De interactie tussen een molecuul metoprolol en de beta-receptor is een voorbeeld van een farmacokinetisch principe. Waar.

Transcriptie

1 (potentiële) belangenverstrengeling Geen Freek van Gorp Ziekenhuisapotheker Franciscus Groep Farmacokinetiek bij de individuele (oudere) patiënt Trucs en weetjes voor de dagelijkse praktijk De interactie tussen een molecuul metoprolol en de beta-receptor is een voorbeeld van een farmacokinetisch principe Waar Niet waar De interactie tussen een molecuul metoprolol en de beta-receptor is een voorbeeld van een farmacokinetisch principe Niet waar Farmacokinetiek Wat doet het lichaam met het geneesmiddel? Farmacodynamiek Wat doet het geneesmiddel met het lichaam? 1

2 Overzicht THEORIE IN DE PRAKTIJK Doseringen van geneesmiddelen bij ouderen moeten vaak worden aangepast doordat de absorptie bij ouderen trager verloopt dan bij jongere patiënten Doseringen van geneesmiddelen bij ouderen moeten vaak worden aangepast doordat de absorptie bij ouderen trager verloopt dan bij jongere patiënten Waar Niet waar Niet waar Belangrijk o.a.: Toedieningsvorm Toedieningsweg Chemie geneesmiddel Interacties (voeding + geneesmiddel) First-pass effect Patiëntfactoren Indicatie Maagdarmmotiliteit etc. Toedieningsweg Oraal Sublinguaal Rectaal Dermaal Intra oculair Parenteraal (iv, sc, im) Toedieningsvorm Poeder/tablet/capsule/drank Smelttablet Zetpil/ klysma/ rectiole Zalf, crème, gel, pasta Oogdruppel/ -zalf/ -gel Injectie/ infuus 2

3 Bepaalt mede: T max vs C max Lag time En daardoor: Onset / Intensiteit / Duur van werking Suspensie F = biologische beschikbaarheid Dat deel van de dosis dat onveranderd de systemische circulatie bereikt Drank Absorptie iv = 100% 70 s Digoxine - Grote doseringsrange - Toxiciteit bij overschakelen - Digoxine-besluit 3

4 Tabletten/capsules met gereguleerde afgifte ZOC OROS retard CR HBS chrono Mevr. H (75 jr) Gebruikt: PROPRANOLOL RETARD 160 MG 2 tabl 1 DD Kan niet slikken, krijgt alles gemalen via de vla. Hoe toe te dienen? Propranolol retard ( ) versus gewone tablet ( ) Mevr. H (75 jr) Gebruikt: PROPRANOLOL RETARD 160 MG 2 DD 1 tabl Alles gemalen via de vla Dus: dagdosis verdeeld toedienen bijv.: 4 dd 80 mg Hr. R (88 jr) Gebruikt: morfine iv continu 40 mg/24 uur Pt. kan naar huis, morfine kan nu oraal. Welke dosis? Hr. R (88jr) Gebruikt: morfine iv continu 40 mg/24 uur Pt. kan naar huis, kan nu oraal. Welke dosis? F 0,3 Orale dosis morfine 3 x 40 mg = 120 mg MS Contin 60 mg 2 dd 60 mg morfine 30 mg oxycodon, alternatief: Oxycontin mg 2 dd 4

5 Belangrijk o.a.: Toedieningsvorm Toedieningsweg Chemie geneesmiddel Interacties (voeding + gnm) First-pass effect Patiëntfactoren Indicatie MD motiliteit etc. Belangrijk o.a.: Toedieningsvorm Toedieningsweg Chemie geneesmiddel Interacties (voeding + gnm) First-pass effect Patiëntfactoren Indicatie MD motiliteit etc. Inname van tamsulosine 0,4 mg met voedsel en drank Tamsulosine moet na het ontbijt of na de eerste maaltijd van de dag genomen worden (anders bijwerkingen, duizeligheid, hypotensie etc.). Proces waarbij het geneesmiddel vanuit de circulatie naar de plek van werking gaat, o.a. afhankelijk van: Circulatie Verdeling water/vet Plasma-eiwitten (albumine) Bloed-hersenbarrière Geneesmiddeleigenschappen Meestal vrij snel verlopend proces Een groot verdelingsvolume van >100 L (digoxine, amiodaron) betekent dat het geneesmiddel zich voornamelijk verdeelt buiten het bloed Waar Niet waar Een groot verdelingsvolume van >100 L (digoxine, amiodaron) betekent dat het geneesmiddel zich voornamelijk verdeelt buiten het bloed Waar Volume waarover het geneesmiddel zich schijnbaar verdeelt. Weergegeven in liter/kg. 5

6 The volumes of distribution of a range of common drugs: Drug % protein Lipid solubility/ Vd (L/kg) binding tissue binding Warfarin 99 Low 0.14 Salicylic acid Low 0.17 Ceftazidime 15 Low 0.25 Gentamicin <10 Low 0.25 Amoxicillin 18 Low 0.30 Theophylline 40 low/medium 0.48 Diazepam 99 High 1.1 Digoxin 25 High 7.0 Amitriptyline >95 High 15 Chloroquine 61 High 115 Patiënt, 67 jaar, 82 kg moet theofylline iv oplaaddosis krijgen. Welke dosis? Vd 0,5 L/kg = 82 x 0,5 = 41 Liter Therapeutische = 8 20 mg/l (gem = 14 mg/l) Patiënt, 67 jaar, 82 kg moet theofylline iv oplaaddosis krijgen. Vd 0,5 L/kg = 82 x 0,5 = 41 Liter Therapeutische = 8 20 mg/l (gem = 14 mg/l) Welke dosis? Dosis = 41 L x 14 mg/l = 574 mg Afronden: 600 mg Algemeen, mogelijk relevant als: Eiwitbinding > 90% Vd klein Bij ouderen met verlaagd albumine (bijv verhoogde vrije fractie fenytoine) Obese patiënten Oedemateuze patiënten Ouderen? Soms lean body mass gebruiken De oplaaddosis van digoxine bij ouderen is lager dan bij jongere patiënten. Dit komt onder meer door: Slechtere nierfunctie Minder spiermassa 6

7 De oplaaddosis van digoxine bij ouderen is lager dan bij jongere patiënten. Dit komt onder meer door: Minder spiermassa Digoxine kan aan minder spierweefsel binden: concentratie minder water om in op te lossen: concentratie oplaaddosering verlagen Nierfunctie is van belang voor onderhoudsdosering! 42 Proces waarbij het geneesmiddel wordt omgezet in een chemisch andere stof Omzetting naar meer wateroplosbare stof Afhankelijk van veel verschillende factoren Meestal in de lever, maar ook in nier (vitamine D), longen (corticosteroïden) en maagdarmkanaal First-pass effect Invloed op werkingsduur Cytochroom P-450 Je behandelt een oudere patiënt met inslaapproblemen. De patiënt rapporteert overgevoelig te hebben gereageerd op temazepam. Een eventueel alternatief is dan: Lorazepam Je behandelt een oudere patiënt met inslaapproblemen. De patiënt rapporteert overgevoelig te hebben gereageerd op temazepam. Een eventueel alternatief is dan: Lorazepam Clorazepinezuur (Tranxene) 7

8 Plasma Simvastatin Concentration (ng/ml) Farmacotherapeutisch Kompas Hr. Z, 68 jaar Ingesteld op theofylline 2 dd 350 mg, laatste spiegel 14 mg/l Nu voor luchtweginfectie: Ciprofloxacine 500 mg 2dd Probleem?? Hr. Z, 68 jaar Ingesteld op theofylline 2 dd 350 mg Nu voor luchtweginfectie: Ciprofloxacine 500 mg 2dd Probleem?? Ciprofloxacine inhibeert CYP1A2 verhoogde serumconcentratie van stoffen gemetaboliseerd door dit enzym (bijv. theofylline, clozapine). CYP3A4 First-pass metabolisme in de darmwand geremd door grapefruitsap Simvastatine 40mg met Water Grapefruitsap Patiënt met longembolie krijgt acenocoumarol en vanwege een pneumonie rifampicine/doxycycline (allergie penicillines). Na 10 dagen ontslag en stop antibiotica. Deze patiënt loopt een verhoogd risico op een nieuw trombo-embolisch event na ontslag Waar Niet waar Afgeleid van COIG-cursus Klinische Farmacologie, cursusboek najaarscursus 2007 Lilja et al., Br J Clin Pharmacology,

9 Patiënt met longembolie krijgt acenocoumarol en vanwege een pneumonie rifampicine/doxycycline (allergie penicillines). Na 10 dagen ontslag en stop antibiotica. Deze patiënt loopt een verhoogd risico op een nieuw trombo-embolisch event na ontslag Acenocoumarol is ingesteld onder opgejaagde CYP-enzymen door rifampicine (enzyminductor). Na STOP rifampicine komen enzymen tot rust, waardoor de afbraak van acenocoumarol vertraagt INR schiet door. Er is dus juist een toegenomen kans op een bloeding. Cave: interacties bij stoppen! Niet waar Eliminatie = alle processen die er voor zorgen dat het geneesmiddel uit het lichaam verdwijnt : Metabolisme Renale excretie Hepatobiliaire excretie Pulmonaire eliminatie (inhalatie-anesthetica) Overige: speeksel, zweet, tranen, moedermelk. T1/2= halfwaardetijd Tijd die het kost voordat geneesmiddelconcentratie in het bloed gehalveerd is Klaring In L/min= hoeveelheid bloed die per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt gezuiverd Bepaalt snelheid van eliminatie maar ook duur tot steady-state Bepaalt of oplaaddosis nodig is 9

10 Patiënt A Ligt sinds 3 uur op IC aan infuus Noradrenaline 2 mg/uur Patiënt A Ligt sinds 3 uur op IC aan infuus Noradrenaline 2 mg/uur Hoeveel noradrenaline wordt er geklaard per uur? Hoeveel adrenaline wordt er geklaard per uur? T1/2 noradrenaline minuten, dus: Steady-state is bereikt, dus Hoeveelheid in = hoeveelheid uit = 2 mg/uur Als nierfunctie bepalend voor klaring dan: Slechte nierfunctie = T 1/2 wordt langer Dus bij herhaald/continu doseren: Steady-state later Spiegels hoger Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 16 mg/l (8.00 Dalspiegel 2 mg/l (22.00 Streefwaarden Top: mg/l, Dal: < 0,5 Bij stoppen: tragere afname Wat nu? Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 16 mg/l (8.00 Dalspiegel 2 mg/l (22.00 Streefwaarden Top: mg/l, Dal: < 0,5 Echte dal berekenen: = 3T 1/2 = 14 u T 1/2 = 4,7 u Dus echte dal 0,5 mg/l Geen aanpassing nodig! Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 12 mg/l (8.00 Dalspiegel 1,4 mg/l (22.00 Wat nu? Streefwaarden Top: mg/l, Dal: < 0,5 Wat nu: 10

11 Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 12 mg/l (8.00 Dalspiegel 1,4 mg/l (22.00 Wat nu: Streefwaarden Top: mg/l, Dal: < 0,5 Echte dal berekenen: ,4 3T 1/2 = 14 u T 1/2 = 4,7u Dus echte dal 0,35 mg/l Top te laag, dal geeft ruimte Dosering ophogen naar: 700 mg Verwacht: Top 17, Dal 0,5 Geringe therapeutische breedte Grote verschillen in kinetische parameters in groep patiënten Directe relatie tussen Cp en effect Effect niet direct te monitoren (antibiotica) of te voorkomen (antiepileptica) Voorkomen van bijwerkingen/toxiciteit Monitoren therapietrouw Identificatie intoxicaties en monitoren therapie verdelingsvolume eiwitbinding molecuulgrootte eliminatieroute wateroplosbaarheid.. Farmacokinetiek algemeen Farmacotherapeutisch Kompas Algemene Farmacologie, J.M. van Ree Farmacokinetiek stof-specifiek Farmacotherapeutisch Kompas Up to Date 72 Interacties Nierfunctiestoornissen Bijwerkingen / intoxicaties Onverwachte ineffectiviteit Interpreteren geneesmiddelspiegels 11

12 ? 12