Beoordelingsrapport clindamycine

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport e Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A + B + C: Geen nadelige effecten bekend Dosering: Child-Pugh A Aanpassing van de dosering is niet nodig Child-Pugh B + C Aangeraden wordt ten minste een doseerinterval van 8 uur aan te houden. Toelichting: Er zijn alleen enkele farmacokinetische studies uitgevoerd met e bij patiënten met cirrose. Uit deze studies bleek de halfwaardetijd te verlengen bij patiënten met cirrose. Als e bij Child-Pugh B en C niet vaker dan om de 8 uur wordt gegeven is de kans op accumulatie klein. Samenvatting literatuur Overwegingen De farmacokinetiek van e is onderzocht in drie studies (bewijsniveau 3-5) uitgevoerd in de jaren 70 en 80 met in totaal 16 patiënten met levercirrose. De ernst van de levercirrose is in deze studies niet bepaald. In een van deze studies zijn mensen met ernstige cirrose niet meegenomen. Uit de kinetische studies kwam naar voren dat de halfwaardetijd verlengd is bij patiënten met cirrose met ongeveer een uur tot 2,5-4,5 uur en dat de klaring is verminderd. Het advies uit de SPC wordt overgenomen om e bij Child-Pugh B- en C-cirrose niet vaker dan om de 8 uur te geven. Het advies over het meten van spiegels bij Child-Pugh C is praktisch niet uitvoerbaar en wordt daarom in overleg met het expertpanel niet overgenomen. Clindamycine wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Farmacokinetische gegevens Absorptie: De absorptie van e is goed (90%) en snel (t max=45 min). In twee farmacokinetische studies werd de C max gemeten bij patiënten met cirrose en zonder. Na eenmalige toediening bleek deze in één studie met 75% verhoogd en in een andere studie slechts met 9%. De auteurs van deze studie geven zelf aan dat ze waarschijnlijk met name patiënten met milde cirrose hadden geïncludeerd. Op dag twee na een 12-uurs regime van e bleek de C max 62% hoger te zijn bij patiënten met cirrose in vergelijking met deelnemers zonder cirrose. Distributie: Clindamycine wordt voor 40-90% gebonden aan plasma-eiwitten. Deze plasmaeiwitbinding bleek niet te verschillen tussen patiënten met of zonder cirrose (beide ongeveer 79% in één studie). Het verdelingsvolume van e bleek slechts licht gestegen bij cirrotische patiënten in deze studie. Metabolisme: Clindamycine wordt relatief sterk gemetaboliseerd. In geen van de studies is naar de metabolieten gekeken. Eliminatie: Clindamycine zelf wordt deels in de urine (10-20%) en deels in de feces (ca. 4%) uitgescheiden. De inactieve metabolieten worden met name via gal en feces geklaard. De klaring van e bleek met ongeveer 25% gedaald in een studie, waarbij in twee studies de halfwaardetijd met 30-40% toenam tot maximaal 4,5 uur. Ook de SPC-tekst geeft aan dat er verlenging van de halfwaardetijd van e is gezien bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen. Ze geven ook aan dat als e om de 8 uur wordt toegediend er echter slechts zelden accumulatie optreedt. Bij patiënten met ernstige levercirrose wordt aangeraden serumspiegels te meten als hoge doses vereist zijn. Een review raadt op basis van expert opinion aan om bij ernstige levercirrose 50% van de dosering te hanteren. Blootstelling: In geen van de studies is de AUC gemeten. Veiligheid Er zijn geen studies gevonden die keken naar de veiligheid van e bij patiënten met cirrose. 1

2 Beoordelingsrapport e 1. Farmacokinetische gegevens Section Dalacin C 150 mg en 300 mg, capsules- SPC Absorptie F: 90% tmax: 45 min Clindamycine wordt per orale suspensie snel en vrijwel volledig (90 %) geabsorbeerd. Alhoewel ehydrochloride zowel in vivo als in vitro werkzaam is, zijn efosfaat en epalmitaat in vitro niet werkzaam. Beide verbindingen worden echter in vivo snel gehydrolyseerd tot de werkzame base. Na een orale toediening van 150 mg bij volwassenen werd een piekserumspiegel bereikt van 2,5 microgram/ml na 45 min. Na 3 uur werd een serumspiegel verkregen van 1,5 microgram/ml, na 6 uur van 0,7 microgram/ml. Voor het epalmitaathydrochloride wordt een serumpiek bereikt in dezelfde tijd als het hydrochloride. Distributie fb: 40-90% Vd:? De eiwitbinding ligt tussen de 40 en 90 %. Geen accumulatie kon worden vastgesteld bij orale toediening. Clindamycine dringt gemakkelijk door in de meeste lichaamsvochten en weefsels. In het botweefsel wordt ca. 40 % (20-75 %) van de serumspiegel bereikt, in de moedermelk %, in het synoviale vloeistof 50 %, in het sputum %, in het peritoneale vloeistof 50 %, in het foetale bloed 40 %, in pus 30 %, in het pleuralevloeistof %. Clindamycine dringt echter niet door in de cerebrospinale vloeistof, ook niet in geval van meningitis. Metabolisme M: ja Lever: - Clindamycine heeft een halfwaardetijd van ca. 1½ - 3½ uur. Deze wordt enigszins verlengd bij patiënten met sterk gereduceerde lever- of nierfunctie. Het doseringsschema hoeft echter niet te worden aangepast bij matige of matig-ernstige nier- of leverfunctiestoornissen. Clindamycine wordt relatief sterk gemetaboliseerd. Eliminatie t1/2: 1,5-3,5 u HE: >4% RE: 10-20%, De uitscheiding in de urine bedraagt % en in de feces ca. 4 % in microbiologisch-actieve vorm. Het overige wordt uitgescheiden als biologisch niet-actieve metabolieten. De uitscheiding gebeurt vooral via gal en feces. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen is er een verlenging van de halfwaardetijd van e gezien. Wanneer e om de 8 uur wordt toegediend treedt er echter slechts zelden accumulatie op. Daarom wordt een doseringsvermindering niet nodig geacht. In gevallen van ernstige nier- of leverfunctiestoornissen wordt een controle van de bloedspiegel aangeraden. Bij patiënten met ernstige nier- en/of ernstige leveraandoeningen, die gepaard gaan met ernstige metabole afwijkingen, dient e voorzichtig te worden toegepast; wanneer hoge doses vereist zijn, dienen de e-serumspiegels te worden bepaald. FDA-Label hydrochloride caps ule REMEDYREPACK INC. In patients with moderate to severe liver disease, prolongation of half-life has been found. However, it was postulated from studies that when given every eight hours, accumulation should rarely occur. Therefore, dosage modification in patients with liver disease may not be necessary. However, periodic liver enzyme determinations should be made when treating patients with severe liver disease. 2

3 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Clindamycin"[Mesh] OR ""[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND (''/exp OR '':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=10 Embase: n=176 Titel en abstract gescreend (n=186) Aantal exclusies (n=162) Geen cirrose (n=21) o Auto-immuun ziekte (n=1) o Hepatitis (n=3) o Transplantatie (n=11) o Anders (n=6) Drug-induced-liver-injury (n=10) Niet specifiek e (n=69) Anders (n=62) Dubbele publicaties verwijderd (n=2) Volledige artikelen geraadpleegd (n=22) Aantal exclusies (n=16) Andere uitkomst (n=4) Anders (n=2) Niet beschikbaar (n=10) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=1 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=7) 3

4 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 Reference Hinthorn; Avant; Eng; 1981 Design Clinical trial Clinical trial Clinical trial Intervention 300 mg IV every 12 h for 3 doses Single dose of 300 mg IV 600 mg IV per 6 h Results Healthy Remarks Cirrhotic patients controls n=8 n=9 No increases in SGOT (ASAT) or bilirubin levels observerd during Cmax, day 1 (µg/ml) 9.7 ± ± 3.1* Ratio 1.75 treatment No correlation between SGOT level and 8- Cmax, day 2 (µg/ml) 12.1 ± ± 2.5 h drug activity level Ratio 1.62 t1/2 (h) n=7 n= 7 Significant difference between groups in Cmax (µg/ml) ± ± 5.52 serum levels at 10 h and 12 h Ratio 1.09 Significant correlation between total t1/2, α (h) 0.18 ± ± 0.36 bilirubin and t1/2, β, and between SGOT t1/2, β (h) 3.42 ± ± 0.93* (ASAT) and t1/2, β in cirrhotics Only patients without other drug intake Vd,ss (L/kg) ± ± included; this excluded the most seriously ClS (ml/min) ± ± 23.6* ill cirrhotics fb (%) 79.2 ± ± 10.6 n=1 t1/2, β (h) Liver disease patients n=? Results are expressed as mean±sd, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. *p 0.05 vs. healthy controls Good correlation of t1/2, β with total and indirect bilirubin Inverse correlationof t1/2, β with SGPT (ALAT), alkaline phosphatase, Liver disease not defined (-) Number of subjects not noted (-) Results not specified per group (-) 4

5 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 5 Reference Outcome Expert opinion Halilovic; 2014 Büdingen; 2014 Pharmacokinetic parameters Pharmacokinetic parameters Clindamycin is hepatically cleared to two active metabolites and has plasma protein binding ranging between 60% and 94%. Clindamycin is also found in the bile at concentrations twofold to threefold higher than those in serum. The pharmacokinetics of was studied back in the 1970s and 1980s before the development and adoption of the Child Pugh scoring system. As a result, the study findings are difficult to compare, as they were based on varying definitions of hepatic impairment and patient populations. Studies in cirrhotic patients have reported increased t1/2 and decreased total clearance of.[studies Hinthorn + Avant] In another study, serum and urine concentrations of in patients with varying degrees of hepatic disease (definitions were based on both total bilirubin and aspartate transaminase levels) were measured.[study Williams] The authors found that patients with moderate-to-severe hepatic disease not only had higher serum concentrations but also had twofold greater urinary recovery of compared with subjects with normal liver function. As a result, it is possible that patients with severe hepatic impairment have increased renal clearance of as a compensatory response. Our findings indicate that dose adjustment in patients with hepatic impairment may be warranted. Expert opinion published elsewhere suggests decreasing the dose by 50% in patients with severe hepatic disease. Clindamycin PK in hepatic cirrhosis is well described in the literature. In one study in which seven patients with alcoholic cirrhosis and seven healthy volunteers received a single 300mg intravenous infusion over 15 min, a significant increase in terminal elimination t1/2 and a decrease in total clearance were observed [Avant et al. 1975]. Serum concentrations were significantly increased in patients with cirrhosis, only at the 10 and 12 h time points. In addition, a positive correlation of terminal elimination t1/2 with total bilirubin and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) was reported. In another study, 41 patients were treated with intravenous or intramuscular, typically every 6 h. Of the 24 patients with elevated liver function tests (LFTs) at baseline, 13 patients were considered to have mild hepatic dysfunction while the remaining 11 patients were classified as having moderate to severe hepatic dysfunction based on meeting threshold serum bilirubin or SGOT levels. Similar to the previous study, only differences in serum levels 5 h after administration were significant between patients without hepatic impairment and those classified with moderate to severe hepatic dysfunction. A significant and positive correlation was observed between 5 h serum concentrations and SGOT elevation [Williams et al. 1975]. A third study examined 8 controls and 22 patients with liver diseases, including 7 with acute hepatitis, 6 with chronic hepatitis and 9 with cirrhosis. All subjects received a 300mg intravenous dose of, and 28 subjects received a total of three doses every 12 h interval. A 39% increase in t1/2 was observed in patients with cirrhosis relative to controls [Hinthorn et al. 1976]. Overall, a potential t1/2 prolongation has been observed in some studies. Similarly, the manufacturer states that no dosage adjustment is necessary in mild or moderate hepatic impairment, while periodic monitoring of liver enzymes is recommended in patients with severe impairment [Pfizer Injectables]. 5

6 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Hinthorn DR, et al. Use of in patients with liver disease. Antimicr Agents Chemother (3) 2. Avant GR, et al. The effect of cirrhosis on the disposition and elimination of, Dig Dise Sci (3): Eng RH, et al. Clindamycin elimination in patients with liver disease. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (4) 4. Halilovic J, et al. Antibiotic dosing in cirrhosis. Am J Health-Syst Pharm (2014) 71:19 ( ) 5. Büdingen FV, et al. Relevance of liver failure for anti-infective agents: From pharmacokinetic alterations to dosage adjustments. Therap Advanc Inf Dis (2014) 2:1 (17-42) 6. Amarapurkar DN, et al. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol (2011) 7. Lebel MH, et al. Pharmacology of antimicrobial agents in children with hepatic dysfunction. Ped Inf Dis (1986) 5:6 ( ) 6