V D stap 1: Zet ln(cpl) uit tegen tijd en beoordeel of de laatste punten op een rechte lijn liggen; deze rechte lijn heeft als helling -k e en als intercept ln(a) neem laatste twee punten: helling = (ln(c pl )/ t = ( )/(96-72) = (uur -1 ) = - k e

7 k e = uur-1 t 1/2 = ln(2)/0.025 = uur voor laatste deel geldt: C pl,t = A*(e -ke*t ) vul gegevens van laat punt in: 4.83 = A*e (-0.025*96) A = (µg/ltr) voor eerste deel geldt: C pl,t = A*(e -ke*t - e -ka*t ) vul gegevens van vroeg punt in: 12.5 = 53.24*(e (-0.025*4) - e (-ka*4) ) 12.5 = 53.24*e (-0.025*4) *e (-ka*4) = *e (-ka*4) = *e (-ka*4) 0.67 = e (-ka*4) ln(0.67) = -k a *4 k a = 0.400/4 = (uur-1) (4 uur punt) Injectie: 10 mg, na 10 uur 62.3 (µg/ltr); Voor injectie geldt: C pl,t = dosis/v D *e -ke*t Dus: 62.3 (µg/ltr) = (µg)/v D *e (-0.025*10) V D = 10000* e (-0.025*10) /62.3 = 125 (ltr) CL = ke * VD = 0.025*125 = ltr/uur F = (AUC oraal /dosis oraal )/(AUC inj /dosis inject) AUC oraal / dosis oraal = (53.24/ /0.1)/ = /25000 = AUC inject /dosis inject = (D/CL)/D = (10000/3.125)/10000 = 0.32 F = 0.064/0.32 = 0.2 QuickTime and a decompressor are needed to see this picture.

8 c) Hoeveel uur na een orale dosis wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt? t max = ln(k e )-ln(k a )/(k e k a ) = (ln(0.025) ln(0.1))/ ( ) = Vraag /(-0.075) = 18.5 uur -1 Het tijdsverloop van een stof in een complex systeem kan ook worden gemodelleerd door numerieke analyse, met behulp van de differentiaalvergelijkingen die de individuele processen beschrijven. Een model dat de farmacokinetiek van veel geneesmiddelen kan beschrijven is: In dit model zijn alle processen die worden aangegeven met de pijlen eerste-orde processen. a) Stel voor elk van de plaatsen waar de stof zich kan bevinden (aangegeven met de boxen) de differentiaal-vergelijking op die aangeeft met welke snelheid de lokale hoeveelheid (D 1, D 2, D 3 of D 4 ) verandert als functie van de in de boxen aanwezige hoeveelheden. dd 1 /dt = -k 1 *D 1 dd 2 /dt = k 1 *D 1 + k 3 *D 3 k 2 *D 2 k 4 *D 2 dd 3 /dt = k 2 *D 2 k 3 *D 3 dd 4 /dt = k 4 *D 2 Op tijdstip 0 uur is de hoeveelheid D mg; de hoeveelheden D 2, D 3 of D 4 zijn 0 mg. De snelheidsconstantes die voor dit model van toepassing zijn zijn:

9 k 1 = 0,15 uur -1, k 2 = 0,25 uur -1, k 3 = 0,1 uur -1 en k 4 = 0,05 uur -1. M.b.v. bovenstaand model kan per tijdsinterval worden berekend hoe de verschillende hoeveelheden veranderen. Als het tijdsinterval 2 uur is resulteren na 2 en 4 uur de volgende waardes voor D 1, D 2, D 3 en D 4. b) Bereken met behulp van de in vraag (a) opgestelde differentiaalvergelijkingen de hoeveelheden D 1, D 2, D 3 of D 4 op tijdstip 6 uur. Ga ervan uit dat de snelheid in een tijdsinterval constant is en wordt bepaald door de hoeveelheid aan het begin van het interval. dd 1 /dt = -k 1 *D 1 dd 1 = -k 1 *D 1 *dt D 1, 6 uur = *245*2 = dd 2 /dt = k 1 *D 1 + k 3 *D 3 k 2 *D 2 k 4 *D 2 dd 2 = (k 1 *D 1 + k 3 *D 3 k 2 *D 2 k 4 *D 2 )*dt D 2, 6uur = (0.15* * * *165)*2 = dd 3 /dt = k 2 *D 2 k 3 *D 3 dd 3 = (k 2 *D 2 k 3 *D 3 )*dt D 3, 6 uur = 75 + (0.25* *75)*2 = dd 4 /dt = k 4 *D 2 dd 4 = k 4 *D 2 *dt D 4, 6 uur = 15 + (0.05*165)*2 = 31.5