Beoordelingsrapport insuline

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport insuline Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A + B + C: Veilig Dosering: Toelichting: Individueel in te stellen De farmacokinetiek van insuline lijkt bijna niet te worden beïnvloed door levercirrose en er is ruime ervaring met insuline. Daarom kan insuline veilig gebruikt worden bij levercirrose. De insulinebehoefte bij levercirrose kan verschillen ten opzichte van gezonde mensen en daarom moet de dosering individueel ingesteld worden. Samenvatting literatuur Overwegingen Uit vier farmacokinetische studies (bewijsniveau 3-4) blijkt dat de farmacokinetiek van insuline bij 55 patiënten met levercirrose uit alle Child-Pugh klassen vergelijkbaar is met gezonde mensen. Het belangrijkste veiligheidsrisico is het induceren van hypoglykemieën. In de drie gevonden studies naar de veiligheid (bewijsniveau 3-4) traden er geen ernstige hypoglykemieën op bij de 44 deelnemende patiënten. Mede vanwege de ruime ervaring met insuline (aangegeven door expertpanel) wordt het geclassificeerd als veilig bij patiënten met levercirrose. De dagelijkse dosering insuline is moeilijk te voorspellen vanwege vele individuele factoren die meespelen. In patiënten met een gedecompenseerde cirrose kan de insulinebehoefte verminderd zijn vanwege een verminderde capaciteit voor gluconeogenese, wat resulteert in een lagere hepatische glucose output en een verminderde hepatische afbraak van insuline. Het kan ook voorkomen dat patiënten met levercirrose juist meer insuline nodig hebben om voor de insulineresistentie te compenseren. De dosering die nodig is bij patiënten met levercirrose moet zorgvuldig, individueel ingesteld worden om hypoglykemieën te voorkomen. Daarnaast moet de dosering opgebouwd worden op basis van de farmacologische respons, waarbij het monitoren van de patiënt van belang is vanwege het risico op hypoglykemieën. Farmacokinetische gegevens Absorptie: De absorptie van insuline uit subcutaan weefsel is afhankelijk van vele factoren (bijvoorbeeld het type insuline, subcutane bloeddoorstroming, lichaamstemperatuur). De SPC-tekst van Novorapid vermeldt dat bij patiënten met een leverinsufficiëntie de absorptiesnelheid was gedaald en meer variabel was, wat leidde tot een vertraagde t max (35 minuten later). Uit verschillende studies bleek dat er geen verschil in blootstelling (AUC en C max) was tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met levercirrose. Distributie: Voor insuline is er geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme: Insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insuline-afbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase. Geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie: De halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel, wat per insuline-vorm verschilt. De uiteindelijke halfwaardetijd (t ½) is daarom eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie van insuline uit het plasma (insuline in de bloedbaan heeft een t ½ van enkele minuten). De verschillende insuline-vormen hebben een t ½ van ongeveer 2 tot 10 uur. De meeste studies vonden een vergelijkbare metabole insulineklaring bij cirrotische patiënten en gezonde vrijwilligers. Veiligheid Het belangrijkste risico bij het gebruik van insuline is het ontstaan van hypoglykemieën. In een studie met insuline degludec deden zich meerdere hypoglykemieën voor, maar geen van deze werd als ernstig geclassificeerd. In een studie met insuline aspart deden zich geen hypoglykemieën voor. Er zijn weinig studies die specifiek kijken naar het langdurig gebruik van insuline bij patiënten met cirrose en de veiligheid hiervan, maar er is wel ruime ervaring met insuline. 1

2 Beoordelingsrapport insuline 1. Farmacokinetische gegevens (SPC) Ultrakortwerkende insuline Rubriek NovoRapid, Insuline aspart 100 IE/ml 5.2 NovoRapid heeft door substitutie van het aminozuur proline door asparaginezuur op B28 minder de neiging tot hexameervorming en wordt in vergelijking met oplosbare humane insuline sneller uit de subcutane laag opgenomen. De tijd tot het bereiken van de maximale concentratie bedraagt gemiddeld de helft van de tijd die oplosbare humane insuline nodig heeft. Een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van 492±256 pmol/l werd bereikt 40 (interkwartielbereik: 30-40) minuten na de subcutane toediening van een dosis van 0,15 eenheid/kg lichaamsgewicht aan patiënten met diabetes type 1. De insulineconcentraties keerden 4 tot 6 uur na de toediening terug naar de uitgangswaarden. De absorptiesnelheid was iets lager bij patiënten met diabetes type 2, hetgeen resulteerde in een lagere C max (352±240 pmol/l) en een latere t max (60 (interkwartielbereik: 50-90) minuten). De intraindividuele variatie met betrekking tot de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie is significant minder bij NovoRapid dan bij oplosbare humane insuline, terwijl de intra-individuele variatie met betrekking tot de C max bij NovoRapid groter is. Speciale populatie: Leverinsufficiëntie Een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosis insuline aspart werd verricht bij 24 personen met een leverfunctie variërend van normaal tot ernstig gestoord. Bij patiënten met een leverinsufficiëntie was de absorptiesnelheid gedaald en meer variabel, hetgeen resulteerde in een vertraagde t max van ongeveer 50 minuten bij patiënten met een normale leverfunctie tot ongeveer 85 minuten bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie. AUC, C max en CL/F waren vergelijkbaar bij patiënten met een gereduceerde leverfunctie vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Nier- of leverinsufficiëntie kan de behoefte van de patiënt aan insuline verminderen. Bij patiënten met nier- of leveraandoeningen moet de bloedglucosespiegel vaker gecontroleerd worden en de dosis insuline aspart individueel aangepast worden. 2

3 Kortwerkende insuline Rubriek Actrapid, insuline humaan 40 IE/ml 5.2 Absorptie De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1,5 tot 2,5 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfide-isomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecuul; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is daarom eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedbaan heeft een t½ van enkele minuten). Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 2 tot 5 uur aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Nier- of leverinsufficiëntie kan de behoeften van de patiënt aan insuline verminderen. Bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie moet de bloedglucosespiegel vaker gecontroleerd worden en de dosis insuline individueel aangepast worden. 3

4 Middellangwerkende insuline Rubriek Insulatard, insuline isofaan 40 IE/ml 5.2 Absorptie De maximale plasmaconcentratie van de insuline wordt binnen 2 tot 18 uur na subcutane toediening bereikt. Distributie Er is geen sterke binding aan plasmaproteïnen waargenomen, met uitzondering van binding aan circulerende insulineantistoffen (indien aanwezig). Metabolisme Gemeld is dat humane insuline wordt afgebroken door insulineprotease of insulineafbrekende enzymen en mogelijk door proteïnedisulfideisomerase. Er zijn veronderstellingen gemaakt ten aanzien van een aantal splitsingsplaatsen (hydrolyseplaatsen) op het humane insulinemolecuul; geen enkele van de na de splitsing gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd (t½) is daarom eerder een maat voor de absorptie dan voor de eliminatie per se van insuline uit het plasma (insuline in de bloedbaan heeft een t½ van enkele minuten). Onderzoeken hebben een t½ van ongeveer 5 tot 10 uur aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Nier- of leverinsufficiëntie kan de behoeften van de patiënt aan insuline verminderen. Bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie moet de bloedglucosespiegel vaker gecontroleerd worden en de dosis insuline individueel aangepast worden. 4

5 Langwerkende insuline Rubriek Levemir, Insuline detemir 100 IE/ml 5.2 Absorptie De maximale serumconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na toediening bereikt. Bij een toediening tweemaal daags wordt na toediening van 2-3 doses een steady state in de serumconcentratie bereikt. De intra-individuele variatie van de absorptie is bij Levemir kleiner dan bij andere basale insulinepreparaten. De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is bij subcutane toediening ongeveer 60%. Distributie Het schijnbare verdelingsvolume van Levemir (ongeveer 0,1 l/kg) geeft aan dat een grote fractie van insuline detemir in het bloed circuleert. In vitro en in vivo eiwitbindingsonderzoeken suggereren dat er geen klinisch relevante interactie bestaat tussen insuline detemir en vetzuren of andere eiwitgebonden geneesmiddelen. Metabolisme De afbraak van insuline detemir is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief. Eliminatie De uiteindelijke halfwaardetijd na subcutane toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De uiteindelijke halfwaardetijd ligt afhankelijk van de dosering tussen 5 en 7 uur. Speciale populatie: Leverinsufficiëntie Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetische eigenschappen van Levemir tussen gezonde personen en personen met nier- of leveraandoeningen. Omdat de farmacokinetische eigenschappen van Levemir bij deze doelgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze doelgroepen nauwgezet te controleren. 4.2 Dosering en wijze van gebruik De insulinebehoefte van de patiënt kan afnemen door nier- of leveraandoeningen. Bij patiënten met nier- of leveraandoeningen moet de bloedglucosespiegel vaker gecontroleerd worden en de dosis Levemir individueel aangepast worden 5

6 2. Handboeken Drugs and the Liver. A guide to drug handling in liver dysfunction. North-Lewis P. London: Pharmaceutical Press; Blz. 33, 43 Portosystemic shunting of insulin and decreased hepatic insulin breakdown leads to inhibition of muscle glucose utilisation and peripheral insulin resistance, leading to elevated glucose levels. Hyperinsulinaemia can occur in patients with end-stage cirrhosis, which results in chronic hyperinsulinaemia and then insulin resistance. 6

7 3. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver diseases"[mesh] OR "cirrhosis"[tiab] OR "cirrhotic"[tiab] OR "Hepatic impairment"[tiab]) AND ("Insulin, Long-Acting"[Mesh] OR "Insulin, Short- Acting"[Mesh] OR "Biphasic Insulins"[Mesh] OR "Insulin, Regular, Human"[Mesh] OR "Insulin, Regular, Pork"[Mesh] OR "Insulin/therapeutic use"[majr]) Embase 'liver cirrhosis'/exp or 'hepatic insufficiency'/exp or 'cirrhosis':ab,ti or 'cirrhotic':ab,ti or 'hepatic impairment':ab,ti and ('insulin'/mj or 'insulin aspart'/mj or 'insulin degludec'/mj or 'insulin detemir'/mj or 'insulin glargine'/mj or 'insulin glulisine'/mj or 'insulin lispro'/mj or 'insulin isophane'/mj) and [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n= 132 Embase: n=456 Titel en abstract gescreend (n= 588) Dubbele publicaties verwijderd n=8 Aantal exclusies (n=532) - Geen cirrose (n=208) o DM (n=36) o NAFLD (n=34) o Hepatitis (n=34) o Levertranspl (n=21) o Anders (n=83) - Niet specifiek over exogene insuline (n=206) - DILI (n=17) - Niet in mensen (n=6) - Cel of moleculair niveau (n=30) - Niet specifiek exogene insuline en cirrose of niet te beoordelen (n=65) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 48) Aantal exclusies (n=39) - Studies die alleen het gebruik beschrijven (niet veiligheid) (n=14) - Geen exogene insuline (n=3) - Niet specifiek cirrose (n=4) - Niet in mensen (n=1) - Niet beschikbaar (n=17) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=2 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=11) 7

8 4. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 3 Kupčová; 2014 Holmes; 2005 Design openlabel, parallel group study openlabel, parallel group study Reference Interventio n singledose of 0.4 U/kg insulin degludec s.c. singledose of 0.06 U/kg insulin aspart s.c. Results Healthy controls Cirrhotic patients CTP A CTP B CTP C Remarks Cmax (pmol/l) a 3,099 (13) 2,796 (18) 2,394 (54) 2,350 (31) GMR (90% CI) a 0.90 ( ) 0.77 ( ) 0.75 ( ) AUC (pmol.h/l) a 89,092 (16) 83,327 (15) 88,944 (23) 79,846 (19) GMR (AUC120h; 90% CI) a 0.95 ( ) 1.00 ( ) 0.92 ( ) Cl/F (ml/h/kg) a 26.8 (16) 28.6 (13) 26.2 (28) 29.2 (20) GMR (90% CI) a 1.05 ( ) 0.98 ( ) 1.06 ( ) n=6 n=6 n=6 n=6 ln(cmax) b,c 3.30 (0.32) 3.27 (0.66) 3.34 (0.46) 3.31 (0.40) GMR (90% CI) b ln(auc(0-1440) ) b,c 8.11 (0.36) 8.40 (0.51) 8.25 (0.39) 8.19 (0.55) GMR (90% CI) b Cl/F (L/min) b 1.22 (0.36) 1.24 (0.56) 1.23 (0.48) 1.26 (0.42) n=6 n=6 n=6 n=6 12 treatmentemergent hypoglycemic episodes were reported in 8 subjects (no severe) No other AEs were reported Only 3 patients (CTP C) had DM Regression analyses revealed that PK parameters of insulin aspart did not correlate linearly with CTP score in nondiabetic subjects with varying degrees of hepatic failure A total of 20 AEs were reported in 14 subjects (total study; not only hepatic study) The most frequent was headache (10 subjects) of mild or moderate intensity. a. Results are expressed as geometric mean (CV%) or as geometric mean ratio (GMR) CLD/healthy subjects function. b. Results are expressed as mean (SD); c. The units of measurement prior to transformation were Cmax (mu/l) and AUC (mu/(l.min)). AE=adverse event 8

9 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Vidal; 1994 Nygren; 1985 Proietto; 1984 Kannampilly; 2010 Clinical trial Matched casecontrol study Case series Patients with cirrhosis (n=6; 1 with DM) Patients with cirrhosis (n=13) Patients with cirrhosis+ DM2 (n=4) Insulin infusion (40 mu/m 2 /min) in peripheral vein for 1 hour, followed by infusion in the portal vein during 1 hour in patients After an initial 10 min bolus dose, insulin was infused at a constant rate of 1 mu/kg/min for 120 min in a peripheral vein Switch from OD or BID longacting insulin to CSII of insulin aspart Control Subjects with DM2 (n=34), matched for duration of DM2, BMI and type of therapy Patients with other biliary diseases (n=10; 2 DM) and 12 healthy subjects Healthy subjects (n=12), matched for weight - Design Patients Intervention Patients with To evaluate the DM2 and Retrospective therapeutical clinical, cirrhosis (n=34; matched- and endocrine mean CTPscore: casecohort function pancreatic 6.4±0.2; 24 study characteristics CTP-A, 10 of DM CTP-B) Outcome Safety PK PK Safety Results 22 patients in both groups were using insulin Insulin dosage requirements (U/kg/day) were significantly higher in the patients with DM and LC (0.87±0.10 vs. 0.62±0.05, P<0.05). The daily insulin requirements in patients with LC bore no statistical correlation with portal pressure, liver function or endocrine function parameters. At the end of the portal insulin infusion the corrected insulin concentration in arterialized blood was 58±8 mu/l in cirrhotic patients, which significantly exceeded that in control patients (28±4 mu/l;p<0.005). In cirrhotic patients the peripheral metabolic clearance rate of insulin (MCR) was 680±50 ml/m 2 /min and did not differ from that in controls (720±50) or in healthy subjects (670±35). The portal MCR of insulin in cirrhotic patients (800±37 ml/m 2 /min) was significantly lower than that in control patients (1580±175mL/m 2 /min; P<0.005). In the cirrhotic patients the fractional hepatic uptake of insulin was low (13%±5) and differed significantly from that found in controls, which was 51%±5 (P<0.001). The MCR of insuline was similar in the two groups (15.4 ±2.0 vs. 13.6±1.6 ml/kg/min) There were no recorded incidents of severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis, or weight gain associated with CSII. Before the CSII, patients where using U insulin/day (range), this was decreased to U/day with the CSII Remarks Insulin may be partially cleared by non-hepatic tissues. Subjects had no DM CSII=continuous subcutaneous insulin infusion, DM=diabetes mellitus 9

10 Uitkomsten reviews Level of evidence Reference Outcome Expert opinion García- Compeán; Ann of Hepatol; 2015 Scheen; Exp Op Drug Metabol & Toxicol; 2014 Chapman; Drugs; 2004 Pharmacokinetic parameters Safety Pharmacokinetic parameters Safety Pharmacokinetic parameters The pharmacokinetic of short-acting insulin analogues such as insulin lispro, aspart and glulisine is not significantly altered as a result of hepatic dysfunction; thus, these agents are useful for controlling postprandial hyperglycemia. Insulin degludec has an ultra-long lasting effect and a stable pharmacokinetic profile. It shows no differences with respect to drug absorption or clearance in cirrhotic patients About 60% of diabetic patients with liver cirrhosis require insulin administration. However, long term efficacy and safety of insulin in large number of patients with liver cirrhosis have not been studied. Insulin requirements can be high in patients with compensated cirrhosis, whereas they can be low in decompensated patients due to a reduction in hepatic clearance and gluconeogenesis. Because of this, it is recommended that the administration of insulin in patients with cirrhosis should start with close monitoring due to the risk of hypoglycemia. No serious adverse effects, such as hypoglycemia, have been observed when using this kind of insulin in patients with cirrhosis. Cirrhosis is characterized by an important peripheral hyperinsulinism, resulting from both a higher insulin secretion rate and a markedly reduced insulin hepatic clearance. Portosystemic/ intrahepatic shunting may also play a role in some cirrhotic patients. When exogenous insulin is necessary, the daily dose required to control blood glucose is difficult to predict because of the opposite influence of various factors. In patients with decompensated liver disease, the requirement may be decreased due to reduced capacity for gluconeogenesis, resulting in lower hepatic glucose output and reduced hepatic breakdown of insulin. However, patients with impaired hepatic function may also have an increased need for insulin to compensate for insulin resistance. Exogenous insulin uptake by the human cirrhotic liver was studied in six patients with Laennec s cirrhosis, and the result was compared with that found in ten control patients with varying diseases affecting the biliary system. The fractional hepatic extraction of insulin was only 13 ± 5% in cirrhotic patients and differed significantly from the fractional hepatic extraction found in controls (51 ± 5%; p < 0.001). Insulin therapy can be used at any stage of HI, although clinical studies are scarce in insulin-treated diabetic patients with CLD. In a small case series of four cirrhotic patients with T2DM and inadequate blood glucose control with conventional insulin therapy, initiation of continuous subcutaneous insulin infusion with a portable pump was beneficial in controlling blood glucose values. There is no single study reporting extensive experience with insulin analogs in patients with CLD. Insulin can be used in patients with all stages of CLD and does not exert hepatotoxic effects. However, the dose of insulin required in cirrhotic patients for optimal glucose control without hypoglycemia should be carefully adjusted on an individual basis and blood glucose monitoring. The pharmacokinetic profile of insulin detemir in 16 nondiabetic male adults with mild, moderate or severe renal impairment, and six patients undergoing haemodialysis, or 18 patients with hepatic impairment (Child-Pugh A-C), did not appear to differ to a clinically significant extent from that in healthy volunteers (n = 12) in two single-dose trials. Patients in these studies received a single subcutaneous dose of 1.2 nmol/kg, with the exception of those on haemodialysis who received one dose between haemodialysis sessions and a second dose before the start of haemodialysis. The investigators concluded that the dosage of insulin detemir for patients with diabetes and renal or hepatic impairment should be titrated according to the pharmacological response of the patient (Jacosen 2002; study not available). 10

11 5. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Kupčová V, et al. Insulin degludec: pharmacokinetic properties in subjects with hepatic impairment. Clin Drug Invest (2) 2. Holmes G, et al. Pharmacokinetics of insulin aspart in obesity, renal impairment, or hepatic impairment. Brit J Clin Pharmacol (5) 3. Vidal J, et al. Diabetes mellitus in patients with liver cirrhosis. Diabetes research and clinical practice 25.1 (1994): Nygren A, et al. Insulin uptake by the human alcoholic cirrhotic liver. Metab 34.1 (1985): Proietto J. Hyperinsulinaemia and insulin resistance of cirrhosis: The importance of insulin hypersecretion. Clinical Endocrinology (6): Kannampilly J, et al. Role of continuous subcutaneous insulin infusion (insulin pump) in reducing blood glucose in four patients with type 2 diabetes and cirrhosis: a case series. Diab Tech and Therap (7) 7. García-Compeán D, et al. The treatment of diabetes mellitus of patients with chronic liver disease. Ann of Hepatol : Scheen AJ. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Exp Opin Drug Metab Toxicol Jun;10(6): Chapman TM, et al. Insulin detemir: A review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs (22): Bahrmann A, et al. Insulin degludec in specific patient groups. Diabetologie und Stoffwechsel (2): E Ferrannini E. The kinetics of insulin in man. II. Role of the liver. Diab/Metab Rev 3(2):