Beoordelingsrapport tetracyclines

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport tetracyclines Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A + B Tigecycline: geen nadelige effecten bekend Doxycycline: onbekend Minocycline: onbekend Tetracycline: onbekend Child-Pugh C Tigecycline: Doxycycline: Minocycline: Tetracycline: nadelige effecten bekend onbekend onbekend onbekend Dosering: Tigecycline: Bij Child-Pugh C onderhoudsdosering halveren tot 25 mg twee keer daags. Andere tetracyclines: geen doseeradvies mogelijk Toelichting: Er zijn weinig gegevens bekend over het gebruik van tetracyclines bij patiënten met cirrose. Ook zijn er geen farmacokinetische studies met doxycycline, minocycline en tetracycline uitgevoerd bij patiënten met cirrose. Tigecycline, een reserveantibioticum, is het beste onderzocht en lijkt goed getolereerd te worden bij Child- Pugh A- en B-cirrose. Aangeraden wordt de stollingsparameters te monitoren, aangezien tigecycline voor een verlengde stollingstijd kan zorgen en patiënten met cirrose een fragiele hemostatische balans hebben. Daarnaast is de blootstelling aan tigecycline verdubbeld bij Child-Pugh C en wordt aangeraden de onderhoudsdosering te halveren. Samenvatting literatuur Overwegingen Tigecycline is het best onderzochte tetracycline (3 studies; bewijsniveau 3-4) in 27 patiënten met levercirrose. De farmacokinetiek is bij Child-Pugh (CTP) A- en B-cirrose niet erg aangedaan en er wordt hier geen dosisaanpassing aanbevolen. Bij CTP C is de blootstelling verdubbeld en wordt aangeraden de onderhoudsdosering te halveren tot 25 mg twee keer daags. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend bij CTP A en B. Vanwege de tegenstrijdige resultaten bij CTP C, krijgt het daar de classificatie nadelige effecten bekend. Vanwege nadelige effecten op de stollingsparameters moeten deze goed gevolgd worden. Doxycycline is onderzocht in twee casereports (bewijsniveau 4). In een van deze werd het goed getolereerd, in de ander traden er transaminase-stijgingen op. Vanwege onvoldoende gegevens krijgt het de classificatie onbekend voor alle CTP-klassen. Minocycline en tetracycline zijn beide niet onderzocht bij patiënten met cirrose en krijgen de classificatie onbekend. Vanwege het ontbreken van farmacokinetische studies kan er geen doseeradvies worden gegeven voor doxycycline, minocycline en tetracycline. De fabrikant raadt voorzichtigheid aan bij hoge doseringen tetracyclines, vanwege een risico op hepatotoxiciteit. Het is onbekend of patiënten met levercirrose hier gevoeliger voor zijn. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Alle tetracyclines worden goed geabsorbeerd na orale inname (F >75%). De maximale plasmaconcentratie van tigecycline na een eenmalige intraveneuze toediening bij patiënten met alle CTP-klassen was vergelijkbaar met controles zonder cirrose (CTP C +23%). Dit bleek ook zo te zijn wanneer een steady-state situatie werd gesimuleerd. Distributie: Doxycycline wordt het sterkst eiwitgebonden (90%), gevolgd door tigecycline (71-89%), minocycline (70-75%) en tetracycline (20-67%). De fractie ongebonden tigecycline is niet gemeten in de farmacokinetische studie. Alle tetracyclines verdelen zich goed over de lichaamsweefsels. Het verdelingsvolume verkleinde in de studie met tigecycline met de ernst van de cirrose, maar niet significant. Metabolisme: Tetracycline en tigecycline worden niet of nauwelijks gemetaboliseerd. Doxycycline en minocycline worden wel voor een deel gemetaboliseerd, waarschijnlijk door de lever. Eliminatie: Alle tetracyclines worden zowel renaal, als via de feces geklaard. De klaring van tigecycline was verminderd met de ernst van de cirrose en de halfwaardetijd 1

2 Blootstelling: verlengd. Het FDA-label beschrijft een studie met minocycline waarbij de halfwaardetijd varieerde van uur bij patiënten met leverdysfunctie. In de kinetische studie met tigecycline werd bij CTP A een vergelijkbare AUC gevonden met controles zonder cirrose. Bij CTP B was de AUC met 50% toegenomen en bij CTP C-cirrose was deze verdubbeld. Ook bij de simulering van steady-state werden er vergelijkbare stijgingen gevonden. Wanneer de dosering van tigecycline werd gehalveerd (25 mg per 12 uur) bij CTP B en C, was de gesimuleerde blootstelling aan tigecycline bij CTP C-patiënten vergelijkbaar met de 50 mg bij gezonde controles. Bij CTP B-patiënten was de blootstelling in dat geval 25% minder dan bij gezonde controles. Veiligheid Er zijn weinig onderzoeken gedaan naar de veiligheid van tetracyclines bij patiënten met cirrose. In de SPC van minocycline wordt wel beschreven dat tetracycline hepatotoxisch kunnen zijn, vooral bij hoge doseringen. Er zijn alleen drie case-reports bekend waarbij tigecycline en/of doxycycline werden gebruikt. Daarnaast heeft de single dose kinetiek studie ook de bijwerkingen gemonitord. Doxycycline: In een case-report werd doxycycline goed verdragen (100 mg twee keer daags) gedurende zes weken. In een ander case-report zorgde doxycycline in dezelfde dosering voor een verhoging van de transamines bij een patiënt met Child-Pugh B. Deze daalden weer na stoppen. Tigecycline werd in een case-report goed verdragen bij een cirrotische patiënt gedurende twee weken. In een ander case-report van een patiënt met CTP C-cirrose, traden er tijdens tigecycline gebruik ernstige stollingsstoornissen op en ook een bloeding. De auteurs raden een strikte monitoring van stollingsparameters aan bij patiënten met cirrose die behandeld worden met tigecycline. In de farmacokinetische studie werd tigecycline juist beter getolereerd door patiënten met cirrose, dan patiënten zonder. 2

3 Concept Beoordelingsrapport tetracyclines 1. Farmacokinetische gegevens Doxycycline Section Unidox Solutab, tabletten 100 mg - SPC Absorptie F: vrijwel volledig tmax: 2 uur Doxycycline wordt na orale toediening vrijwel volledig geabsorbeerd. De absorptie van doxycycline wordt niet significant beïnvloed door inname van voedsel of melk. Na inname van een aanvangsdosis van 200 mg op de eerste dag en daarna 100 mg per dag worden gemiddelde plasmaconcentraties van 1,5 tot 3 mg/l bereikt. Gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 2,6 tot 3,0 mg/l worden na 2 uur waargenomen. Deze nemen af tot ongeveer 1,5 mg/ml na 24 uur Distributie fb: 90% Vd: 1,6 L/kg De eiwitbinding van doxycycline is ongeveer 90%. Het distributievolume is 1,6 l/kg. Doxycycline diffundeert goed in de weefsels, maar passeert de bloed-hersenbarrière slecht. Bij ontstoken meningen neemt de concentratie in de cerebrospinale vloeistof toe. Metabolisme M: ja Lever:? Belangrijke metabole routes van doxycycline zijn niet geïdentificeerd, maar enzyminducers verkorten de halfwaardetijd van doxycycline. Eliminatie t1/2: 20 uur HE: + RE:>40% De plasma eliminatie halfwaardetijd van doxycycline is ongeveer 20 uur. Doxycycline wordt voor meer dan 40% van de geabsorbeerde dosis via de nieren door glomerulaire filtratie uitgescheiden. Daarnaast wordt het via de faeces uitgescheiden, waar het tot inactief complex aan fecaal materiaal wordt gebonden. Hoewel met de gal slechts een klein percentage van de dosis wordt uitgescheiden, zijn de concentraties in de gal meestal 5-10 maal hoger dan die in het plasma. Leverinsufficiëntie Er zijn geen specifieke farmacokinetische gegevens bekend in patiënten met een verminderde leverfunctie. FDA-Label doxycycline hyclate tablet, film coated Burke Therapeutics, LLC Doxycycline pharmacokinetics have not been evaluated in patients with hepatic insufficiency. 3

4 Minocycline Section Minocycline Aurobindo 50 mg, omhulde tabletten- SPC Absorptie F:? tmax: 2-3 u Na orale toediening wordt minocycline vrijwel volledig geabsorbeerd. 2-3 uur na een enkelvoudige orale toediening van 200 mg, 150 mg, 100 mg minocycline worden maximale serumconcentraties van respectievelijk ca. 3,2 µg/ml, ca. 2,2 µg/ml en 1,2 µg/ml bereikt. Na 24 uur dalen deze serumspiegels tot een therapeutisch minimum van ca. 0,7 µg/ml. De absorptie van minocycline wordt praktisch niet beïnvloed door gelijktijdige inname van melk. Gelijktijdige inname van voedsel met minocycline vertraagt de absorptie van minocycline (ca. 1 uur); de mate van absorptie wordt nauwelijks beïnvloed. Tetracyclines zijn onderhevig aan enterohepatische kringloop. Distributie fb: 70-75% Vd:? Minocycline verdeelt zich over de lichaamsweefsels, waarbij in de hersenen en in de liquor cerebrospinalis hogere concentraties aangetroffen worden vergeleken met andere tetracycline-homologen. Minocycline serum- en weefselconcentraties blijken ongeveer 2 tot 4 maal hoger te zijn in vergelijking met tetracycline. Minocycline stapeling vindt plaats in tandbeen en bot. Minocycline wordt ongeveer voor 70-75% gebonden aan serumproteïnen. Minocycline passeert de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk. Minocycline bereikt hoge concentraties in het traanvocht en het speeksel Metabolisme M: ja Lever: ja Minocycline wordt in het organisme gedeeltelijk gemetaboliseerd tot niet-actieve bestanddelen, waarschijnlijk door de lever. Eliminatie t1/2: u HE: >20-30% RE:>14-15% De plasmahalfwaardetijd van minocycline bedraagt ongeveer uur. De uitscheiding van minocycline chloorhydraat is gelijk na intraveneuze of orale toediening. In de urine vindt men na 24 uren, 5-6% van de toegediende dosis en na 48 uur ca. 9% van de toegediende dosis als microbiologisch bepaalde onveranderde stof. In de faeces wordt na 24 uur 20-30% van de toegediende dosis als microbiologisch bepaalde onveranderde stof teruggevonden. Na toedienen van radioactief gemerkt minocycline wordt 86% van de radioactiviteit teruggevonden, voornamelijk in de faeces en de urine (waarvan bij eenmalige dosis 31 % als onveranderde minocycline). Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverfunctiestoornissen dient voorzichtigheid betracht te worden bij het voorschrijven van minocycline. Minocycline dient niet voorgeschreven te worden aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. Tetracyclines kunnen hepatotoxisch zijn, vooral bij toepassing van hoge doseringen of bij toepassing samen met andere hepatotoxische geneesmiddelen of wanneer reeds een lever- of nierinsufficiëntie aanwezig is. In deze gevallen dient de toepassing van tetracyclines onder medische controle te geschieden. FDA-Label minocycline hydrochloride tablet Par Pharmaceutical, Inc. In previous studies with other minocycline dosage forms, the minocycline serum half-life ranged from 11 to 16 hours in 7 patients with hepatic dysfunction, and from 18 to 69 hours in 5 patients with renal dysfunction. Hepatotoxicity has been reported with minocycline; therefore, minocycline should be used with caution in patients with hepatic dysfunction and in conjunction with other hepatotoxic drugs. 4

5 Tetracycline Section Tetracycline HCl 250 mg PCH, capsules - SPC Absorptie F: 75-80% tmax: 2-4 u Na orale toediening op de nuchtere maag wordt 75%-80% van een dosis uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Na toediening van 250 mg tetracycline bedragen de maximale plasmaconcentraties 1,5-2,2 µg/ml, welke 2-4 uur na toediening bereikt worden. Na een 500 mg dosering bedragen de maximale plasmaconcentraties 3-4,3 µg/ml. De gemiddelde steady-state plasmaconcentratie na toediening van 250 mg resp. 500 mg elke 6 uur bedragen 1-3 µg/ml en 2-5 µg/ml. Distributie fb: 20-67% Vd: ++ Tetracycline bereikt een hogere concentratie in de meeste organen en lichaamsvloeistoffen dan in het plasma.tetracycline ondergaat een enterohepatische cyclus. Bij een normale leverfunctie is de concentratie in de gal een veelvoud van die in het plasma. Tetracycline passeert nauwelijks de bloedhersenbarrière, doch bij ontstoken meninges neemt de concentratie in de cerebrospinale vloeistof toe. Stapeling vindt plaats in tandbeen en bot. De eiwitbinding is 20-67%. Metabolisme M: - Lever: - Tetracycline wordt niet in belangrijke mate gemetaboliseerd. Eliminatie t1/2: 6-12 u HE: + RE: 50-60% Tetracycline wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie uitgescheiden. De halfwaardetijd is 6-12 uur. Bij een gestoorde nierfunctie kan deze oplopen tot uur. Bij gezonde personen wordt binnen 72 uur 50-60% van een dosis onveranderd in de urine uitgescheiden. Tetracycline wordt zowel met de faeces als met de urine uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Bij verminderde nier- of leverfuncties en bij bejaarden is verlaging van de dosering geboden. Gecombineerde ernstige nier- en leverinsufficiëntie. Ernstige lever- en nierfunctiestoornis. FDA-Label tetracycline hydrochloride capsule Chartwell RX, LLC No additonal information 5

6 Tigecycline Section Tygacil 50 mg powder for solution for infusion- EPAR Absorption F: 100% Tigecycline is administered intravenously and therefore has 100 % bioavailability. Distribution fb: 71-89% Vd: 7-9 L/kg, L The in vitro plasma protein binding of tigecycline ranges from approximately 71 % to 89 % at concentrations observed in clinical studies (0.1 to 1.0 mcg/ml). Animal and human pharmacokinetic studies have demonstrated that tigecycline readily distributes to tissues. In rats receiving single or multiple doses of 14Ctigecycline, radioactivity was well distributed to most tissues, with the highest overall exposure observed in bone marrow, salivary glands, thyroid gland, spleen, and kidney. In humans, the steady-state volume of distribution of tigecycline averaged 500 to 700 L (7 to 9 L/kg), indicating that tigecycline is extensively distributed beyond the plasma volume and concentrates into tissues. In clinical pharmacology studies using the therapeutic dosage regimen of 100 mg followed by 50 mg q12h, serum tigecycline steady-state C max was 866±233 ng/ml for 30-minute infusions and 634±97 ng/ml for 60-minute infusions. The steady-state AUC 0-12h was 2349±850 ng h/ml. Metabolism M: 20% Lever:? On average, it is estimated that less than 20 % of tigecycline is metabolised before excretion. In healthy male volunteers, following the administration of 14Ctigecycline, unchanged tigecycline was the primary 14C-labelled material recovered in urine and faeces, but a glucuronide, an N-acetyl metabolite and a tigecycline epimer were also present. Elimination t1/2: 42 h HE: 59% RE: 33% The recovery of the total radioactivity in faeces and urine following administration of 14C-tigecycline indicates that 59 % of the dose is eliminated by biliary/faecal excretion, and 33 % is excreted in urine. Overall, the primary route of elimination for tigecycline is biliary excretion of unchanged tigecycline. Glucuronidation and renal excretion of unchanged tigecycline are secondary routes. The total clearance of tigecycline is 24 L/h after intravenous infusion. Renal clearance is approximately 13 % of total clearance. Tigecycline shows a polyexponential elimination from serum with a mean terminal elimination half-life after multiple doses of 42 hours although high interindividual variability exists. Hepatic impairment The single-dose pharmacokinetic disposition of tigecycline was not altered in patients with mild hepatic impairment. However, systemic clearance of tigecycline was reduced by 25% and 55% and the half-life of tigecycline was prolonged by 23% and 43% in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child Pugh B and C), respectively. No dosage adjustment is warranted in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh A and Child Pugh B). In patients (including paediatrics) with severe hepatic impairment (Child Pugh C), the dose of tigecycline should be reduced by 50%. Adult dose should be reduced to 25 mg every 12 hours following the 100 mg loading dose. Patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) should be treated with caution and monitored for treatment response. FDA-Label tigecycline injection, powder, Wyeth Pharmaceuticals Inc., In a study comparing 10 patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A), 10 patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B), and 5 patients with severe hepatic impairment (Child Pugh C) to 23 age and weight matched healthy control subjects, the single-dose pharmacokinetic disposition of tigecycline was not altered in patients with mild hepatic impairment. (rest is the same as stated in the EPAR) 6

7 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Minocycline"[Mesh] OR "Tetracycline"[Mesh] OR "Doxycycline"[Mesh] OR "tigecycline" [Supplementary Concept] OR "Minocycline"[tiab] OR "Tetracycline"[tiab] OR "Doxycycline"[tiab] OR "tigecycline"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('doxycycline'/exp OR 'minocycline'/exp OR 'tetracycline'/exp OR 'tigecycline'/exp OR 'doxycycline':ab,ti OR 'minocycline':ab,ti OR 'tetracycline':ab,ti OR 'tigecycline':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=62 Embase: n=505 Titel en abstract gescreend (n=567) Dubbele publicaties verwijderd (n=10) Aantal exclusies (n=518) Geen cirrose (n=114) o NAFLD (n=19) o Auto-immuunziekte (n=11) o Hepatitis (n=3) o Transplantatie (n=18) o Cholestatische leverziekte (n=35) o Anders (n=28) Niet specifiek tetracycline (n=188) DILI (n=69) Dierstudie (n=2) Cel/mol.niveau (n=5) Anders (n=140) Volledige artikelen geraadpleegd (n=39) Aantal exclusies (n=30) Niet specifiek chinolon (n=2) Andere uitkomst (n=12) Niet te beoordelen (n=2) Niet beschikbaar (n=14) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Anders: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=9) 7

8 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 Intervention Korth- Bradley; 2011 Design Clinical trial Reference Single IV dose of 100 mg tigecycline Simulation 100mg + 50 mg q12h 7 d a 100 mg + 25 mg q12h 7 d a Results Healthy Cirrhotic patients Remarks controls CTP A CTP B CTP C n=23 n=10 n=10 n=5 A weak relationship was found Cmax (ng/ml) 981 ± ± ± ± 414 Ratio AUC (ng.h/ml) 3749 ± ± ± ± 1534* Ratio tmax (h; range) 0.9 ± ± 0.3a 1.0 ± ± 0.0 t1/2 (h) 18.7 ± ± 5.4* 23.0 ± ± 6.1 Cl (L/h) 29.8 ± ± ± ± 2.7* ClR (L/h) 4.8 ± ± ± ± 1.8* Vss (L) 524 ± ± ± ± 107 Ae (mg) 14.5 ± ± ± ± 7.9 Cmax (mg/l) Ratio AUCss (mg.h/l) Ratio Cmax (mg/l) Ratio AUCss (mg.h/l) Ratio Results are expressed as mean ± SD. AE= adverse event, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], SS=steady state. *p<0.05 vs. healthy controls a. Simulated tigecycline Cmax and steady-state AUC after an initial standard dose and then 30-min IV infusions 12 hourly for 7 days between total serum bilirubin concentrations and tigecycline clearance (r 2 =0.15,p=0.0557) Based on a model to predict steadystate, no dose adjustment is needed for CTP A patients, for CTP C patients decreasing the maintenance dosage by half is recommended. For CTP B patients this would result in 25% lower AUC values, which might compromise respons to therapy, so no reduction is recommended Tigecycline was better tolerated by patients than by healthy controls (AEs in 91% of controls, vs 30% of CTP A, 60% CTP B and 30% of CTP C patients) Most common AEs in cirrhotics were: headache (n=2) abdominal pain(2), flu syndrome (2), hematuria (2) and albuminuria (1). Notably, none of the patients with cirrhosis experienced nausea or vomiting (vs.13 and 6 in controls,resp.) 8

9 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Rossitto; 2014 Cocchi; 2010 Hempel; 2008 Design Patients Intervention Casereport Casereport Casereport 43-yr-old female with autoimmune cirrhosis CTP C yr-old man with hepatitis C cirrhosis 42-yr-old man with alcoholic cirrhosis CTP B Admitted because of acute kidney injury, tigecycline administered Admitted twice because of Brucella melitenis infection, Doxycyline and tigecycline administred Admission because of leukocytosis and hyponatremia Results Renal function progressively improved after IV terlipressin and albumin and creatinine was restored to baseline levels by day 15 After day 17 the patient complained of malaise and the central venous catheter culture was positive for S. Maltophilia, which was susceptible for co-trimoxazole and tigecycline Tigecycline monotherapy (100mg loading dose, followed by 25 mg twice daily) was initiated Since day 5 of therapy, a progressive worsening of hyperbilirubinaemia and coagulation parameters was noted. On day 6, multiple episodes of a bright red rectal bleeding occurred. Tigecycline was discontinued as an association with its use was suspected and bleeding was managed. On day 7 following the start of tigecycline, coagulation parameters worsened markedly. From the end of that day on, PT, activated PTT, antithrombin III and fibrinogen improved up to restoration of baseline levels and bleeding stopped Treatment with levofloxacin and co-trimoxazole resolved the infection Treated with 2-line antibiotics: PO ciprofloxacin (500 mg/12h) and PO doxycycline (100 mg/12h) for 6 weeks Second admission: the patient was started on gentamicin IV (240 mg/24 h for 10 days) and IV tigecycline at a loading dose of 100 mg initially and then at a dose of 50 mg q12 h for 15 days; this was followed by oral doxycycline (100 mg/12 h for 2 additional weeks). The treatment was well tolerated, and no side effects occurred. He underwent liver transplantation, and perioperative prophylaxis against brucellosis (oral doxycycline at 100 mg q12 h and IM streptomycin at 1 g/24 h for 14 days) was administered. Diagnosis: sepsis from Coxiella infection and doxycycline 100 mg twice daily was started After a few days the transaminases started to rise (again) so doxycycline was switched to ciprofloxacin Patient improved and was discharged after 3 weeks Remarks a prolongation of PT and PTT associated with tigecyclin has been reported in only one case report We hypothesized that the coagulation failure was a side effect of tigecycline on the basis of the following points: (a) bleeding and overt hypofibrinogenaemia became apparent only after 6 7 days of antimicrobial therapy and (b) coagulopathy resolved after the withdrawal of tigecycline, while all the other drugs were continued. The time between the start of the treatment with tigecycline and the onset of the coagulation failure does not represent an argument against our interpretation as the t1/2 of fibrinogen is about 3 4 days. A strict monitoring of coagulation parameters in patients with cirrhosis treated with tigecycline is recommended. 9

10 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 5 Reference Outcome Expert opinion Halilovic; 2014 Amarpurkar; 2011 Pharmacokinetic parameters Safety Pharmacokinetic parameters Safety All tetracyclines undergo biliary excretion to varying degrees, but all biliary concentrations reach levels severalfold higher than those found in serum. Minocycline and, to a much lesser extent, tigecycline undergo biotransformation in the liver, while doxycycline does not seem to be metabolized by the hepatic CYP enzyme system. No pharmacokinetic data or recommendations on the dosing of doxycycline or minocycline in hepatic impairment were found among the articles identified in our literature review. Tigecycline pharmacokinetics was studied in patients with varying degrees of cirrhosis.[description Korth-Bradley 2012] Conclusion: patients with mild-to-moderate hepatic insufficiency do not require dose adjustments, while patients with severe disease should have tigecycline maintenance doses reduced by 50%. While the risk of hepatotoxicity is relatively low with these agents, cases of autoimmune hepatitis have been reported, largely in patients receiving longterm minocycline therapy. Tetracycline, Isoniazid and Rifampin have prolonged half life in patients with liver cirrhosis. Antibiotics to be avoided in liver disease: Tetracycline dose related hepatotoxicity 10

11 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Korth-Bradley JM, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol (1) 2. Rossitto G, et al. Life-threatening coagulopathy and hypofibrinogenaemia induced by tigecycline in a patient with advanced liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014 Jun 3. Cocchi S, et al. Brucellosis in a patient with end-stage liver disease undergoing liver transplantation: Successful treatment with tigecycline. Liver Transplant (10): Hempel U, et al. A 42-year-old farmer with nonspecific leucocytosis and elevated transaminases. Acute septic reaction in Coxiella burnetii infection]. Der Internist (6) 5. Halilovic J, et al. Antibiotic dosing in cirrhosis. Am J Health-Syst Pharm (2014) 71:19 ( ) 6. Amarapurkar DN. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol (2011) Article Number: Büdingen FV, et al. Relevance of liver failure for anti-infective agents: From pharmacokinetic alterations to dosage adjustments. Therap Advanc in Infect Dis (2014) 2:1 (17-42) 8. Leone S, et al. Letter: Antibiotic dose adjustment in patients with advanced liver disease. Alimen Pharmacol Therap (2013) 38:5 ( ) 9. Spray JW, et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores. Am J Health-Syst Pharm (2007) 64:7 ( ) 11